1、惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷規(guī)范與治療原那么 長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科姚小鵬.編者按 侵襲性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)日益成為導(dǎo)致惡性血液病及惡性腫瘤患者死亡的重要病因之一。目前知引起IFI最常見的致病真菌包括曲霉菌菌屬和白色念珠菌，然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐漸增多趨勢。為了進(jìn)一步規(guī)范IFI的診斷和治療，中華內(nèi)科雜志編輯委員會特約國內(nèi)有關(guān)領(lǐng)域的著名專家，參照國外相關(guān)的規(guī)范，制定出適宜國人的“血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷規(guī)范與治療原那么(草案)，現(xiàn)予以公布，供國內(nèi)寬廣同道在臨床實(shí)際中學(xué)習(xí)和自創(chuàng)。同時(shí)希望寬廣讀者在實(shí)施過程中對本草案提

2、出修正意見,以供再次修訂時(shí)參考。 中華內(nèi)科雜志，2005，447：554-556.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷規(guī)范與治療原那么草案 診斷規(guī)范定義確診侵襲性真菌感染IFI臨床診斷IFI擬診IFI治療原那么預(yù)防治療閱歷治療臨床診斷患者的治療確診后的治療.Defining Opportunistic Invasive Fungal Infections in Immunocompromised Patients with Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplants: An International ConsensusCooperativ

3、e Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and Mycoses Study Group of the National Institute of Allergy and Infectious DiseasesDuring the past several decades, there has been a steady increase in the frequency of opportunistic invasive fungal infections (IFIs) in immun

4、ocompromised patients. However, there is substantial controversy concerning optimal diagnostic criteria for these IFIs. Therefore, members of the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectio

5、us Diseases Mycoses Study Group formed a consensus committee to develop standard definitions for IFIs for clinical research. On the basis of a review of literature and an international consensus, a set of research oriented definitions for the IFIs most often seen and studied in immunocompromised pat

6、ients with cancer is proposed. Three levels of probability are proposed: “proven, “probable, and “possible. The definitions are intended for use in the context of clinical and/or epidemiological research, not for clinical decision making.Clinical Infectious Diseases 2002; 34:714.講座內(nèi)容真菌感染的根本知識和概念I(lǐng)FI的

7、治療藥物簡介惡性腫瘤患者IFI的診斷規(guī)范惡性腫瘤患者IFI的治療原那么.一、真菌感染的根本知識和概念真菌的分類：真菌按形狀分單細(xì)胞和多細(xì)胞兩類單細(xì)胞真菌主要為酵母和類酵母菌如隱球菌、念珠菌，呈圓形或橢圓形多細(xì)胞真菌由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交錯(cuò)成團(tuán)構(gòu)成菌絲體，并長有各種孢子，這類真菌普通稱為霉菌 有些真菌在不同寄生環(huán)境和培育條件下出現(xiàn)兩種形狀，稱雙相性真菌，即在機(jī)體內(nèi)或含血培育基37孵育，呈現(xiàn)酵母型菌落，而在沙保氏培育基上室溫孵育，那么構(gòu)成絲狀菌落。如莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌等 .啤酒酵母黃曲霉青霉菌白 念.對人類致病的真菌分淺部真菌和深部真菌淺部真菌進(jìn)犯皮膚、指甲等，為慢性，具有頑固性，但

8、對身體影響較小深部真菌可進(jìn)犯全身內(nèi)臟，嚴(yán)重的可引起死亡類酵母菌念珠菌屬白色念珠菌酵母菌類隱球菌屬 新型隱球菌 二相真菌球孢子菌屬、組織胞漿菌屬、孢子絲菌屬、芽生菌屬、地絲菌屬霉菌類絲狀菌曲霉菌屬、毛霉菌屬、青霉菌屬.致病性真菌對人體產(chǎn)生危害的方式原發(fā)性真菌感染：主要是外源性感染繼發(fā)條件性真菌感染：主要是內(nèi)源性感染如白色念珠菌，亦有外源性感染如曲霉菌，常發(fā)生于長期運(yùn)用抗生素、激素、免疫抑制劑、化療和放療的患者過敏性真菌?。合翟诟鞣N過敏性或變態(tài)反性疾病中，由真菌性過敏原如孢子抗原引起過敏癥真菌毒素中毒癥：可損害肝、腎、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及造血組織。如黃曲霉素可引起肝臟變性，肝細(xì)胞壞死及肝硬化，并致肝

9、癌 .二、IFI的治療藥物簡介兩性霉素B: 多烯類抗真菌劑順應(yīng)證：可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起確實(shí)診、擬診IFI感染以及IFI閱歷治療用法與用量：靜脈給藥，每天0.51.0mg/kg，總量1.53.0g本卷須知：傳統(tǒng)兩性霉素B 制劑具有嚴(yán)重的腎臟毒性，需對患者進(jìn)展嚴(yán)密的腎功能及血鉀程度監(jiān)測，在腎功能顯著下降的情況下應(yīng)予以減量，并應(yīng)防止與其他腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)留意兩性霉素B在輸液中的反響 .伊曲康唑: 三唑類抗真菌劑順應(yīng)證：曲霉菌、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起確實(shí)診、擬診IFI的治療以及IFI閱歷治療，曲霉菌和念珠菌感染的預(yù)防治療用法與用量：IFI確實(shí)診、擬診和閱

10、歷治療：第12天：200mg，靜脈注射，每天2次；第314天：200mg，靜脈注射，每天1次；輸注時(shí)間不得少于1h；之后序貫運(yùn)用口服液，200mg，每天2次，直至具有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少癥消除。IFI的預(yù)防治療：每天5mg/kg，療程普通為24周本卷須知：長期治療時(shí)應(yīng)留意對肝功能的監(jiān)護(hù)，靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通道.兩性霉素B脂質(zhì)體: 采用脂質(zhì)體技術(shù)制備順應(yīng)證：IFI的閱歷及確診治療；無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B 制劑以及腎功能嚴(yán)重?fù)p害，不能運(yùn)用傳統(tǒng)兩性霉素B 制劑的患者用法與用量：起始劑量為每天1mg/kg，閱歷治療的引薦劑量為每天3mg/kg，確診治療為每天3或5mg/kg，靜脈輸注的

11、時(shí)間不應(yīng)少于1h本卷須知：腎毒性顯著降低，輸液反響也大大減少，但仍需監(jiān)測腎功能 .氟康唑：三唑類抗真菌劑順應(yīng)證：非粒細(xì)胞減少患者的深部念珠菌??；艾茲病患者的急性隱球菌性腦膜炎；侵襲性念珠菌病的預(yù)防用法與用量：侵襲性念珠菌?。?00400mg/d，假設(shè)氟康唑治療5d后，患者仍不能退燒，或出現(xiàn)其他病癥的緩解，那么應(yīng)換用伊曲康唑等其他藥物。念珠菌病的預(yù)防：50400 mg/d，療程不宜超越23周本卷須知：最常見的不良事件來自胃腸道，長期治療者亦需監(jiān)測肝功能 .卡泊芬凈: 棘白菌素類抗真菌劑順應(yīng)證：侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及侵襲性曲霉菌病用法與用量：第1天70mg/d，之后50 mg/d，輸注時(shí)間不

12、得少于1h，療程依患者病情而定本卷須知：對嚴(yán)重肝功能受損的患者應(yīng)防止用藥.伏立康唑: 三唑類抗真菌劑順應(yīng)證：免疫抑制患者的嚴(yán)重真菌感染、急性侵襲性曲霉菌病、由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉引起的感染等用法與用量：負(fù)荷劑量：靜脈給予6mg/kg，每12小時(shí)1次，連用2次。輸注速率不得超越每小時(shí)3mg/kg。維持劑量：靜脈給予4mg/kg，每12小時(shí) 1次。治療不耐受者：將維持劑量降至3mg/kg,每12小時(shí)1次本卷須知：中至重度腎功能損傷患者不得經(jīng)靜脈給藥?；颊咴谟盟幒蟀l(fā)生短暫視覺妨礙的比例可到達(dá)30%以上.三、IFI的診斷規(guī)范癌癥及造血干細(xì)胞移植患者IFI的診斷規(guī)范分為3個(gè)級別：確

13、診、臨床診斷及擬診。診斷要經(jīng)過由宿主要素、臨床規(guī)范及微生物規(guī)范綜合判別 .確診IFI深部組織感染霉菌:標(biāo)本組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)影像學(xué)等證明組織損害針吸或活檢菌絲或球形體(非酵母絲狀真菌)培育陽性無菌術(shù)獲得標(biāo)本確 診通常無菌的部位臨床或放射檢查支持感染.標(biāo)本組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)非黏膜組織針吸或活檢酵母菌細(xì)胞和/或假菌絲培育陽性無菌術(shù)獲得標(biāo)本臨床或放射檢查支持感染確 診酵母菌:通常無菌的部位(不包括尿道、鼻竇和黏膜腦脊液鏡建發(fā)現(xiàn)隱球菌或隱球菌抗原陽性. 真菌血癥霉菌：臨床病癥及體征符合相關(guān)致病菌的感染，血液真菌培育呈陽性(不包括曲霉菌屬和除馬尼非青霉的其他青霉屬) 酵母菌：臨床病癥及體征符合相關(guān)致病菌

14、的感染，血液培育呈念珠菌或其他酵母菌陽性 .臨床診斷IFI至少符合1項(xiàng)宿主要素，1項(xiàng)微生物學(xué)規(guī)范，且能夠感染部位符合1項(xiàng)主要(或2項(xiàng)次要)臨床規(guī)范擬診IFI至少符合1項(xiàng)宿主要素，1項(xiàng)微生物學(xué)規(guī)范，或能夠感染部位符合1項(xiàng)主要(或2項(xiàng)次要)臨床規(guī)范 .宿主要素 中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)38或36，且存在以下任何1種易感要素：之前60d內(nèi)出現(xiàn)過長期中性粒細(xì)胞減少(10d以上)之前30d內(nèi)，曾運(yùn)用過或正在運(yùn)用強(qiáng)效免疫抑制劑侵襲性真菌感染病史患者同時(shí)患有艾滋病存在移植物抗宿主病的病癥和體征長期運(yùn)用類固醇激素(3周以上). 臨床規(guī)范 下呼吸道感染:主要規(guī)范：CT檢出以下任何1種滲出征象：光暈征；新月

15、形空氣征；實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔次要規(guī)范：下呼吸道感染病癥(咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困難等)；繼續(xù)發(fā)熱超越96h，合理的廣譜抗生素治療無效 .鼻及鼻竇感染：主要規(guī)范：影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染竇壁侵蝕，或感染突入臨近部位，及顱骨基底部位的廣泛破壞次要規(guī)范：上呼吸道病癥流涕，鼻塞等；鼻潰瘍，鼻黏膜結(jié)痂，鼻衄；眶周腫脹；上頜竇壓痛；硬腭黑色壞死性損傷或穿孔；繼續(xù)發(fā)熱超越96h，合理的廣譜抗生素治療無效.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：主要規(guī)范：影像學(xué)檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染從鼻旁竇、耳部或椎突蔓延而至的腦膜炎；顱內(nèi)膿腫或梗死等次要規(guī)范腦脊液培育和鏡檢均未發(fā)現(xiàn)其他病原體及惡性細(xì)胞：局灶性神經(jīng)病癥和體征包括局灶性癲

16、癇，偏癱和腦神經(jīng)麻木等；精神改動；腦膜刺激征象；腦脊液生化學(xué)檢查和細(xì)胞計(jì)數(shù)異常；繼續(xù)發(fā)熱超越96h，合理的廣譜抗生素治療無效 .微生物學(xué)規(guī)范痰液或支氣管肺泡灌洗液培育呈真菌(包括曲霉菌屬、鐮刀霉屬、接合菌和放線菌屬等)或新生隱球菌陽性痰液或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)曲霉菌或隱球菌支氣管肺泡灌洗液、腦脊液或2份以上的血液樣品呈曲霉菌抗原陽性肺部異常，與下呼吸道感染的相關(guān)標(biāo)本中(血液、痰液和支氣管肺泡灌洗液等)無法培育出任何致病細(xì)菌血液呈隱球菌抗原陽性血培育呈酵母菌陽性無菌體液中，經(jīng)直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查,發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其他真菌 鼻竇抽取液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查，或培育呈真菌陽性未

17、留置尿管的情況下，延續(xù)2份尿樣培育均呈酵母菌陽性未留置尿管的情況下，尿檢見念珠菌管型.四、治療原那么預(yù)防治療閱歷治療臨床診斷患者的治療確診后的治療.預(yù)防治療指在真菌感染高危的患者中，預(yù)先運(yùn)用抗真菌治療適宜進(jìn)展預(yù)防性治療的患者群包括：接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者、急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)階段粒細(xì)胞缺乏并同時(shí)接受大劑量皮質(zhì)激素的患者、淋巴瘤化療出現(xiàn)粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞雙重減少的患者等預(yù)防治療的療程以24周為宜比較適宜的藥物是伊曲康唑和氟康唑，而詳細(xì)選擇應(yīng)根據(jù)院內(nèi)真菌、藥敏及耐藥的情況而定。引薦運(yùn)用伊曲康唑口服液、氟康唑口服或靜脈注射劑.閱歷治療閱歷性治療指在免疫缺陷、長期運(yùn)用激素治療后出現(xiàn)不明緣

18、由發(fā)熱，廣譜抗生素治療7d無效者，或者起初有效但37d后再現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋覓病因的同時(shí)，可閱歷性運(yùn)用抗真菌治療伊曲康唑和氟康唑仍是最常用的藥物引薦治療藥物：一線用藥：伊曲康唑、兩性霉素B、氟康唑;二線用藥：伏立康唑、卡泊芬凈.臨床診斷患者的治療兩性霉素B是侵襲性真菌感染的規(guī)范治療。在臨床診斷IFI的情況下，應(yīng)足量、足療程運(yùn)用抗真菌治療，以免疾病復(fù)發(fā) 引薦治療藥物：應(yīng)根據(jù)臨床推斷的致病菌種，可選擇伊曲康唑、兩性霉素B和氟康唑，也可思索伏立康唑和卡泊芬凈 .確診后的治療 1.念珠菌感染(念珠菌血癥和播散性念珠菌感染)念珠菌血癥:伊曲康唑靜脈注射 200 mg/d(第12 天負(fù)荷劑量:200 mg，每天2次)對于既往沒有進(jìn)展唑類藥物預(yù)防治療或者已確定為非克柔念珠菌或非光滑念珠菌感染的臨床穩(wěn)定患者，可運(yùn)用氟康唑 400 800 mg/d(第1天負(fù)荷劑量為800 mg)或兩性霉素B至少每天0.7 mg/kg或卡泊芬凈對兩性霉素B反響良好、中性粒細(xì)胞恢復(fù)的患者：改為口服伊曲康唑溶液 400 mg/d對兩性霉素B無效或無法耐受:改用兩性霉素脂質(zhì)體劑或卡泊芬凈.肝脾念珠菌?。簩εR床穩(wěn)定沒有中性粒細(xì)胞減少的患者運(yùn)用伊