1、歡迎進(jìn)入學(xué)習(xí) 課堂天然藥物化學(xué)第一章 總 論 天然藥物化學(xué)的研究內(nèi)容，發(fā)展歷史 天然藥物化學(xué)成分的提取分離方法 天然藥物化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)研究方法中藥=天然藥物 ？ 藥物用于治療和預(yù)防疾病的物質(zhì)按來源可分為天然藥物、化學(xué)合成藥物和生物藥物 中藥廣義的概念，包括傳統(tǒng)中藥、民間藥（草藥）和民族藥傳統(tǒng)中藥是指在全國范圍內(nèi)廣泛使用，并作為商品在中藥市場流通，載于中醫(yī)藥典籍，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)理論闡述藥理作用并指導(dǎo)臨床應(yīng)用、有獨特的理論體系和使用形式，加工炮制比較規(guī)范的天然藥物及其加工品。什么是天然藥物？ 天然藥物人類在自然界中發(fā)現(xiàn)并可直接供藥用的植物、動物或礦物，以及基本不改變其物理、化學(xué)屬性的加工品?！爸兴?/p>

2、”、“草藥”和“民族藥”除極少數(shù)（如鉛丹等）為人工合成藥外，絕大多數(shù)均同天然藥物范疇。天然藥物包含了中藥但并不等于是中藥天然藥物化學(xué) 什么是天然藥物化學(xué)？- 運用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科 研究內(nèi)容- 包括各類天然藥物化學(xué)成分(主要是生理活性成分或藥效成分)的結(jié)構(gòu)特點、物理化學(xué)性質(zhì)、提取分離方法以及主要類型化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定知識；- 涉及主要類型化學(xué)成分的生物合成途徑； 物質(zhì)基礎(chǔ)-有效成分 一種天然藥物往往含有結(jié)構(gòu)、性質(zhì)不盡相同的多種成分。 在中草藥及其它天然藥物中，真正搞清有效成分的品種是不多的。多數(shù)只是一般化學(xué)成分，少數(shù)為生理活性成分，即經(jīng)過不同程度藥效試驗或生物活

3、性試驗，包括體外(in vitro)及體內(nèi)(in vivo)試驗，證明對機(jī)體具有一定生理活性的成分。 但是，它們并不一定是真正代表各天然藥物臨床療效的有效成分。 有效成分（無效成分）或生理活性成分（非生理活性成分）的相對性。 天然藥物化學(xué)在新藥研發(fā)中的地位藥理、毒理作用一定的劑型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床前新藥天然藥物化學(xué)有效部位或有效成分藥理學(xué)藥劑學(xué)藥物分析學(xué)藥物化學(xué)我國天然藥物的種類和資源 神農(nóng)嘗百草，公元前2700年 商代伊尹用藥草而為湯液的記載 西周已有食醫(yī)、疾醫(yī)(內(nèi)科)、瘍醫(yī)(外科)、獸醫(yī)分工，公元前1027年 詩經(jīng)中記有到現(xiàn)在還應(yīng)用的藥草50余種， 山海經(jīng)中有藥物139種，公元前770-220

4、神農(nóng)本草經(jīng)中有藥物365種，公元前221年，我國天然藥物的種類和資源 本草經(jīng)集注收藥730種，南北朝 唐本草載藥844種，公元659年 經(jīng)史證類備急本草收藥1300多種， 宋朝 本草綱目載藥1892種，公元1596 本草綱目拾遺 載2608種，清朝 神農(nóng)本草經(jīng)中有藥物365種，公元前221年， 全國性的藥用植物資源普查，目前已知天然藥物資源有12807種，上世紀(jì)80年代我國古代天然藥物化學(xué)的實踐我國古代本草藥物的研究中，創(chuàng)造出不少新的天然藥物和研究方法，冶金、釀酒、制醋、染色、造紙的實踐和發(fā)現(xiàn)煉丹實踐中發(fā)展汞制藥物、鋅制藥物煉丹與升華藥物：制備樟腦 本草綱目水銀加以硫磺升而為銀珠（HgS）冶金

5、煉丹，發(fā)展了制藥技術(shù)：如升華、干餾、蒸餾法煉丹與黑火藥的配伍：硝石、硫黃、木炭，“治瘡癬殺蟲，辟濕氣”白色粉末外用 英國學(xué)者李約瑟研究中國古代科技史50余年，著有中國科學(xué)技術(shù)史巨著，他在文章中寫到： “現(xiàn)代人之所以更優(yōu)秀，是因為他們發(fā)明了印刷術(shù)、黑火藥和磁羅盤，我們把它歸功于中國人，要是沒有這種貢獻(xiàn)，就不可能有我們西方文明整個發(fā)展歷程” 他的學(xué)生-羅伯特坦普爾曾寫了中國，發(fā)現(xiàn)與文明的搖籃一書，他們考證了古代中國有許多發(fā)現(xiàn)、發(fā)明領(lǐng)先于世界。國外的天然藥化大事 1769年，將酒石（酒石酸氫鉀），用鈣鹽硫酸法分解制得酒石酸（K. W. Schelle，瑞典） 1804年, 鴉片中得到嗎啡（Doros

6、one，法） 1806年, 鴉片中得到嗎啡（Serturner，德） 1810年, 金雞納堿、奎寧堿（Gomez） 1806-1860年, 生物堿歷史的燦爛時期隨后各國醫(yī)藥的交流促使天然藥物進(jìn)入了一個快速發(fā)展的時期發(fā)展迅猛的原因-技術(shù)進(jìn)步過去，一個天然化合物從天然藥物中分離、純化，到確定結(jié)構(gòu)、人工合成需要很長的時間。 如從鴉片中（Opium）得到的嗎啡（morphine）1804年，發(fā)現(xiàn)1918年，確定結(jié)構(gòu)1952年，人工合成發(fā)展迅猛的原因-技術(shù)進(jìn)步 如利血平（reserpine）, 5年時間 現(xiàn)在只要短短幾年的時間甚至幾天的時間，且所需要的樣品量也減少分子量小于1000，只需1mg的樣品蛇木

7、中成分，降壓結(jié)構(gòu)復(fù)雜的大分子研究方向及發(fā)展趨勢 微量物質(zhì) 水溶性物質(zhì) 不穩(wěn)定物質(zhì) 海洋生理活性物質(zhì) 生物體內(nèi)源性生理活性物質(zhì)目的從中發(fā)現(xiàn)新的化合物或者新的骨架類型天然藥物化學(xué)成分的劃分 從物質(zhì)基本類型分：按有無活性劃分： 按組成元素、骨架母核分：生物堿、甙、蒽醌、甾、萜等； 按結(jié)構(gòu)母核與生物活性、物理性狀等混合劃分：黃酮類、強(qiáng)心甙、皂甙、生物堿等；無機(jī)物有機(jī)物礦物藥，植物藥，動物藥植物藥，動物藥雄黃-As2S3朱砂-HgS活性成分無效成分相對性天然藥物化學(xué)成分的劃分 按成分的酸堿性： 按成分的溶解性： 按成分的生物合成途徑： 一級代謝物（糖類、蛋白質(zhì)等），這類物質(zhì)是每種藥物都含有，是維持生物體

8、正常生存的必需物質(zhì)； 二級代謝物（生物堿、黃酮、皂甙等）這些物質(zhì)不是每種藥物都有，是生物體通過各自特殊代謝途徑產(chǎn)生，反映科、屬、種的特性物質(zhì)；酸性堿性中性非極性(親脂性)中等極性極性(親水性)生物合成 Biosynthesis 一種天然藥物所含成分多種多樣，這些成分究竟是怎樣產(chǎn)生的?它們之間又有什么聯(lián)系呢?植物化學(xué)分類學(xué)Chemotaxonomy 經(jīng)典分類學(xué)：形態(tài)學(xué)、解剖學(xué)和植物地理學(xué) 化學(xué)分類學(xué)：依據(jù)植物化學(xué)成分、充實和修正經(jīng)典分類學(xué)主要內(nèi)容 一定條件下，每種植物都產(chǎn)生自己具有的生理生化特征性成分; 相近的植物在漫長的歷史發(fā)展過程中，它們的化學(xué)成分發(fā)生變化，但母核不變，只是側(cè)鏈異構(gòu)化; 一個

9、類群的化學(xué)成分反映出這個類群在系統(tǒng)轉(zhuǎn)化中的方向和位置; 親緣關(guān)系越近的植物具有相似的化學(xué)成分；親緣關(guān)系越近，化學(xué)成分越相似;一些結(jié)構(gòu)相似的化合物在生物合成上可能為同一起源，這對開展植物化學(xué)分類學(xué)研究、尋找新的天然藥物資源很有好處。如：在萜類化合物結(jié)構(gòu)中，?？煽吹讲粩嘀貜?fù)出現(xiàn)的C5骨架, 也意味著它們具有某種共同的生物合成途徑，即所謂異戊二烯(isoprene)規(guī)則?；窘Y(jié)構(gòu)單位 C2單位(醋酸單位)：如脂肪酸、酚類、苯醌等聚酮類化合物; C5單位(異戊烯單位)：如萜類、甾類等; C6單位：如香豆素、木脂體等苯丙素類化合物; 氨基酸單位：如生物堿類化合物; 復(fù)合單位：由上述單位復(fù)合構(gòu)成; 主要的

10、生物合成途徑 很多研究人員注意到天然化合物結(jié)構(gòu)間的聯(lián)系，許多化合物都有某些組成單位按照不同的方式組合，于是提出天然化合物生物合成假說，其中許多已用同位素示蹤試驗得到證明，稱為生物合成途徑； 醋酸-丙二酸途徑 甲戊二羥酸途徑 桂皮酸及莽草酸途徑 氨基酸途徑 復(fù)合途徑研究天然藥物化學(xué)成分的基本步驟原材料單體化合物總提取物不同部位目的化合物結(jié)構(gòu)修飾人工合成提取初步分離精細(xì)分離純化提取分離方法 提取 分離純化 溶劑提取法水蒸汽蒸餾法溶劑提取方法溶劑法離子交換樹脂法沉淀法結(jié)晶法色譜法超臨界流體萃取超濾法、透析法、分餾法、升華法石油醚 四氯化碳 苯 二氯甲烷 氯仿 乙醚 醋酸乙酯 正丁醇 丙酮 甲醇(乙醇

11、) B，當(dāng)通過弱堿性離子樹脂柱時，哪個先洗脫？B？影響因素交換溶液的酸堿度樹脂規(guī)格沉淀法原理：有些化學(xué)成分能和某些試劑生成沉淀，或加入某些試劑能改變某些成分在溶液中的溶解度而自溶液中析出。（利用溶解度的改變）鉛鹽沉淀法專一試劑沉淀法分級沉淀法鹽析法 水提取液或稀醇提取液 中性醋酸鉛沉淀物 堿式醋酸鉛沉淀物 溶液 硫化氫脫鉛結(jié)晶法結(jié)晶：由非晶形經(jīng)過結(jié)晶操作形成有晶形的過程關(guān)鍵溶劑： 被溶解成分的溶解度隨溫度不同有顯著差別； 與成分不產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)； 沸點適中；常用溶劑：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、吡碇備注：可以采用混合溶劑結(jié)晶-純化物質(zhì)最后階段采用的方法色譜法（Chromatography）色譜法

12、：又稱層析法，是一種物理化學(xué)分離分析方法，它是利用混合物中各組分物理化學(xué)性質(zhì)的差異，使各組分不同程度地分布在兩相中，其中一相是固定相，另一相是流動相，由于各個組分受固定相所產(chǎn)生的阻力和受流動相作用所產(chǎn)生的推動力不同，從而產(chǎn)生差速遷移而達(dá)到分離的目的；正相色譜：流動相的極性小于固定相反相色譜：流動相的極性大于于固定相吸附色譜：硅膠、氧化鋁、活性碳分配層析：紙層析氣相色譜手性色譜凝膠色譜：葡聚糖凝膠高效液相色譜（HPLC）色譜法超臨界流體萃取 （Supercritical Fluid Extraction，SFE）是一種提取天然物質(zhì)成分的新技術(shù)；改變氣體（常用CO2）的溫度、壓力，使其處于超臨界狀

13、態(tài)，形成一種介于液體和氣體之間的流體。它不僅有較高的溶解能力和選擇性，而且通過調(diào)節(jié)溫度、壓力即可從萃取物中將CO2分離出去。CO2無毒、無臭、不燃、廉價易得，無論從成本和提取的產(chǎn)品質(zhì)量都比其它方法有利。 超臨界CO2萃取天然藥物的萃取裝置 . CO2鋼瓶.液化器.高壓計量泵.加熱釜.萃取釜 .分離 .分離 1.2.3.4閥門 結(jié)構(gòu)測定的程序純度鑒定推測母體結(jié)構(gòu)類型功能基情況分子量分子式的確定波譜、化學(xué)方法推測出結(jié)構(gòu)式人工合成進(jìn)行確認(rèn) see Page 27純度確定-最基本的條件檢查純度的方法： 外觀、顏色、形態(tài)是否均一； 測定各種物理常數(shù)，如熔點、沸點、比旋光度、折光 率等，這些物理常數(shù)都反映

14、了化合物的純度。 如果可能是已知物，用已知結(jié)構(gòu)的對照品進(jìn)行對照 測定或測定它們的共熔點等， 也可對照文獻(xiàn)報導(dǎo)值（注意各種測定條件的一致性） 薄層層析（三種展開系統(tǒng)和三種顯色方法） 高效液相層析，化學(xué)方法輔助手段 某些成分或功能基，可以和一些特定試劑產(chǎn)生各種顏色或沉淀，有助于判斷化合物類型和功能基： 生物堿類大都能和生物堿沉淀試劑產(chǎn)生沉淀； 羥基葸醌類遇堿呈紅色； 鹽酸一鎂粉試劑能和許多黃酮類化合物呈色， 鑒別功能基的化學(xué)反應(yīng)： 三氯化鐵反應(yīng)、三氯化鋁反應(yīng)等等。 利用在酸水或堿水中的溶解度情況，提示該化合物堿性功能基或酸性功能基的存在以及有無內(nèi)酯、內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)。化學(xué)方法輔助手段 化學(xué)降解法將復(fù)雜分

15、子通過氧化、還原等化學(xué)反應(yīng)，降解為幾個結(jié)構(gòu)比較簡單又穩(wěn)定的小分子化合物，通過對降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定，再按降解機(jī)理合理地推導(dǎo)出原來可能的化學(xué)結(jié)構(gòu)式； 特點： 需用化合物量大； 反應(yīng)劇烈； 主要產(chǎn)物得率少又費時； 現(xiàn)在較少應(yīng)用，僅保留一些比較簡單規(guī)律性又較強(qiáng)的降解反應(yīng) 衍生物制備-用化學(xué)方法研究結(jié)構(gòu)的一種常用手段，對結(jié)構(gòu)推定有一定意義；波譜方法主要手段UVIRMSNMR四大光譜光譜紫外光譜：用波長在200-400nm之間的連續(xù)光掃描記錄下來的圖譜，吸收帶比較寬；紅外光譜：用波長在800nm-20m之間的連續(xù)光掃描記錄下來的圖譜，譜線比較尖銳；紫外光譜(Ultra-Violet, UV)測定范圍：波數(shù)

16、200400nm 之間，作用： 提供基本骨架信息; 樣品中雜質(zhì)的測定 定量分析特點： 液態(tài)樣品才能測定； 常規(guī)紫外光譜儀價格低廉； 樣品用量少（只需5-10 g）生色團(tuán)：產(chǎn)生紫外吸收的不飽和基團(tuán)，如C=C, C=O, O=N=O等；助色團(tuán)：其本身是飽和基團(tuán)（常含有雜原子），它連到生色團(tuán)上時，能使后者吸收波長變長或吸收強(qiáng)度增加，如-OH, -NH2, -Cl等；深色位移：由于基團(tuán)取代或溶劑效應(yīng)，最大吸收波長變長，也叫紅移（red shift）；淺色位移：由于基團(tuán)取代或溶劑效應(yīng)，最大吸收波長變短，也叫藍(lán)移（blue shift）；紫外光譜(Ultra-Violet, UV)的重要概念 具有相同基本

17、骨架化合物的UV光譜相同，但并非是同一化合物；紅外光譜(Infra-Red, IR)測定范圍：波數(shù)6004000cm -1之間，其中1600cm-1以上為化合物的特征基團(tuán)區(qū)，1000-500cm-1為指紋區(qū)。作用：主要用于定性分析，功能基的確認(rèn)，芳環(huán)取代類型的判斷等。優(yōu)點： 任何氣態(tài)、液態(tài)、固態(tài)樣品均可測定； 每種化合物都有紅外吸收； 常規(guī)紅外光譜儀價格低廉； 樣品用量少（只需5-10 g）特征基團(tuán)區(qū)指紋區(qū)三要素：位置、強(qiáng)度、峰形-OHCH3OHC=O 如果被測定物是已知物，只要和已知對照品做一張共紅外光譜圖，二者紅外光譜完全一致則為同一物質(zhì)； 如無對照品也可檢索有關(guān)紅外光譜數(shù)據(jù)圖譜文獻(xiàn)。核磁

18、共振譜(Nuclear Magnetic Resonance, NMR) 1945年，F(xiàn). Bloch和E. M. Purcell 幾乎同時發(fā)現(xiàn)了核磁共振現(xiàn)象，獲得1952年諾貝爾物理獎 核磁共振儀器的發(fā)展： 4060 90 100 300 500 600 750 MHz核磁共振：天然藥物化學(xué)成分以有機(jī)物為主，分子結(jié)構(gòu)中必然有C、H原子，它們的結(jié)合類型、化學(xué)環(huán)境不同，均可用NMR測定，是天然化合物結(jié)構(gòu)測定的重要手段。 氫核磁共振（1H-NMR)譜碳核磁共振（13C-NMR)譜 氫核磁共振（1H-NMR)譜： 化學(xué)位移范圍：在020 ppm 三大要素：化學(xué)位移(H)、偶合常數(shù)(J)及峰面積。 靈敏度高，樣品用量少（1-5 mg），測試時間短碳核磁共振（13C-NMR)譜： 化學(xué)位移范圍：在0250 ppm 要素：化學(xué)位移(C) 靈敏度較低，樣品用量較多（5-20 mg），測試時間長C=OC=C-OCH2溶劑C=CDEPT-135二維核磁共振譜適用范圍：信號過于復(fù)雜、重疊嚴(yán)重時，而對結(jié)構(gòu)推斷產(chǎn)生困難時，可以簡化譜圖，有助判斷；特點： 對測試儀器要求比較高（超導(dǎo)核磁共振