1、天然植物產(chǎn)物對巨噬細(xì)胞功能影響的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】天然植物產(chǎn)物巨噬細(xì)胞天然植物藥是指用單一或多種植物配伍，含有專一活性成分和(或)植物提取物，用于醫(yī)療目的的醫(yī)療產(chǎn)品；其來源于天然植物產(chǎn)物。20世紀(jì)90年代以來，在世界范圍內(nèi)興起了“回歸大自然潮流和“綠色運(yùn)動，天然植物藥日益受到人們的重視和青睞。2022年，天然植物藥銷售額約占全球藥品銷售總額的30%，打破260億美元，而且正以每年20%以上的速度在增長。因此，從植物中開發(fā)新藥是世界新藥研發(fā)的潮流和趨勢。巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的重要細(xì)胞，由骨髓造血干細(xì)胞分化發(fā)育而來。巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能廣泛，在免疫反響的很多階段發(fā)揮重要作用。主要包括：(1)加工處

2、理提呈抗原、啟動特異性免疫應(yīng)答；(2)非特異性吞噬殺傷作用和活化后分泌毒性物質(zhì)H22，-2和N等、抗微生物肽防御素、陽離子蛋白等及酶類溶菌酶等等產(chǎn)物發(fā)揮殺傷效應(yīng)；(3)免疫調(diào)節(jié)作用：分泌細(xì)胞因子IL-1，IL-6，IL-8，IL-12和TNF-等；4抗腫瘤作用。在免疫藥理學(xué)的研究中，天然植物產(chǎn)物對巨噬細(xì)胞功能的影響正受到人們越來越多的關(guān)注，并有望從中開發(fā)出具有高效低毒免疫調(diào)節(jié)作用的新藥。現(xiàn)將目前國內(nèi)外天然植物產(chǎn)物對巨噬細(xì)胞功能影響的研究進(jìn)展綜述如下：1對巨噬細(xì)胞抗原提呈功能的影響巨噬細(xì)胞具有抗原加工、提呈和免疫調(diào)節(jié)等作用，在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)說明，南美柚木的提取物可以阻止小

3、鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦髓炎EAE臨床病癥的惡化，其活性成分是一些多酚聚合物，可以減少樹突狀細(xì)胞和D4+T細(xì)胞的產(chǎn)生；盡管在數(shù)量上使巨噬細(xì)胞增加，但是可以減少其D80和HII分子的表達(dá)。這些結(jié)果提示多酚聚合物對EAE的治療作用與其抑制抗原提呈功能有關(guān)1。天花粉蛋白可以顯著進(jìn)步巨噬細(xì)胞IL-10和單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白1(P-1)的表達(dá)，而降低IL-12和TNF-的表達(dá)，具有誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化和IgE反響的作用2。雷公藤內(nèi)酯醇可通過阻止THP-1巨噬細(xì)胞中D80，D86表達(dá)以及IL-12產(chǎn)生來抑制其抗原提呈功能3。2對巨噬細(xì)胞吞噬作用的影響巨噬細(xì)胞可吞噬消化異物、殺滅多種病原微生物，并吞噬處理機(jī)體自身

4、衰老死亡的組織細(xì)胞，是機(jī)體非特異性免疫的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，施保利通是一種由側(cè)柏葉、紫錐菊根等多種植物提取物組成的免疫刺激劑，可以顯著促進(jìn)肝臟巨噬細(xì)胞枯否細(xì)胞對紅細(xì)胞的吞噬才能；其中側(cè)柏葉主要影響其吞噬過程的第一階段4。葫蘆巴水提物可以顯著提升巨噬細(xì)胞的吞噬指數(shù)和噬菌才能5。靈芝孢子多糖和靈芝破壁孢子多糖能增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞吞噬才能并促進(jìn)TNF-和N分泌6。藏藥忍冬果水提物對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能有明顯促進(jìn)作用，同時(shí)能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-1及TNF-，并促進(jìn)細(xì)胞因子TNF-RNA和IFN-RNA的表達(dá)7。反之，雷公藤內(nèi)酯醇那么能顯著抑制巨噬細(xì)胞的殺傷活性8。3對巨噬細(xì)胞活性產(chǎn)物生成的影響3.

5、1NN是一種重要的介質(zhì)分子，參與機(jī)體的多種生理與病理過程，包括神經(jīng)傳遞和炎癥9；在免疫功能的調(diào)節(jié)中也起著非常廣泛而復(fù)雜的作用。N由N合酶NS催化L-精氨酸氧化成N和L-瓜氨酸的反響而產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)說明，一種新型的雷公藤內(nèi)酯醇類似物，(5R)-5-羥基雷公藤內(nèi)酯醇(5R)-5-Hydrxytriptlide，LLDT-8，可以顯著減少N的產(chǎn)生和iNS誘導(dǎo)型NS)的表達(dá)10。庫拉索蘆薈多糖那么可顯著促進(jìn)正常巨噬細(xì)胞的N生成，并抑制LPS激活的巨噬細(xì)胞的N生成，對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞N的生成具有雙向調(diào)節(jié)作用11。3.2前列腺素E2前列腺素E2是炎癥反響的重要介質(zhì)。從西班牙草藥Sideritisjavalab

6、rensis別離出兩種二萜類化合物，可以抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞前列腺素E2的產(chǎn)生，從而起到抗炎作用12。3.3溶菌酶溶菌酶是巨噬細(xì)胞合成并迅速釋放到細(xì)胞外的一種重要水解酶，血清溶菌酶主要是由巨噬細(xì)胞合成和釋放所致，其活性測定常用于反映吞噬系統(tǒng)的活化和功能。禿瘡花提取物對誘導(dǎo)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子(-2)、進(jìn)步小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬才能和溶菌酶程度均有顯著性效果13。3.4活性氧活性氧是指氧的某些代謝產(chǎn)物和一些含氧產(chǎn)物，包括超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基、單線態(tài)氧、次氯酸、過亞硝酸鹽等。前3種構(gòu)成細(xì)胞中活性氧的主要產(chǎn)物?；钚匝鯇?xì)胞成份的破壞作用是氧化細(xì)胞的脂質(zhì)成分及溶酶體和微粒體膜，通過氨

7、基酸交鏈破壞蛋白質(zhì)，還使某些酶類失活。實(shí)驗(yàn)證明，從苦味葉下珠植物中提取的一種阿拉伯半乳聚糖可以刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞超氧陰離子的產(chǎn)生，但產(chǎn)生過程與N途徑無關(guān)14。遠(yuǎn)志的醇提物可以抑制LPS誘導(dǎo)的鼠巨噬細(xì)胞和人全血細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放，其主要成分木犀草素-7-葡萄糖苷是一種過氧化物、氫氧化物的去除劑，可以抑制LDL的氧化以及抑制人外周血單核細(xì)胞和多核中性粒細(xì)胞活性氧簇的產(chǎn)生15。4對巨噬細(xì)胞炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響常見的炎性細(xì)胞因子有：IL-1，IL-6，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-17，IFN-，TNF-，單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白-1(P-1)，它們能促進(jìn)炎癥的發(fā)生和開展。天然植

8、物產(chǎn)物里有些對炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生起抑制作用，有些起到促進(jìn)作用，而有些那么可起到雙向調(diào)節(jié)作用。4.1抑制作用研究發(fā)現(xiàn)：雷公藤內(nèi)酯醇、黃芩苷16可以抑制人外周血單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(IP)-1，IP-117，以及淋巴結(jié)細(xì)胞TNF-等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而起到抗炎免疫抑制作用。當(dāng)歸報(bào)春花苷可以顯著減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞晚期致炎細(xì)胞因子HGB1的釋放，起到治療內(nèi)毒素血癥和實(shí)驗(yàn)性敗血癥的作用18。商陸皂苷甲在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中可以顯著降低炎癥細(xì)胞因子TNF,IL-1和IL-6的產(chǎn)生，從而起到抗炎作用19。來自燈籠草的玉米黃素是一種開環(huán)類固醇，玉米黃素B加上玉米黃素F或G，可以減少巨噬細(xì)胞產(chǎn)生N，TNF

9、-，IL-6及IL-12；注射了玉米黃素B，F(xiàn)或G的小鼠能在LPS致死性劑量的攻擊下存活，這些顯示了開環(huán)類固醇是一類有效的免疫調(diào)節(jié)劑20。4.2促進(jìn)作用紫錐菊莖、根提取物可以刺激鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子TNF-，IL-1,IL-1,IL-6,IL-10和N等的分泌以及顯著增強(qiáng)人外周血單核細(xì)胞生存才能和增殖才能21。烷基酰氨是紫錐菊的一種活性成分，可以顯著進(jìn)步肺泡巨噬細(xì)胞噬菌活性以及吞噬指數(shù)，并且在體外實(shí)驗(yàn)中可以顯著促進(jìn)LPS刺激的肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-和N，有效地進(jìn)步安康大鼠肺泡巨噬細(xì)胞功能22?？鼓[瘤藥Arglabin一種從多花蒿植物中提取的倍半萜烯內(nèi)酯可以有效地誘導(dǎo)鼠巨噬細(xì)胞腫瘤細(xì)胞株J774

10、.1分泌IL-1,TNF-和IL-2，并且能增強(qiáng)其吞噬作用23。4.3雙向調(diào)節(jié)作用大黃素是大黃的有效成分之一，其一方面對過度炎癥反響中TNF-的分泌具有抑制作用，另一方面對機(jī)體正常免疫防御功能中TNF-的分泌又有促進(jìn)作用，發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)功能24。5對巨噬細(xì)胞活化信號通路的影響巨噬細(xì)胞上存在一類很重要的受體-Tll樣受體，其是一類與天然免疫親密相關(guān)的受體家族，可對PAP指廣泛存在于病原體細(xì)胞外表的分子標(biāo)志進(jìn)展識別，引發(fā)的信號傳導(dǎo)能導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，在天然免疫防御中起重要作用，并最終激活獲得性免疫系統(tǒng)。因此，Tll樣受體控制著由天然免疫向獲得性免疫的轉(zhuǎn)變。Tll樣受體家族到目前為止共發(fā)現(xiàn)有10類受

11、體，其中Tll樣受體4TLR4可識別細(xì)菌的脂多糖(LPS)25。黃芪多糖APS可以激活B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而不是T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生；且APS對巨噬細(xì)胞的活化可能是通過其作用于細(xì)胞外表TLR4分子介導(dǎo)的信號通路有關(guān)26。薯蕷堿通過TLR4信號途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞TLR4途徑下游細(xì)胞因子的表達(dá)27。NF-B(nulearfatr-B)是一個多功能核轉(zhuǎn)錄因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，激活后可促進(jìn)細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子等基因轉(zhuǎn)錄，在炎癥反響中起重要作用。茄根酸性組分對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞NF-B的活化具有顯著抑制作用28。6對巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用的影響巨噬細(xì)胞構(gòu)

12、成機(jī)體抗腫瘤免疫的重要防線，激活的巨噬細(xì)胞通過多種機(jī)制發(fā)揮殺瘤作用。實(shí)驗(yàn)說明：在荷瘤小鼠中紅毛五加多糖可以加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和化學(xué)發(fā)光現(xiàn)象，并且增加了補(bǔ)體3分裂產(chǎn)物和巨噬細(xì)胞的結(jié)合活性以及3陽性細(xì)胞的比例，從而顯著抑制了肉瘤180的生長和延長了小鼠的生存時(shí)間29。7對巨噬細(xì)胞細(xì)胞凋亡的影響盡管巨噬細(xì)胞的完全激活是其更好地行使功能所必需的，但是巨噬細(xì)胞的激活假如不受控制就可能造成對機(jī)體的損傷。因此，研究激活條件下巨噬細(xì)胞的死亡將有助于認(rèn)識炎癥反響的平衡機(jī)制。破骨細(xì)胞來源于關(guān)節(jié)滑膜組織中骨髓干細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，其細(xì)胞凋亡作用在骨代謝調(diào)控和骨質(zhì)疏松癥等骨代謝疾病的發(fā)生、開展過程中具有重要意義。研究

13、發(fā)現(xiàn)：淫羊藿提取物可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡并且劑量依賴性的抑制骨吸收30。綜上所述，天然植物產(chǎn)物對巨噬細(xì)胞的作用研究已經(jīng)涉及到了巨噬細(xì)胞功能的各個方面，但其作用的詳細(xì)分子機(jī)制尚待進(jìn)一步深化的研究，這也將為新藥開發(fā)提供更堅(jiān)實(shí)的理【參考文獻(xiàn)】1iyake,SasakiK,IdeK,etal.HighlyligeripryanidinsaelirateexperientalautiuneenephalyelitisviasuppressinfTh1iunityJ.JIunl,2022,176(10):5797.2Xu,Hu,YaG,etal.InhibitinfTh1-andenhaneentfTh2-

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