1、全球生技藥品市場及成長率1生技藥品市場分配份額2不同研發(fā)階段之生技藥品3紅血球生成素(Erythropoietin, EPO)EPO於1906年被發(fā)現(xiàn)，是一種醣蛋白荷爾蒙，其功能為調(diào)節(jié)人體紅血球的形成，它能促進骨髓內(nèi)的紅血球前驅(qū)細胞(Erythroid progenitor cells)，分化成為功能性的成紅血球細胞(Functional erythroblasts)。人體內(nèi)紅血球生成素的製造，有90%以上是由腎臟分泌，其他10%左右，可能由肝臟或血管母細胞瘤(Hemangioblastomas)等地方分泌產(chǎn)生。4紅血球生成素之臨床應(yīng)用Recombinant EPO於1985年即應(yīng)用於臨床，1

2、989年美國首先應(yīng)用於治療慢性腎衰竭患者在透析後所引起的貧血。1990年美國首度通過治療AIDS患者使用AZT後所引起的貧血。1995年FDA核準recombinant EPO可用來治療癌癥患者的貧血。臨床應(yīng)用作為人血替代產(chǎn)品。5EPO市場概況2005年全球銷售額達100億美元，約佔全球生技藥品市場的1/4強,主要由Amgen, Johnson & Johnson 和Roche三家廠商瓜分市場。目前全美約有25萬名洗腎患者，並以每年68%的速率成長，在歐洲也有17萬名的洗腎患者，這二個市場為EPO藥品創(chuàng)造了巨大的商機。6干擾素(Interferons, IFN)1957年兩位美國科學(xué)家在研究病

3、毒干擾現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)了一種抗病毒的特效藥-IFN，它是少數(shù)幾種能抵禦病毒的天然防禦物質(zhì)之一。IFN是一種重要的細胞因子，它是在人體受到病毒感染時，免疫細胞透過抗病毒應(yīng)答反應(yīng)，而產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的醣蛋白。IFN具有廣效的抗病毒、抗細胞分裂、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性，現(xiàn)唯一種重要的抗病毒、抗腫瘤治療藥物。7干擾素之生產(chǎn)早期IFN是用病毒或誘導(dǎo)人體細胞產(chǎn)生，先由血液中提取白細胞(leukocyte)，然後用病毒去感染它，使白細胞產(chǎn)生干擾素，其產(chǎn)量每個細胞最多產(chǎn)生1001,000個干擾素分子，純化後，便可供使用。1980年美國Genentech公司利用基因工程技術(shù)改造的大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)，12天便

4、可產(chǎn)生20萬個干擾素分子，因此現(xiàn)在大多數(shù)採用基因工程大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。8干擾素之臨床應(yīng)用干擾素有多種亞型，包括18種, 一種, 一種和一種。IFN 1b病毒性疾病IFN 2a病毒性疾病，腫瘤IFN 2b病毒性疾病，腫瘤IFN 多發(fā)性硬化癥IFN 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎9干擾素之市場分析干擾素約佔全球生技藥品市場的17%,銷售額達60億美元以上。PEG干擾素上市，不僅延長產(chǎn)品的半衰期，且?guī)Ыo病人更多的便利性。目前主要由Biogen, Schering及Serono三家廠商瓜分市場。10胰島素(Insulin)Insulin是由胰臟B細胞分泌，可控制血糖的貯存及移動。糖尿病患者正是缺乏適量的胰島素來移出血

5、液中的葡萄糖，而使血糖增高，因此必需注射胰島素來控制血糖的濃度，以解除糖尿現(xiàn)象。11胰島素製造方法化學(xué)合成法：成本高、過程繁複，只能在實驗室中小量地製造，而沒有真正商業(yè)化的推廣價值。動物胰臟萃取法：豬與人類的胰島素只差B30一個氨基酸，牛與人類差三個氨基酸，所以一些動物的胰島素也可以在人身上使用。但是萃取所得不純的胰島素會使病人有過敏反應(yīng)，因此動物胰島素純化技術(shù)是影響市場的重要因素。半合成製造法：將豬B30的Alanine改成Threonine，可將豬胰島素轉(zhuǎn)換成人類胰島素。遺傳工程製造法。12胰島素市場分析約佔全球生技藥品市場的13.2%。主要廠商為Novo Nordisk及Lilly.13

6、單株抗體(monoclonal antibody)1975年Dr. George Kohler及Dr. Cesar Milstein發(fā)明融合瘤技術(shù)，生產(chǎn)單株抗體由單一細胞株(cell line)所製造出來之單一抗體稱之為單株抗體屬於第二代抗體。由於其具有特異性高、親和力強、效價高、血清交叉反應(yīng)少等優(yōu)點，已經(jīng)在基礎(chǔ)研究、臨床診斷及治療、免疫預(yù)防等領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用，在治療上單株抗體主要用於抗腫瘤、抗器官移植排斥反應(yīng)、抗感染、解毒等。近年來單株抗體與毒素或化學(xué)藥物結(jié)合設(shè)計成目標導(dǎo)向藥物，用於癌癥的治療成為近來研究的重點。14單株抗體技術(shù)演進老鼠單株抗體技術(shù)(Murine monoclonal an

7、tibodies: 100%老鼠）。成功例子：OrthoClone (Johnson & Johnson)在1986年上市用於治療急性腎移植的排斥。為老鼠單株抗體作用於CD3受體。15單株抗體技術(shù)演進老鼠單株抗體技術(shù)(Murine monoclonal antibodies: 100%老鼠）。嵌合單株抗體技術(shù)(Chimeric monoclonal antibodies:30%老鼠及70%人類）。仿人類單株抗體技術(shù)(Humanized monoclonal antibodies: 5%-10%老鼠和90%-95%人類）人類單株抗體技術(shù)(Human monoclonal antibodies:1

8、00%人類）16老鼠單株抗體技術(shù)(Murine monoclonal antibodies)成功例子：OrthoClone (Johnson & Johnson)在1986年上市用於治療急性腎移植的排斥。為老鼠單株抗體作用於CD3受體。17老鼠單株抗體商品化的限制因素在5080%的人體會產(chǎn)生人類抗老鼠抗體(a human anti-mouse antibody, HAMA)，往往在尚未發(fā)生臨床效能前中和老鼠單株抗體。HAMA反應(yīng)也會妨礙再用藥，因為第一次使用引發(fā)免疫系統(tǒng)確認老鼠單株抗體為外來物質(zhì)，產(chǎn)生更快更有效率的第二次免疫反應(yīng)，使第二次使用時效用更短甚至導(dǎo)致過敏性休克(anaphylacti

9、c shock)或更嚴重導(dǎo)致死亡。老鼠單株抗體在血中的半衰期過短，不超過20小時，往往未達到治療所需的劑量，就被代謝掉了。老鼠單株抗體的Fc區(qū)域並不能完全與人類Fc受體完全結(jié)合，無法有效的產(chǎn)生免疫反應(yīng)。18嵌合單株抗體為增加效能並減少HAMA免疫反應(yīng)，研究人員將老鼠抗體的Fc區(qū)域利用基因重組技術(shù)導(dǎo)入人類基因，產(chǎn)生嵌合單株抗體，嵌合單株抗體30%是老鼠抗體70%是人類抗體。嵌合單株抗體通常在10例患者中僅有1例產(chǎn)生了嵌合單株抗體的抗體，而且此例患者體內(nèi)的嵌合單株抗體的功能並沒有降低。1994年Centocor的ReoPro是第一個上市的嵌合單株抗體，商業(yè)應(yīng)用很成功，1997年IDEC/Genen

10、tech的Rituxan是另一個非常成功的嵌合抗體，銷售額超過10億美元。19仿人類單株抗體在嵌合單株抗體中，可變區(qū)100%都是鼠源的，對人體來說仍有一定的免疫抗原性。如果治療需要多次投藥進行的話，那麼抗體部份就必須採用人類抗體，以避免交叉免疫引起人的抗鼠反應(yīng)?？茖W(xué)家繼續(xù)努力降低單株抗體中老鼠氨基酸的量，將老鼠抗體中CDR的部份移植到人類抗體中，此技術(shù)使老鼠氨基酸降到510%，稱為仿人類單株抗體。在人體中仍會產(chǎn)生抗體稱為抗仿人類單株抗體抗體(a human anti-humanized antibody, HAHA)，但發(fā)生機率很低約12%。1997年FDA核準第一個仿人類單株抗體產(chǎn)品，Roc

11、he/PDL的Zenapax，用於治療腎臟移植引起的排斥。20人類單株抗體完全人類單株抗體之優(yōu)點：1.不會產(chǎn)生免疫反應(yīng)，可反覆使用效能不會下降。2.完全結(jié)合很高的親和性，少量的藥產(chǎn)生高的效能。3.有效程序生產(chǎn)單株抗體，能快速導(dǎo)入臨床試驗。21單株抗體之產(chǎn)品現(xiàn)況全球超過225家公司研發(fā)臨床治療單株抗體，預(yù)估有1000個產(chǎn)品正在研發(fā)中，其中72%進入臨床前試驗，臨床應(yīng)用以癌癥最多佔50%,自體免疫疾病佔18%,感染佔13%,新血管疾病佔6%,器官移植引起的排斥佔5%,其他疾病佔8%,預(yù)估到2008年將有70個產(chǎn)品上市，市場銷售將達140億美元。22血液因子市面上使用的抗凝血蛋白質(zhì)(anticlot

12、ting proteins)可區(qū)分為下列三大類：血液稀化劑纖維消化酵素(fibrinolytic enzyme)血栓溶解劑23血液稀化劑這類產(chǎn)品適用於避免新鮮血液的凝固，且佔了抗凝血劑大部分的市場。（例如：polysaccharide heparin）24纖維消化酵素局部用於傷口及燙傷部份的擴創(chuàng)作用(debridement)，去除化膿及敗壞的組織。因纖維消化酵素具有纖維消化及蛋白質(zhì)分解的活性，可分解內(nèi)部血塊及幫助移除壞死皮膚。25血栓溶解劑凡是能夠直接分解血塊或加速內(nèi)生性溶解過程的藥物都可稱為血栓溶解劑，可破壞體內(nèi)已形成的血塊，產(chǎn)品包括urokinase, streptokinase, tis

13、sue plasminogen activator等。鏈激每(streptokinase)為衍生自b-溶血性鏈球菌。尿激每(urokinase)為一種源自人類腎細胞之酵素。組織型胞漿素原活化劑(tissue plasminogen activator, tPA)是由內(nèi)皮細胞所分泌的一種serine protease,能將血液中胞漿素原(plasminogen),轉(zhuǎn)換成具血栓溶解活性的胞漿素(plasmin),再進一步將纖維蛋白溶解掉。26凝血蛋白質(zhì)(clotting proteins)為能促進血液凝固的蛋白質(zhì)，除了鈣及維他命K外，凝血蛋白質(zhì)多為酵素類。第八因子(factor VIII)是目前上

14、市的主要凝血蛋白質(zhì)藥物，主要來源由人類血液中抽取，用途為控制A型血友病。很多公司試圖開發(fā)遺傳工程Factor VIII,大部分公司致力於基因重組，事實上這是一項很艱難的技術(shù)，因Factor VIII的分子量很大，而且其組成是完全的醣蛋白，因此其製程很複雜而不易開發(fā)。目前主要已上市的公司有Baxter, Bayer, Aventis, Novo Nordisk,和Alpha Therapeutics。全球血液因子藥物市場約佔生技藥品市場的10.7%。27細胞集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)在進行造血細胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細胞因子可刺激不同的造血幹細

15、胞在半固體培養(yǎng)基中形成細胞群落，這些因子被命名為集落刺激因子。根據(jù)他們的作用範圍，分別命名為G-CSF, M-CSF, GM-CSF。不同的CSF對不同發(fā)育階段的造血幹細胞和主細胞起促進增值作用，是血細胞發(fā)生不可或缺的刺激因子。28Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)1977年Burgress等從小鼠肺條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)一種能刺激粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。T細胞、B細胞、巨噬細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等均可產(chǎn)生GM-CSF。其中T細胞和巨噬細胞一般在免疫應(yīng)答或炎癥介質(zhì)刺激過程中直接產(chǎn)生；而

16、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞可能通過IL-1和TNF的誘導(dǎo)而產(chǎn)生。GM-CSF主要作用作用為刺激Stem cell製造Granulocyte及Macrophage，可用於癌癥化學(xué)治療、放射性治療期間輔助造血劑，治療再生不良性貧血、白血球低下癥、骨髓纖維化、免疫缺乏癥等。29Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)內(nèi)毒素、TNF-a和IFN-g可活化單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，此外，成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、星狀細胞和骨隨基質(zhì)細胞等在LPS, IL-1或TNF-a刺激活化後也可分泌G-CSF。GM-CSF作用較廣泛，而G-CSF及

17、M-CSF則作用於血球分裂後期，較具特異性，分別刺激Monocyte及Granulocyte之生成。G-CSF刺激Neutrophils可用於抗細菌、黴菌、寄生蟲之感染。其他用途包括骨髓移植、嚴重燙傷及系統(tǒng)性感染之治療。G-CSF可促進白血球之成熟，預(yù)期可用於治療白血病(Leukemia)，亦可用於治療先天性顆粒白血球缺乏癥(Congenital agranulocytosis)。30Macrophage colony stimulating factor (M-CSF)多種細胞均可產(chǎn)生M-CSF，包括：成纖維細胞、子宮內(nèi)膜中分泌型上皮細胞、骨髓基質(zhì)細胞、腦星狀細胞、成骨細胞；LPS等啟動的巨

18、噬細胞、B細胞、T細胞和內(nèi)皮細胞等。M-CSF可刺激Macrophage的生成，使用於再生不良性貧血(Aplastic anemia)，可刺激Monocyte的轉(zhuǎn)移。預(yù)期用途在於抗癌作用、治療白血病及預(yù)防細菌、病毒及寄生蟲的感染，並可用於骨髓移植之復(fù)健、抗癌藥物及化學(xué)療法之佐劑等。31CSF市場研發(fā)狀況上市公司有：Roche/Amgen (Amgen研發(fā)): Filgrastim Daiichi (Amgen研發(fā)): Filgrastim Aventis (Chugai研發(fā)): Lenograstim Chugai (Chugai研發(fā)): Lenograstim Novartis (GI, Wyeth研發(fā)): Molgramostim Green Cross (Green Cross研發(fā)): mirimostim 等CSF約佔全球生技藥品市場的8.2%。32生長賀爾蒙(Growth hormone)由腦下垂體分泌刺激身體成長，特別是骨骼的成長，在正常狀況下人體會分泌少量生長賀爾蒙，但在青春期時會大量分泌刺激生長。1985年以前生長賀爾蒙主要由NPA (National Pituitary Agen