1、新型基礎(chǔ)胰島素類似物研發(fā)進(jìn)展理想的基礎(chǔ)胰島素類似物研發(fā)策略德谷胰島素的延長(zhǎng)作用機(jī)制德谷胰島素的PK/PD特點(diǎn)德谷胰島素臨床研究拔萃內(nèi)容理想的胰島素作用曲線模擬生理性胰島素分泌模式圖片為示意圖當(dāng)前胰島素類似物的作用曲線胰島素制劑的理想作用曲線速效胰島素超速效胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素餐時(shí)-基礎(chǔ)胰島素進(jìn)展時(shí)間第一種諾和諾德胰島素誕生1923分離胰島素Banting & Best19221973單組份動(dòng)物胰島素制劑 (超高純)現(xiàn)代胰島素門冬胰島素地特胰島素甘精胰島素雙時(shí)相門冬胰島素1990s新一代胰島素制劑德谷胰島素德谷門冬雙胰島素胰島素/GLP-1 現(xiàn)在/不久以后1980s重組人胰島素人

2、們從未停止對(duì)理想胰島素的追求未來制劑超速效餐時(shí)胰島素口服胰島素/GLP-1葡萄糖依賴制劑？未來超長(zhǎng)作用時(shí)間: 在所有患者中都可以通過一天一次注射達(dá)到良好控制平坦藥代動(dòng)力學(xué)曲線:在相似的血糖控制下，更少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低血糖變異性:更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可預(yù)測(cè)性理想的基礎(chǔ)胰島素類似物研發(fā)的主要目的Heise T,Mathieu C. Diabetes Obes Metab2017 Jan;19(1):3-12.理想的基礎(chǔ)胰島素類似物研發(fā)策略德谷胰島素的延長(zhǎng)作用機(jī)制德谷胰島素的PK/PD特點(diǎn)德谷胰島素臨床研究拔萃內(nèi)容L-GluDesB30 insulin谷氨酸連接子DesB30

3、TDes(B30) LysB29(-Glu N-hexadecandioyl) human insulinssssA1B1A21ssTYGEECYCCNLQLSISQVINCPTYYFFFGGGREECCVLLAVLHSLHQNVKHexadecandioyl脂肪酸側(cè)鏈新型基礎(chǔ)胰島素類似物：德谷胰島素設(shè)計(jì)原理，不只是改變序列Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. 德谷胰島素通過注射裝置注入皮下組織 苯酚; 鋅離子 Jonassen I, et al.

4、Pharm Res 2012;29:2104-14. 脂肪二酸側(cè)鏈單體在胰島素制劑中，存在苯酚和鋅時(shí)德谷胰島素以雙六聚體形式存在 苯酚; 鋅離子 Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，可以結(jié)合另外一個(gè)雙六聚體 苯酚; 鋅離子 注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，可以結(jié)合另外一個(gè)雙六聚體 苯酚; 鋅離子 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:21041

5、4多個(gè)雙六聚體通過側(cè)鏈相互結(jié)合，形成多六聚體長(zhǎng)鏈，這是其主要的延長(zhǎng)作用機(jī)制Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29(8):2104-14. 鋅離子與白蛋白結(jié)合，是德谷胰島素次要的延長(zhǎng)作用機(jī)制，占全部延長(zhǎng)作用機(jī)制的20%。Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414隨著鋅離子緩慢彌散，從多六聚體長(zhǎng)鏈的末端釋放出德谷胰島素單體，并吸收入血 鋅離子Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. 可溶的德谷胰島素多六聚體體內(nèi) (豬，皮下注射)甘精胰島素沉淀NPH 結(jié)晶AB體內(nèi) (豬，皮下注射

6、)體外 (試管)可溶的德谷胰島素多六聚體Steensgaard et al. Biochemistry 2013; 52(2):295-309Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl.1):A250Insulin glargine image: NN data on fileKurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12; 電子顯微鏡下觀察到德谷胰島素多六聚體理想的基礎(chǔ)胰島素類似物研發(fā)策略德谷胰島素的延長(zhǎng)作用機(jī)制德谷胰島素的PK/PD特點(diǎn)半衰期穩(wěn)態(tài)作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異性德谷胰島素臨床研究拔萃內(nèi)容德

7、谷胰島素的半衰期約25小時(shí)，是甘精胰島素的2倍Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450T1DM德谷胰島素甘精胰島素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小時(shí))25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰島素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小時(shí)) 24.624.426.8平均半衰期

8、25.1一項(xiàng)入組66例 T1DM患者的隨機(jī)、雙盲、2階段交叉對(duì)照研究，對(duì)比了德谷胰島素和甘精胰島素的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)。兩種胰島素分別每天一次給藥0.4，0.6或0.8U/kg，分別注射8天。一項(xiàng)入組49例T2DM患者的隨機(jī)、雙盲、2階段交叉對(duì)照研究，為期共12天。研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)。穩(wěn)態(tài)半衰期作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異性 Heise T, et al. J Diabetes 2016 Jan;8(1):132-8在臨床試驗(yàn)中，一天一次德谷胰島素23天達(dá)到臨床穩(wěn)態(tài)：此前，其濃度逐步累積到所需濃度，此后，濃度基本維持不變穩(wěn)態(tài)半衰期作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異

9、性IDeg, 德谷胰島素5 U第1天10 U9 U7.5 U5 U7.5 U9 U10 U10 U15 U17.5 U19 U20 U10 U10 U第5天第4天第3天第2天10 U5050%5050%5050%5050%5050%10 U10 U10 U10 UHeise T, et al. Endocr Pract 2014;20:7583 每天注射胰島素量上次注射遺留胰島素量(t1/224 h)吸收入血胰島素量?jī)?chǔ)庫胰島素循環(huán)中胰島素注射胰島素24小時(shí)內(nèi)胰島素最大量達(dá)到穩(wěn)態(tài)前，德谷胰島素的累積是發(fā)揮作用所必須的，達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，儲(chǔ)庫劑量改變，而循環(huán)內(nèi)劑量穩(wěn)定不同劑量的德谷胰島素達(dá)到不同濃度的穩(wěn)

10、態(tài)，濃度隨劑量的增加等比例上升Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201德谷胰島素血清濃度注射時(shí)間（小時(shí)）德谷胰島素 0.8U/kg德谷胰島素 0.6U/kg德谷胰島素 0.4U/kg同樣給藥間隔，半衰期長(zhǎng)的藥物波峰/波谷波動(dòng)小半衰期為12.5h和25小時(shí)藥物同樣一天一次給藥，多天藥物濃度變化示意圖：由圖可見，半衰期25小時(shí)藥物一天一次波峰/波谷波動(dòng)較小。半衰期12.5小時(shí)半衰期25小時(shí)血清藥物濃度（%最大值）注射天數(shù)注射天數(shù)Heise T, et al. Endocr Pract 2014;20:7583 穩(wěn)態(tài)

11、時(shí)，德谷胰島素的作用持續(xù)時(shí)間超過42小時(shí)66例T1DM患者，每天一次給藥德谷胰島素（0.6 U/kg）8天，42小時(shí)正糖鉗夾試驗(yàn)，平均和個(gè)體血糖水平個(gè)體曲線平均水平Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12; Haahr H, Heise T.Clin Pharmacokinet 2014;53:787800.穩(wěn)態(tài)半衰期作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異性Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Me

12、tab 2012;14:94450在T1DM和T2DM患者中，德谷胰島素時(shí)間-作用曲線平坦穩(wěn)定024681012141618202224注射后時(shí)間 (小時(shí))0123456GIR (mg/kg/min)T1DM患者10.8 U/kg0.6 U/kg0.4 U/kgT2DM患者2一項(xiàng)入組66例T1DM患者的隨機(jī)、雙盲、2階段交叉對(duì)照研究，對(duì)比了德谷胰島素和甘精胰島素的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn), 德谷胰島素劑量0.4 U/kg; 一項(xiàng)入組49例T2DM患者的隨機(jī)、雙盲、2階段交叉對(duì)照研究，為期共12天。研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)。GIR, 葡萄糖輸注率作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異性穩(wěn)態(tài)

13、半衰期T1DM和T2DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/ AUCGIR,SS (%)T1DMT2DM劑量德谷胰島素甘精胰島素德谷胰島素0.4 U/kg516048.90.6 U/kg515953.00.8 U/kg495850.4AUC, 曲線下面積; GIR, 葡萄糖輸注率; ss，穩(wěn)態(tài)；AUCGIR,SS 穩(wěn)態(tài)時(shí)24小時(shí)給藥間隔葡萄糖輸注率的曲線下面積Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Ob

14、es Metab 2012; 14:94450作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異性穩(wěn)態(tài)半衰期T1DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均(25：25：25：25分布)AUC, 曲線下面積; GIR, 葡萄糖輸注率德谷胰島素 0.4U/kg甘精胰島素 0.4U/kg占全天AUCGIR的比例 (%)占全天AUCGIR的比例 (%)Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異性穩(wěn)態(tài)半衰期0-6 6-12 12-18 18-240-6 6-12 12-18 18-240-6

15、6-12 12-18 18-24占全天AUCGIR的比例 (%)T2DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布平均(25：25：25：25分布)德谷胰島素 0.4U/kg德谷胰島素 0.6U/kg德谷胰島素 0.8U/kgHeise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異性穩(wěn)態(tài)半衰期時(shí)間間隔（小時(shí)）時(shí)間間隔（小時(shí)）時(shí)間間隔（小時(shí)）德谷胰島素降糖效果的日間血糖變異性僅為甘精胰島素的1/4德谷胰島素甘精胰島素 時(shí)間間隔（小時(shí))AUCGIR日間變異性(變異系數(shù) %)終點(diǎn)德谷胰島素CV (%)甘精胰島素CV (%)p

16、值A(chǔ)UCGIR,0-24h2082p0.0001CV, 變異系數(shù)Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012 ;14(9):859-64. 作用時(shí)間日內(nèi)降糖效果分布日間血糖變異性穩(wěn)態(tài)半衰期理想的基礎(chǔ)胰島素類似物的研發(fā)策略德谷胰島素的延長(zhǎng)作用機(jī)制德谷胰島素的PK/PD特點(diǎn)德谷胰島素臨床研究拔萃BEGIN研究SWITCH1/2研究EU-TREAT研究?jī)?nèi)容德谷胰島素的全球3期臨床研發(fā)項(xiàng)目BEGIN項(xiàng)目 是一項(xiàng)真正的全球之旅BEGINSWITCH1/2EU-TREAT40 個(gè)國家/地區(qū)德谷胰島素3期臨床研究項(xiàng)目概覽Phase 3aPhase 3bBBBasalbol

17、us, n=1006ONCE LONGBasal start, n=1030BB T1 LONGBasalbolus, n=629FLEX T1Basalbolus, n=493EARLYBasal start, n=458LOW VOLUMEU200 basal start, n=460ONCE ASIABasal start, n=435FLEXBOT, n=687BB T1Basalbolus, n=456vs. 地特胰島素vs. DPP-4 抑制劑和T1DMvs. 甘精胰島素 T2DMSWITCH 1Basal switch, n=501Exercise studyn=40YOUNG

18、1Basalbolus, n=350ONCE SIMPLE USEBasal start, n=222Simple vs. step-wiseFlexibility and simple titration in Japan, n=458SWITCH 2Basal switch, n=721HIGH DOSEIDeg U200 vs. IGlar, n=145VICTOZA ADD-ONBOT, n=413COMPAREBOT, n=373IDeg U100 vs. U200DEVOTECardiovascular outcomes studyADD-ON TO GLP-1BOT, n=346

19、 德谷胰島素 + 利拉魯肽對(duì)照組T1DMT2DMvs. 德谷胰島素*ONCEBasal start, n=833*簡(jiǎn)易劑量調(diào)整 vs. 逐級(jí)劑量調(diào)整方案或 U100 vs. U200 制劑BOT, 基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥治療; IDeg 德谷胰島素 IGlar 甘精胰島素德谷胰島素3期臨床研究結(jié)果匯總（vs 甘精胰島素）extn, 延長(zhǎng)期；insulin-naive: 未使用過胰島素治療；Insulin treated既往使用過胰島素治療* 數(shù)據(jù)顯示德谷胰島素靈活注射組 vs. 甘精胰島素 # 結(jié)果來自維持期研究人群研究周期 (周)療效低血糖非劣 HbA1cFPGmmol/L總體夜間ONCE L

20、ONG(core and extn)Insulin nave, T2DM104-0.38 16% 43%BB(core and extn)Insulin treated, T2DM78-0.19 24% 31%FLEX*Insulin nave and insulin treated, T2DM26-0.42 3% 23%LOW VOLUMEInsulin nave, T2DM26-0.42 14% 36%ONCE ASIAInsulin nave, T2DM26-0.09 18% 38%ONCEInsulin nave, T2DM26-0.26 20% 23%SWITCH 2Insulin

21、treated, T2DM2X32NS30% # 42% #HIGH DOSEInsulin treated, T2DM2X16-0.77 41% 34%T1 BB LONG(core and extn)T1DM104-0.29 2% 25%T1 FLEX*(core and extn)T1DM52-1.07 9% 25%SWITCH 1T1DM2X32NS 11% # 36% #沒有差異德谷胰島素顯著更優(yōu)BEGIN 研究SWITCH 研究SWITCH 研究 設(shè)計(jì)原理SWITCH研究針對(duì)BEGIN項(xiàng)目進(jìn)行調(diào)整，尤其是針對(duì)低血糖方面開放標(biāo)簽，非盲法研究雙盲研究納入確證的無癥狀非嚴(yán)重低血糖事件主要

22、終點(diǎn)：嚴(yán)重低血糖或血糖確證的癥狀性低血糖排除了嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)高危人群 納入具有1項(xiàng)低血糖危險(xiǎn)因素的高危人群未采集甘精胰島素注射時(shí)間在整個(gè)研究期患者隨機(jī)早上或者晚上注射甘精胰島素轉(zhuǎn)換劑量根據(jù)說明書進(jìn)行調(diào)整，而德谷胰島素劑量保持不變兩組在研究開始時(shí)采用同樣的劑量調(diào)整方法Ratner RE, et al. Diabetes Obes Metab 2013 Feb;15(2):175-84.BEGINSWITCH1/2EU-TREATSWITCH 1/2研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量維持期 216周劑量維持期116周劑量調(diào)整期116周劑量調(diào)整期216周治療期 1治療期 2德谷胰島素 OD *甘精胰島素 OD *德

23、谷胰島素 OD *甘精胰島素 OD*SWITCH 1：501 例T1DM患者SWITCH 2：721 例 T2DM患者研究特點(diǎn)：RCT雙盲交叉治療達(dá)標(biāo)設(shè)計(jì)* SWITCH1研究中，德谷胰島素或甘精胰島素均聯(lián)合門冬胰島素治療；SWITCH2研究中，受試者繼續(xù)使用入組前的口服降糖藥主要終點(diǎn): 在劑量維持期，嚴(yán)重低血糖或血糖確證的癥狀性低血糖事件（總體癥狀性低血糖事件）發(fā)生數(shù)量Lane W, et al. JAMA 2017 Jul 4;318(1):33-44. Wysham C, et al. JAMA 2017 Jul 4;318(1):45-56. BEGINSWITCH1/2EU-TREA

24、TSWITCH 1研究證實(shí)：在T1DM患者中德谷胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于甘精胰島素總體癥狀性低血糖夜間癥狀性低血糖嚴(yán)重低血糖0.75 0.68; 0.830.94 0.91; 0.980.74 0.61; 0.910.89 0.85; 0.940.64 0.56; 0.730.65 0.48; 0.89SWITCH 11.02 0.88; 1.191.10 0.96; 1.260.75 0.60; 0.940.83 0.69; 1.001.12 0.68; 1.863a期薈萃分析 T1DM總體癥狀性低血糖夜間癥狀性低血糖嚴(yán)重低血糖劑量維持期全部治療期率比95% CI甘精胰島素更優(yōu)德谷胰島素更

25、優(yōu)Lane W, et al. JAMA 2017 Jul 4;318(1):33-44. BEGINSWITCH1/2EU-TREATSWITCH 2研究確認(rèn)了既往的研究結(jié)論：在T2DM患者中德谷胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于甘精胰島素總體癥狀性低血糖夜間癥狀性低血糖嚴(yán)重低血糖0.75 0.68; 0.83率比 95% CI0.77 0.70; 0.850.49 0.26; 0.940.70 0.61; 0.800.58 0.46; 0.740.54 0.21; 1.42SWITCH 20.75 0.66; 0.870.83 0.74; 0.940.62 0.49; 0.780.68 0.57;

26、 0.820.81 0.42; 1.563a期薈萃分析 T2DM總體癥狀性低血糖夜間癥狀性低血糖嚴(yán)重低血糖劑量維持期全部治療期甘精胰島素更優(yōu)德谷胰島素更優(yōu)Wysham C, et al. JAMA 2017 Jul 4;318(1):45-56. BEGINSWITCH1/2EU-TREAT入組標(biāo)準(zhǔn)T1DM或胰島素治療的T2DM成人患者數(shù)據(jù)收集前，轉(zhuǎn)換為德谷胰島素( OADs 餐時(shí)胰島素) 6 個(gè)月轉(zhuǎn)換為德谷胰島素前，接受其他基礎(chǔ)胰島素( OADs 餐時(shí)胰島素)治療 6 個(gè)月起始德谷胰島素前的數(shù)據(jù)至少包括：年齡、糖尿病類型、病程、HbA1c、胰島素治療的方案和時(shí)間、在研究中心隨訪1 年 、最后

27、12個(gè)月的eGFR值德谷胰島素真實(shí)世界證據(jù)：歐洲EU-TREAT研究 回顧性病歷分析項(xiàng)目在德國、丹麥、 瑞士、奧地利、意大利、希臘開展。eGFR, 估計(jì)的腎小球?yàn)V過率612 個(gè)月德谷胰島素 ( OADs餐時(shí)胰島素) (至少 6 個(gè)月)T1DM 或 T2DM患者 n=2550 612 個(gè)月基礎(chǔ)胰島素 ( OADs餐時(shí)胰島素)(至少 6 個(gè)月)起始德谷胰島素 回顧性數(shù)據(jù)提取+6 個(gè)月+12 個(gè)月基線：轉(zhuǎn)換前3個(gè)月-12 個(gè)月-6 個(gè)月提取醫(yī)學(xué)病歷2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab

28、2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149BEGINSWITCH1/2EU-TREATHbA1c 的變化轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療，顯著改善HbA1cT1DMT2DMn=833n=603n=1717n=1297p0.001p0.001p0.001p0.0016 個(gè)月12 個(gè)月2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149FPG的變化轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療，F(xiàn)PG顯著降低T1DM6 個(gè)月12個(gè)月T2DMn

29、=252n=174n=697n=481p0.001p0.001p0.001p0.0012017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P ; Diabetes Obes Metab 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149總體低血糖事件非嚴(yán)重低血糖事件 非嚴(yán)重夜間低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件0.79 0.69; 0.890.81 0.71; 0.920.54 0.42; 0.690.15 0.10; 0.240.79 0.68; 0.920.81 0.69; 0.940.48 0.34; 0.670.17 0

30、.11; 0.27既往治療方案更優(yōu)德谷胰島素更優(yōu)風(fēng)險(xiǎn)比 95% CI6 個(gè)月12 個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)比基于負(fù)二項(xiàng)回歸模型；校正: 國家, 糖尿病類型, 年齡, BMI, 性別, 糖尿病病程, 胰島素治療的持續(xù)時(shí)間和基礎(chǔ)胰島素注射類型低血糖: T1DM轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療，顯著減少低血糖事件2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149N/A, 因病例數(shù)不足，無法估算風(fēng)險(xiǎn)比基于負(fù)二項(xiàng)回歸模型，校正: 國家, 糖尿病類型，年齡, BMI, 性別, 糖尿病病程, 胰島素治療的持續(xù)時(shí)間和基礎(chǔ)胰島素注射類型總體低血糖事件非嚴(yán)重低血糖事