1、早老性癡呆的發(fā)病機(jī)理研究早老性癡呆發(fā)病機(jī)理話劇表演藝術(shù)家代表作:龍須溝中的程瘋子、駱駝祥子中的老馬、茶館中的王利發(fā) 1992年開始，記憶力開始衰退，反應(yīng)日趨遲鈍 到1996年，說話和寫字已經(jīng)非常困難到2007年，半身不遂，自己的親屬不能辨認(rèn) ，完全喪失認(rèn)知和行為能力 于是之(1927 )早老性癡呆發(fā)病機(jī)理美國前總統(tǒng)(19801988)1994年11月5日，向公眾宣布自己罹患早老性癡呆直至病逝，完全失語，無法獨(dú)立行走和進(jìn)食，神志不清，連妻子和兒女都認(rèn)不出來“在一條黑暗不見盡頭的隧道中孤獨(dú)前行?！蹦舷＠锔_納德威爾遜里根(RonaldWilsonReagan19112004)早老性癡呆發(fā)病機(jī)理(一

2、)概述早老性癡呆又稱Alzheimer病(Alzheimers disease, AD)，因德國醫(yī)生Alzheimer于1907年的發(fā)現(xiàn)而命名。是以進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的大腦變性性疾病，起病多在50歲以后臨床表現(xiàn):進(jìn)行性精神狀態(tài)衰變，包括記憶、智力、定向、 判斷能力、情感障礙和行為失常甚至發(fā)生意識(shí)模 糊等患者通常在發(fā)病后56年內(nèi)死于繼發(fā)感染和全身衰竭一、早老性癡呆的病理與臨床早老性癡呆發(fā)病機(jī)理1.肉眼觀:腦萎縮明顯，腦回窄、腦溝寬，病變以額葉、頂葉及顳葉最顯著，切面見代償性腦室擴(kuò)張 (二)早老性癡呆的病理變化早老性癡呆發(fā)病機(jī)理最多見于內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、海馬CA-1區(qū)，其次為額葉和頂葉皮質(zhì)。銀染色

3、顯示，斑塊中心為一均勻的嗜銀團(tuán)，剛果紅染色呈陽性反應(yīng)，提示其中含淀粉樣蛋白。中心周圍有空暈環(huán)繞，外圍有不規(guī)則嗜銀顆?；蚪z狀物質(zhì)2.鏡下觀(1)老年斑早老性癡呆發(fā)病機(jī)理神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結(jié)，在HE染色中往往較模糊，呈淡藍(lán)色，而銀染色最為清楚。多見于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)、額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞最為多見。是神經(jīng)元趨向死亡的標(biāo)志 (2)神經(jīng)原纖維纏結(jié)早老性癡呆發(fā)病機(jī)理(三)早老性癡呆的病理診斷由于Alzheimer病的病理變化均非特異性，故必須根據(jù)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)目及部位，結(jié)合患者的年齡和臨床表現(xiàn)才能作出判斷。參考美國診斷標(biāo)準(zhǔn)，并除外其它引起癡呆的原因，如血管源性癡呆以

4、及其它變性疾病等，方可作出診斷患者年齡老年斑數(shù)（200/mm2）神經(jīng)原纖維纏結(jié)（200/mm2）50歲2525608257510257515有或無美國診斷Alzheimer病的標(biāo)準(zhǔn)早老性癡呆發(fā)病機(jī)理(四)早老性癡呆的十大危險(xiǎn)信號(hào)早老性癡呆發(fā)病機(jī)理病因不明本病的發(fā)病可能與下列因素有關(guān):受教育程度:世界大多數(shù)地區(qū)的調(diào)查資料證實(shí)，本病的發(fā)病率與受教育程度有關(guān)。文盲及初小文化人群中發(fā)病率最高，受到高中以上教育人群中發(fā)病率較低。病理研究表明，大腦皮質(zhì)突觸的喪失先于神經(jīng)元的喪失，突觸喪失的程度和癡呆的相關(guān)性較老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)與癡呆的相關(guān)性更加明顯。人的不斷學(xué)習(xí)可促進(jìn)突觸的改建，防止突觸的丟失二、早老

5、性癡呆的病因早老性癡呆發(fā)病機(jī)理遺傳因素:對(duì)本病中具有家屬遺傳史的病人(遺傳性Alzheimer病)的研究表明，其控制基因在第21對(duì)染色體上，具有多個(gè)位點(diǎn)，某些位點(diǎn)與先天愚型(Down癥)位點(diǎn)甚接近，因此后者的Alzheimer病發(fā)病率較高。神經(jīng)細(xì)胞的代謝改變:纏結(jié)的神經(jīng)原纖維中神經(jīng)微絲、蛋白等細(xì)胞骨架蛋白呈現(xiàn)過度的磷酸化繼發(fā)性的遞質(zhì)改變:最主要的改變是乙酰膽堿的減少，由于Meynert基底核神經(jīng)元的大量缺失致其投射到新皮質(zhì)、海馬、杏仁核等區(qū)域的乙酰膽堿能纖維減少 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理三、早老性癡呆的發(fā)病機(jī)理(一)已經(jīng)鑒定的與AD有關(guān)的基因1.淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor p

6、rotein, APP)基因:定位于21號(hào)染色體2.早老素1(presenilin1, PS1)基因和早老素2(presenilin1, PS2)基因:分別定位于14號(hào)和1號(hào)染色體3.載脂蛋白E(apolipoprotein E, apoE)基因:定位于19號(hào)染色體4.巨球蛋白基因:定位于12號(hào)染色體早老性癡呆發(fā)病機(jī)理(二)淀粉樣蛋白假說1.在AD病程中可能發(fā)生一系列病理改變并最終導(dǎo)致淀粉樣蛋白產(chǎn)生，尤其是一種長鏈-淀粉樣多肽的形成和沉積。這種多肽含有42或43個(gè)氨基酸，而含有40個(gè)氨基酸的短鏈型無病理作用2.已確定的APP、PS1或PS2基因的各種突變型均表現(xiàn)出這種長鏈型多肽的合成增加3.多

7、種補(bǔ)體因子包括分裂素、轉(zhuǎn)化生長因子1(tansforming growth factor 1, TGF1)和白細(xì)胞介素1可能與啟動(dòng)淀粉樣蛋白產(chǎn)生的過程有關(guān) 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理(三)自由基假說多年前就已提出的關(guān)于衰老的自由基假說認(rèn)為，與年齡相關(guān)的活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的蓄積導(dǎo)致細(xì)胞主要結(jié)構(gòu)損傷，如細(xì)胞核、線粒體DNA、細(xì)胞膜以及胞漿蛋白。因此多年來許多研究者認(rèn)為，自由基產(chǎn)生與ROS兩者的失衡可能與大部分神經(jīng)退行性疾病包括AD的發(fā)病機(jī)理有關(guān)早老性癡呆發(fā)病機(jī)理自由基就是一些具有不配對(duì)電子的氧分子，它們?cè)跈C(jī)體內(nèi)漫游，損傷任何與其接觸的細(xì)胞和組織，直到遇到如

8、維生素C、維生素E、B-胡蘿卜素、OPC之類的抗氧化劑將其中和掉或被機(jī)體產(chǎn)生的一些酶(如SOD)將其捕獲生命活動(dòng)是離不開自由基的。我們的身體每一瞬間都在燃燒著能量，而負(fù)責(zé)傳遞能量的搬運(yùn)工就是自由基。當(dāng)這些幫助能量轉(zhuǎn)換的自由基被封閉在細(xì)胞里時(shí)，它們對(duì)生命是無害的。如果自由基的活動(dòng)失去控制，超過一定的量，生命的正常秩序就會(huì)被破壞，疾病可能就會(huì)隨之而來1.什么是自由基早老性癡呆發(fā)病機(jī)理2.自由基的產(chǎn)生早老性癡呆發(fā)病機(jī)理3.神經(jīng)元特別容易受到自由基的攻擊(1)自由基是引起細(xì)胞衰亡或其它不可逆損傷的有力因素，如每天產(chǎn)生的自由基可以修改大約10,000個(gè)DNA堿基對(duì)(2)神經(jīng)元特別容易受到自由基的損害，這

9、主要基于以下幾個(gè)原因:神經(jīng)元中的天然抗氧化物谷胱甘肽含量低；神經(jīng)元細(xì)胞膜含有大量的多不飽和脂肪酸；腦代謝需要相當(dāng)充足的氧(3)年齡是AD的主要危險(xiǎn)因素，這為自由基假說提供了合理的依據(jù)。因?yàn)樽杂苫?特別是由ROS產(chǎn)生的)的損傷效應(yīng)會(huì)逐年積累性增強(qiáng)早老性癡呆發(fā)病機(jī)理(1)在AD病人頂葉皮層細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有線粒體DNA的氧化，一定程度上也有細(xì)胞核DNA的氧化 (2)在AD患者和未患AD的老年人同樣發(fā)現(xiàn)有蛋白質(zhì)氧化，但在AD病人大部分有嚴(yán)重組織病理改變的區(qū)域更為顯著 (3)AD病人腦中脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，特別是在顳葉，該處組織病理改變非常明顯 (4)在AD病人腦中特別是在神經(jīng)原纖維纏結(jié)中鑒定出過氧化作用的終產(chǎn)

10、物，包括丙二醛、過氧化亞硝酸鹽、羧酸、高級(jí)糖基化作用終產(chǎn)物(advanced glycosylation end products, AGEs)、超氧化物歧化酶以及亞鐵血紅素氧合酶 4.在AD中氧化應(yīng)激產(chǎn)物對(duì)特定的靶細(xì)胞具有損傷作用早老性癡呆發(fā)病機(jī)理5.金屬微量元素在AD中的作用(1)Fe:AD病人腦中鐵濃度升高并發(fā)現(xiàn)老年斑中含有鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白。 AD病人腦中鐵的分布與老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的分布相一致(2)Al:鋁有毒性，AD病人腦中鋁濃度增加，AD的流行與飲水中鋁的含量有某種聯(lián)系(3)Cu:銅在ROS產(chǎn)生中作為催化劑起作用；銅對(duì)于保持許多酶的活性都是必需的，包括細(xì)胞色素C氧化酶和銅鋅

11、超氧化物歧化酶(4)Zn:在人類，鋅可以誘導(dǎo)一種淀粉樣蛋白的形成， APP能結(jié)合Zn2+而且這種結(jié)合可以改變APP的功能特性 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理6.抗氧化劑的抗-淀粉樣蛋白毒性作用 (1)-淀粉樣蛋白對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元或細(xì)胞系有直接的毒性作用。如果在體內(nèi)也是如此，這或許可以解釋淀粉樣蛋白產(chǎn)生在AD發(fā)病機(jī)理中的作用 (2)-淀粉樣蛋白對(duì)PC12細(xì)胞系的毒性作用一般可被維生素E及抗氧化劑抑制 (3)過氧化氫介導(dǎo)了-淀粉樣蛋白的毒性作用，可降解過氧化氫的過氧化氫酶能保護(hù)細(xì)胞免受-淀粉樣蛋白毒性(4)自由基拮抗劑如銀杏葉提取物EGb761、褪黑素及EUK-8對(duì)處于自由基應(yīng)激的海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用而E

12、Gb761還可保護(hù)海馬神經(jīng)元免受-淀粉樣蛋白毒性 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理7.-淀粉樣蛋白聚合與自由基生成 (1)-淀粉樣蛋白與自由基生成之間具有雙重關(guān)系。在體外氧化過程不僅能使非聚合型-淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榫酆闲?，而?淀粉樣蛋白本身也是自由基的來源 (2)水溶性-淀粉樣蛋白分解產(chǎn)生自由基多肽。其中一些自由基多肽(-淀粉樣蛋白25-35片段)對(duì)新皮質(zhì)中突觸小體膜具有明顯的脂質(zhì)過氧化作用 (3)NF-B活性增強(qiáng)可保護(hù)神經(jīng)元免受-淀粉樣蛋白的毒性。 事實(shí)上神經(jīng)元在氧化應(yīng)激作用下可引發(fā)NF-B的活化，而形成的高NF-B活性又可介導(dǎo)神經(jīng)元對(duì)抗氧化應(yīng)激作用 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理8.載脂蛋白E與氧化應(yīng)激 (1)ap

13、oE具有拮抗自由基的作用，通過其抗氧化活性減少過氧化氫和-淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元衰亡 。這一結(jié)果在E2特別顯著，而在E3及E4則不太明顯 (2)apoE對(duì)自由基攻擊敏感，且反應(yīng)是同工型依賴性的，即E4比E3敏感，E3又比E2更敏感(3)AD病人腦中脂質(zhì)過氧化水平由apoE基因型決定，且在E4等位基因存在時(shí)較高。AD病人腦中脂質(zhì)過氧化水平與apoE濃度成反比，這也證實(shí)了apoE具有抗脂質(zhì)過氧化作用，且這一作用在不具有E4等位基因的病人更顯著 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理9.線粒體異常與AD (1)線粒體電子傳遞鏈異常也是有利于自由基產(chǎn)生的主要因素。許多研究顯示AD病程中氧化磷酸化水平較低，這是由于能量缺乏

14、及自由基生成的潛在毒性作用共同引起的 (2)AD病人大腦皮質(zhì)包括額葉、頂葉、顳葉及枕葉細(xì)胞色素c氧化酶的活性大約比正常低25-30%，齒狀回和海馬的CA4、CA3及CA1區(qū)細(xì)胞色素c氧化酶活性也比正常低。細(xì)胞色素c氧化酶缺陷可產(chǎn)生大量損傷性自由基 (3)線粒體異?？蓪?dǎo)致兩種結(jié)果，即損傷性自由基生成和能量來源減少 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理10.抗氧化劑的治療應(yīng)用 (1)服用鐵絡(luò)合劑去鐵銨兩年以上可以延緩病變的發(fā)展。這種絡(luò)合作用或許能抑制鐵依賴性脂質(zhì)過氧化 (2)維生素E和丙炔苯丙胺在認(rèn)知功能障礙方面沒有任何明顯的改善作用。但確實(shí)能延緩病人死亡、喪失基本日常生活能力及嚴(yán)重癡呆發(fā)生的時(shí)間。EGb761在改

15、善認(rèn)知功能障礙方面具有積極作用 (3)非類固醇抗炎藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶及前列腺素合成，或通過降低與谷胱甘肽有關(guān)的興奮性毒性及減少ROS生成而起作用。雌激素對(duì)AD的治療作用可能是由于其抗氧化活性 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理 11.營養(yǎng)與AD (1)食物中含有大量自由基拮抗劑如類胡蘿卜素和黃酮素，特別是水果和蔬菜。經(jīng)常攝取這些營養(yǎng)物可能有一定的作用 (2)富含抗氧化劑活性的飲食如草莓汁、菠菜、橘汁等可以防止氧化應(yīng)激對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)生長因子的有害影響，且對(duì)行為缺陷具有預(yù)防作用 早老性癡呆發(fā)病機(jī)理結(jié)論 自由基與AD發(fā)病機(jī)理的關(guān)系現(xiàn)在已被廣泛地接受了。這主要基于以下幾個(gè)原因1.神經(jīng)元對(duì)自由基的攻擊特別敏感2.衰老是AD的主要危險(xiǎn)因素，并且其本身與自由基的持續(xù)損害作用有關(guān)3.AD病人的腦檢測(cè)顯示出大量自由基損害作用的征象，如線粒體和細(xì)胞核DNA的損傷、蛋白質(zhì)氧化、脂質(zhì)過氧化及AGEs4.在AD病人腦中發(fā)現(xiàn)能催化自由基生成反應(yīng)的金屬微量元素如鐵、銅、鋅和鋁等早老