1、粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱處理黔西南州人民醫(yī)院血液科中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）一、定義 1中性粒細(xì)胞缺乏：患者外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）0.5 109/L或預(yù)計48 h后ANC 0.5109/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏：ANC 0.1109/L。 2發(fā)熱：口腔溫度單次測定38.3 （腋溫 38.0 ）或38.0 （腋溫37.7 ）持續(xù)超過1 h。中性粒細(xì)胞缺乏期間應(yīng)避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周圍黏膜和軟組織。 多數(shù)發(fā)熱由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：藥物反應(yīng)、腫瘤增殖、炎癥反應(yīng)、輸血等，甚至還有一些原因不明的發(fā)熱。 中華血液

2、學(xué)雜志2016年5月第37卷第5期Chin J Hematol，May 2016，Vol. 37，No. 5機體自我保護(hù)機制機體自我保護(hù)機制 1、皮膚、黏膜2、免疫系統(tǒng)及其免疫細(xì)胞（WBC） 中性粒細(xì)胞 B細(xì)胞分泌抗體 T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子 單核細(xì)胞血液腫瘤病人中，各類白細(xì)胞減少很常見，但中性粒細(xì)胞數(shù)目是衡量免疫功能的標(biāo)志。血液病及血液病治療患者免疫功能下降的原因：1、免疫系統(tǒng)被抑制；2、骨髓造血功能低下。 &全血細(xì)胞生成減少，其中白細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞）最先減少，其次是血小板，最后是紅細(xì)胞。當(dāng)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少后，機體抵抗感染能力下降而變得容易被感染，而此時發(fā)生的感染比免疫功能正常時的要

3、嚴(yán)重得多。ANC（absolute neutrophil count）*正常范圍：1.86.0109/L；*中性粒細(xì)胞數(shù)目越低，感染的機會越大； &當(dāng)ANC0.5109/L ，感染幾率增加； &當(dāng)ANC 1周，感染的幾 率大大增加； &極低ANC持續(xù)時間2周，幾乎不可避免地發(fā)生任何嚴(yán)重和難治性感染。粒缺原因1、化療：化療藥種類、劑量、化療方案、其 他治療、年齡、營養(yǎng)狀況、腫瘤類型、腫瘤分期。2、放療：劑量、方案、照射面積；3、免疫療法：4、移植。感染風(fēng)險評價（高危）除了ANC降低之外，合并下列因素將使發(fā)生感染的風(fēng)險大大增加：1、住院病人；2、臨床合并癥嚴(yán)重；3、腫瘤未受控制而不斷進(jìn)展；4、肺炎

4、（肺部感染）或其他嚴(yán)重感染；5、年齡60歲；6、近期做過干細(xì)胞移植；7、肝腎功能異常；8、脫水或低血壓；9、肺氣腫或其他慢性肺病粒缺伴發(fā)熱時初始癥狀 *皮膚溫度增高 *口腔疼痛 *疲倦 *心跳弱 *頭痛 *腹瀉 *感覺困惑、發(fā)暈、虛弱 *便秘 *身體發(fā)冷或發(fā)熱 *腹痛 *顫抖，特別是出汗之后 *身體疼痛 *喉嚨痛 *鼻塞 *咳嗽或氣短 *排尿灼熱感 *吞咽困難 *損傷、手術(shù)切口或靜脈輸液處出現(xiàn)紅、腫、痛常見感染部位*皮膚或軟組織；*口腔和咽喉；*食道；*肛瘺；*直腸、肝或腹部；*人工靜脈通路裝置處；*靜脈輸液處的皮膚組織；*肺部；*腎和膀胱；*中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦和脊髓）常見致病微生物主要有：1、

5、細(xì)菌：綠膿桿菌、克雷伯桿菌 、大腸桿菌、難辨梭菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌、鏈球菌；2、病毒：HSV(單純皰疹病毒)、 HZV（水痘帶狀皰疹病毒）、CMV（巨細(xì)胞病毒）、EB病毒、流感及其他引起流感樣癥狀的季節(jié)性病毒如RSV； 3、真菌：假絲酵母菌、曲霉菌、毛霉菌、隱球菌、組織胞漿菌 ；4、原蟲：肺囊蟲、弓形蟲、隱孢子蟲診斷1進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問和體格檢查，以發(fā)現(xiàn)感染的高危部位和隱匿部位。但有相當(dāng)一部分患者無法明確感染部位。 2實驗室檢查：至少每3 d復(fù)查一次全血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)。建議進(jìn)行降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等感染相關(guān)指標(biāo)的檢查。 3微生物學(xué)檢查：至少同時行兩套血

6、培養(yǎng)檢查，如果存在CVC，一套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，采血量為每瓶10 ml。如果經(jīng)驗性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔23 d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。同時根據(jù)臨床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染部位進(jìn)行相應(yīng)的微生物學(xué)檢查。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的診斷流程 高危和低危的定義參照IDSA（美國感染性疾病學(xué)會）指南標(biāo)準(zhǔn)粒缺患者感染的處理1、藥物治療*早期、足量用藥*先經(jīng)驗性用藥，致病菌明確后有針對性給予藥物*注意藥物副作用2、隨訪*復(fù)查白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計數(shù)*檢查感染部位經(jīng)驗性治療前還應(yīng)參考ECIL-4（歐洲白血病抗感染指南）進(jìn)行耐

7、藥評估初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療 在感染危險度和耐藥評估后應(yīng)當(dāng)立即經(jīng)驗性使用抗菌藥物。初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率。其原則是覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。有效的經(jīng)驗性抗菌藥物治療需要綜合評估患者（危險度分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、細(xì)菌（當(dāng)?shù)匾约氨締挝豢剖业牧餍胁W(xué)和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）以及抗菌藥物本身（廣譜、藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)、不良反應(yīng)等）等多方面因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在

8、不良反應(yīng)的疊加。 低?；颊叱跏贾委熆梢栽陂T診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。在門診接受治療的低?；颊?，應(yīng)得到密切的臨床觀察和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理，如病情加重最好能在1 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院。不能耐受口服抗菌藥物治療或不能保證在病情變化時及時到達(dá)醫(yī)院的患者應(yīng)住院治療。反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象而必須再次住院的患者，按靜脈廣譜抗菌藥物經(jīng)驗性用藥常規(guī)進(jìn)行治療。 高?；颊弑仨毩⒓醋≡褐委煛８鶕?jù)危險度分層、耐藥危險因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及疾病的復(fù)雜性（表3）對患者進(jìn)行個體化評估。對病情較輕的患者采取升階梯策略，通過經(jīng)驗性使用頭孢菌

9、素類等廣譜抗菌藥物來降低因抗菌藥物過度使用造成的細(xì)菌耐藥率增高；對病情較為危重的患者采取降階梯策略，以改善預(yù)后（表4）。 高危患者靜脈應(yīng)用注意事項：高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。鑒于耐藥菌比例日益增加，在初始選擇藥物時還應(yīng)基于體外藥敏試驗、已知特定病原體的最敏感藥物、藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué)資料。在權(quán)衡風(fēng)險獲益后，也可以經(jīng)驗性選擇替加環(huán)素、磷霉素等。在既往發(fā)生過耐藥菌定植或感染的患者，選擇初始經(jīng)驗性用藥應(yīng)慎重，建議參考ECIL-4指南。既往有產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）菌定植或感染史者，可選擇碳青霉烯類；既往有產(chǎn)碳青霉烯酶菌（CR

10、E）或耐藥非發(fā)酵菌定植或感染史者，建議選擇-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素等。 初始經(jīng)驗性用藥選擇聯(lián)合用藥方案情況：覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物：血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；X線影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；臨床疑有導(dǎo)管相關(guān)嚴(yán)重感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時出現(xiàn)寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位蜂窩織炎、導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時間早于同時外周血標(biāo)本）；任何部位的皮膚或軟組織感染；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；預(yù)防性應(yīng)用氟喹諾酮類藥物或經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶時出現(xiàn)嚴(yán)重

11、黏膜炎。 初始經(jīng)驗性用藥選擇聯(lián)合用藥注意事項選擇抗菌藥物時還應(yīng)注意不同藥物的抗菌特性，根據(jù)感染部位及抗菌需求恰當(dāng)選擇。如替加環(huán)素抗菌譜廣，但在銅綠假單胞菌感染時，需與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合使用；利奈唑胺在肺、皮膚軟組織等的組織穿透性高且腎臟安全性好；達(dá)托霉素不適用于肺部感染，但對革蘭陽性菌血流感染和導(dǎo)管相關(guān)感染作用較強。 抗菌藥物的調(diào)整 在接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，應(yīng)根據(jù)危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等綜合判斷，決定后續(xù)如何調(diào)整抗菌治療。正在接受經(jīng)驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48 h內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)住院重新評估并開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。對于明確

12、病原菌的患者，可根據(jù)藥敏結(jié)果采用窄譜抗生素治療；檢出細(xì)菌如為耐藥菌，可參照表5選擇藥物。對于未能明確病原菌的患者，可參照圖2調(diào)整后續(xù)流程。在抗菌藥物治療無效時，應(yīng)考慮真菌和其他病原菌感染的可能性，參照血液病患者的真菌診治指南盡早開始抗真菌或抗其他病原菌治療。 圖2 經(jīng)驗性抗菌藥物治療24 d后的治療方案調(diào)整策略抗菌藥物治療的療程 適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煈?yīng)持續(xù)用于整個中性粒細(xì)胞缺乏期，直至ANC0.5109/L，不同的感染部位療程或停藥標(biāo)準(zhǔn)見表6。適當(dāng)?shù)寞煶桃呀Y(jié)束、感染的所有癥狀和體征消失但仍然存在中性粒細(xì)胞缺乏的患者，可以采用預(yù)防性用藥方案治療直至血細(xì)胞恢復(fù)。 抗菌藥物預(yù)防用藥的指征 對于高危患者

13、，推薦預(yù)防性用藥，可選擇氟喹諾酮類藥物、磺胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶，不建議預(yù)防性應(yīng)用第三代頭孢菌素。最佳的開始給藥時間和給藥持續(xù)時間尚無定論，推薦從中性粒細(xì)胞缺乏開始應(yīng)用至ANC 0.5109/L或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)證據(jù)。需要注意的是，長期預(yù)防性應(yīng)用喹諾酮類藥物可能導(dǎo)致革蘭陽性球菌感染，并可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加。對于低?；颊?，不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。不推薦常規(guī)使用抗菌藥物預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染。在插管前或應(yīng)用CVC時，不推薦常規(guī)鼻腔給藥或全身應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防細(xì)菌定植或血流感染。 不推薦對自體造血干細(xì)胞移植患者預(yù)防性用藥。對于異基因造血干細(xì)胞移植患者，建議預(yù)防性用藥以防止感染發(fā)生。 中華內(nèi)科雜志

14、年 月第 卷第 期 ， ， ， 血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的 診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則 （第五次修訂版） 中國侵襲性真菌感染工作組侵襲性真菌病定義 侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病。 中國侵襲性真菌感染工作組經(jīng)反復(fù)討論，參照歐洲癌癥研究和治療組織-感染性疾病協(xié)作組（EORTC-IDG）和美國真菌病研究組（MSG）標(biāo)準(zhǔn)、美國感染性疾病學(xué)會（IDSA）指南 及歐洲白血病抗感染委員會（ECIL）等指南，對我國2013年版侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則進(jìn)行了再次修訂。IFD流行病

15、學(xué)國內(nèi)前瞻性、多中心流行病學(xué)研究顯示： 接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD的總發(fā)生率為2.1%，其中骨髓增生異常綜合征急性髓系白血病的IFD 發(fā)生率最高，尤其在誘導(dǎo)化療期間。在接受造血干細(xì)胞移植（HSCT）的患者中，確診和臨床診斷IFD 的發(fā)生率為7.7，擬診 發(fā)生率為19.0。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常見致病菌。血液病化療患者IFD的病原菌以念珠菌為主。有研究報道，確診和臨床診斷IFD且明確病原學(xué)的51 例HSCT治療者中，曲霉菌占36 例（70.6），念珠菌占14 例（27.5），毛霉菌仍相對少見。IFD 是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者重要死亡原因之一血液惡性疾病患者接受化療的總病死率僅為1.5，