1、膿毒癥和多器官功能障礙綜合征的發(fā)病機(jī)制及治療盛 志 勇全軍燒傷研究所解放軍三零四醫(yī)院精選ppt 膿毒癥是由于微生物侵入人體而引致的具有 損傷性的激烈全身反應(yīng) 的一組臨床癥狀精選ppt嚴(yán)重膿毒癥 膿毒性休克 MODS MSOF精選ppt美國統(tǒng)計 每年計有約750,000例膿毒癥（每1000 人有3例）;死亡率為28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治療費(fèi)用為21000，年治療費(fèi)為167億美元。 每年估計200,000人死于膿毒癥 歐洲 每年估計150,000死于膿毒癥精選ppt膿毒癥與其它嚴(yán)重病癥的比較National Center for Health Statistics, 2

2、001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 (In Press). AIDS*ColonBreastCancerCHFSevere SepsisCases/100,000 膿毒癥的發(fā)生率Mortality of Severe SepsisAIDS*SevereSepsisAMIBreast Cancer1750110130300211000215000精選ppt 我國缺乏統(tǒng)計由于人口較美國高5倍推算每年可能有300萬例膿毒癥病

3、死率39%50%精選ppt嚴(yán)重膿毒癥、MODS是人類健康和經(jīng)濟(jì)的重大挑戰(zhàn)已成為非心臟病死亡的主要原因精選ppt2002年巴塞羅那會議呼吁 全社會要象當(dāng)年重視急性心肌梗死和中風(fēng)那樣，重視對膿毒癥的研究和治療，爭取把膿毒癥的發(fā)生率和死亡率降低到可接受的水平。精選ppt 由于1991年所商訂的診斷指標(biāo)過于“敏感”，特異性太差。2001年在華盛頓召開一次會議重訂膿毒癥的定義，共有代表歐美各學(xué)會29名代表參加。目標(biāo)為： 1、商討當(dāng)時膿毒癥及有關(guān)病情定義 的不足之處 2、商討如何改進(jìn)膿毒癥的診斷指標(biāo) 3、尋討促進(jìn)膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性、可靠性以及臨床實(shí)用性精選ppt膿毒癥的臨床表現(xiàn)* 一般指標(biāo)：體溫升高或低體

4、溫、心率增快、呼 吸增快、 白細(xì)胞數(shù)異常* 炎癥指標(biāo)：血清C反應(yīng)蛋白或前降鈣素升高正常值2SD* 血流動力學(xué)指標(biāo)：高心排量、低末梢阻力、氧 攝取率低下* 代謝指標(biāo)：胰島素需要量提高* 組織灌流變化：皮膚灌流差；尿量降低* 器官功能障礙：例如尿素氮和肌酐升高、血小 板數(shù)減少或其他凝血異常，高 膽紅素血癥精選ppt“診斷標(biāo)準(zhǔn)”不是“金標(biāo)準(zhǔn)” 僅是臨床醫(yī)生在作出治療 決心時作為參考精選ppt 革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的脂多糖（內(nèi)毒素）被認(rèn)為是導(dǎo)致膿毒癥的主要媒介。精選ppt 金黃色葡萄球菌感染發(fā)生率正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌（MRSA）已占50%90%。精選ppt燒傷病區(qū)革蘭陽性、陰性病原菌

5、構(gòu)成比的變遷精選ppt 革蘭陽性球菌的毒性 產(chǎn)物也能導(dǎo)致膿毒癥精選ppt金黃色葡萄球菌產(chǎn)的致病組分中毒性休克綜合征毒素（TSST1）腸毒素B（SEB）超抗原細(xì)胞壁成分磷壁酸、肽聚糖、A蛋白胞外酶血漿凝固酶、透明質(zhì)酸酶、溶 脂酶精選ppt鏈球菌致病的組分鏈球菌化膿性外毒素A(SPEA)鏈球菌促絲裂外毒素Z(SMEZ)精選ppt脂多糖結(jié)合蛋白 (LBP)CD14脂多糖(LPS)Toll樣受體(TLR2/4)細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄激活JAK激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)錄抑制因子(SOCS)酪氨酸激酶三磷酸肌醇、二酰基甘油（IP3+DAG）蛋白激酶CP65P50IB?

6、反饋調(diào)節(jié)NF-B復(fù)合物磷脂酶絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)精選ppt LPS TNF IL-1 IL-6IL-8IL-18精選pptSEB IFN-、 TNF-、NO等炎癥反應(yīng)失控 休克、 MODS 死亡T細(xì)胞Mon/MIFN-SEB單抗SEB單抗肽聚糖磷壁酸精選ppt細(xì)菌內(nèi)毒素與外毒素有很強(qiáng)的協(xié)同作用可使各自的致死量降低100倍精選ppt精選ppt動物實(shí)驗(yàn)：嚴(yán)重燙傷、腹腔感染后6-24小時 肝、肺小腸組織HMGB-1表達(dá) 持續(xù)至傷后72小時局部組織HMGB-1誘生與LPS介導(dǎo)器 官功能損害關(guān)系密切精選ppt小鼠腹腔注射重組 HMGB-1膿毒癥表現(xiàn)大劑量攻擊死亡精選ppt嚴(yán)重腹腔感染后給予正丁

7、酸鈉 （HMGB-1抑制劑）降低動物膿毒癥1-6天的死亡率精選ppt 由于發(fā)現(xiàn)眾多促炎細(xì)胞因子，興起尋覓和合成中和或消除細(xì)胞因子拮抗劑的研究。 但是動物實(shí)驗(yàn)有效，臨床試用均告失敗。精選ppt已試用的治療方法大致分類細(xì)菌產(chǎn)物調(diào)節(jié)劑 抗內(nèi)毒素，殺菌通透性增強(qiáng)蛋白(BPI)抗細(xì)胞因子 IL-1ra，抗TNF，sTNFr等抗炎癥藥物 糖皮質(zhì)激素，非甾類抗炎藥、粘附分子抑制劑抗凝血劑 重組人活化蛋白C，AT，尿激酶，肝素 重組人組織型纖維溶酶原激活劑其他 NO合成酶抑制劑，抗氧化劑，血栓烷拮抗劑，緩激酶 受體拮抗劑等等。精選ppt 雖然已投入了巨量的基礎(chǔ)和臨床研究，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明治療仍感棘手。

8、精選ppt臨床試用失敗可能原因* 單個拮抗劑不足以消除級聯(lián)反應(yīng)形成的更多的因子* 治療同時消除了炎癥反應(yīng)的有益效應(yīng)* 動物模型與人膿毒癥真實(shí)情況不符* 疾病不統(tǒng)一性；病人背景不一* 治療是在癥狀出現(xiàn)之后，膿毒癥已形成* 治療結(jié)果終點(diǎn)不統(tǒng)一；治療時間參差不一* 人體反應(yīng)不可能劃一*不能糾正免疫功能紊亂及凝血紊亂* 發(fā)現(xiàn)晚期因子，如HMGB-1精選ppt上世紀(jì)90年代初后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抗炎癥細(xì)胞因子IL，IL10，IL13，TGF可溶性受體精選pptBone假說示意圖促炎機(jī)制抗炎機(jī)制膿毒癥正常狀態(tài)SIRS狀態(tài)CARS狀態(tài)MARS狀態(tài)精選ppt代償性抗炎反應(yīng)綜合征COMPENSATORY ANTI-INF

9、LAMMATORY RESPONSE SYNDROME（ CARS ） 強(qiáng)烈的抗炎性介質(zhì)釋放所造成的全身反應(yīng)精選ppt混合性抗炎反應(yīng)綜合征MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME(MARS) 促炎和抗炎介質(zhì)二者均大量地釋放而引發(fā)的全身反應(yīng)，但二者之間不能取得平衡。精選ppt免疫失協(xié)調(diào)IMMUNOLOGIC DISSONANCE促炎與抗炎介質(zhì)之間失去平衡持續(xù)的劇烈的炎癥反應(yīng)免疫抑制，繼發(fā)感染炎癥與免疫抑制反復(fù)交叉表現(xiàn)精選ppt最近研究認(rèn)為對治療膿毒癥 具有重大影響的病生變化先天性免疫系統(tǒng)功能紊亂血管內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)失常精選ppt 先天性免疫系統(tǒng) 中性粒細(xì)胞

10、巨噬單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞 功能紊亂的證據(jù)精選ppt 中性粒細(xì)胞凋亡降低 持續(xù)炎癥精選ppt C5a大量產(chǎn)生 中性粒細(xì)胞功能精選ppt精選ppt精選ppt A：35%96%TBSA（N=11） B：7%30%TBSA（N=22） C：正常對照（N=22）燒傷病人與正常人PMN化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度比較 時間 ( 分 )時間（分）精選ppt 膿毒癥無膿毒癥無膿毒癥 發(fā)生和不發(fā)生膿毒癥病人PMN化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度比較精選ppt 機(jī)體在感染和創(chuàng)傷刺激下，不僅釋放促炎介質(zhì)，同時也反饋性釋放內(nèi)源性抗炎介質(zhì)（IL-4、IL-10、TGF）“ 免疫抑制 ”精選pptIL-10CD14+ 單核細(xì)胞 HLA-DRThierry Fu

11、meaux，2002免疫功能感染易感性精選ppt單核細(xì)胞HLA-DR的意義THC細(xì)菌吞噬抗原處理抗原提呈HLA-DRTCR抗原多肽單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞B細(xì)胞T細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞活化精選pptCD14+單核細(xì)胞 HLA-DR 30%CD14+單核細(xì)胞HLA-DR5天81%持續(xù)2天58%無或短時間存在19%Volk HD, 1996“ Immune Suppression ”精選ppt組別 燒傷面積 病例數(shù)特重?zé)齻M 51%95%(III20%) 16重度燒傷組 31%50%(11%III20%) 13中度燒傷組 11%30%( III10%) 10輕度燒傷組 10% (III=0) 15正常對照組

12、 0 10燒傷分度按1970年全國燒傷會議標(biāo)準(zhǔn)觀察病例分組精選ppt燒傷后外周血單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)率 3 7 14 28 49精選ppt特重?zé)齻笸庵苎狪L-6、IL-10水平變化精選ppt重度燒傷后外周血IL-6、IL-10水平變化精選ppt燒傷膿毒癥病人IL-6、IL-10、HLA-DR的變化精選ppt淋巴細(xì)胞凋亡近年的研究證明，導(dǎo)致免疫麻痹的根本原因是由于行使特異性免疫功能的免疫細(xì)胞，如B淋巴細(xì)胞、CD4細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞加速凋亡所致。因此，免疫麻痹是特異性免疫功能抑制。目前認(rèn)為，導(dǎo)致免疫細(xì)胞加速凋亡的重要物質(zhì)有：TNF、FasL、顆粒酶和糖皮質(zhì)激素。高水平的促炎細(xì)胞因子是導(dǎo)致免疫麻

13、痹的主要原因，所謂 “促炎 / 抗炎介質(zhì)平衡” 假說迄今并沒有充分的證據(jù)支持。精選ppt免疫麻痹形成示意圖精選ppt淋巴細(xì)胞廣泛凋亡 免疫功能低下 精選ppt燒傷MOF病例脾臟淋巴細(xì)胞脾小體消失白髓萎縮精選pptMOF病例脾臟巨噬細(xì)胞增生淋巴細(xì)胞減少精選ppt胸 腺 光鏡：皮質(zhì)淋巴細(xì)胞明顯減少，巨噬細(xì)胞明顯增多，而髓質(zhì)淋巴細(xì)胞無明顯減少，形成髓質(zhì)淋巴細(xì)胞比皮質(zhì)淋巴細(xì)胞數(shù)量多的現(xiàn)象，即所謂“皮髓倒置”；電鏡：皮質(zhì)淋巴細(xì)胞大量凋亡，形成較多的凋亡小體。TUNEL標(biāo)記：顯示凋亡細(xì)胞數(shù)目明顯增多。精選ppt大鼠酵母多糖模型胸腺皮質(zhì)淋巴細(xì)胞凋亡，數(shù)減少。精選ppt小鼠酵母多糖模型胸腺淋巴細(xì)胞凋亡，數(shù)精選

14、ppt大鼠MOF早期胸腺TUNEL精選ppt大鼠酵母多糖模型胸腺電鏡：巨噬細(xì)胞吞噬凋亡小體精選ppt脾 臟光鏡：脾竇充血、巨噬細(xì)胞增生、中性白細(xì)胞浸潤；白髓淋巴細(xì)胞減少，脾小體萎縮；電鏡：見白髓淋巴細(xì)胞變性凋亡，多見凋亡小體，同時見增生的巨噬細(xì)胞吞噬大量凋亡的淋巴細(xì)胞。TUNEL：示白髓及脾竇內(nèi)有較多著棕黃色的凋亡細(xì)胞。精選ppt大鼠酵母多糖模型脾臟淋巴細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞增多，溢出現(xiàn)象。功能精選ppt大鼠酵母多糖脾臟TUNEL精選ppt小鼠酵母多糖模型脾臟吞噬凋亡小體精選ppt小鼠燒傷膿毒癥脾臟巨噬細(xì)胞吞噬凋亡小體淋巴細(xì)胞凋亡精選ppt兔腸部分缺血再灌注損傷 外周血淋巴細(xì)胞凋亡精選ppt精選p

15、pt精選ppt大面積重度燒傷經(jīng)常發(fā)生低血容量休克 68例MODS病例中 30.8%發(fā)生臨床休克精選ppt低容量性休克時血液重新分布 腸道血供應(yīng)顯著減少精選ppt 燒傷休克經(jīng)復(fù)蘇內(nèi)臟血供恢復(fù)滯后于身體其他各部分精選ppt利用CO2張力計監(jiān)測胃(腸)粘膜pHi表達(dá)腸粘膜DO2精選ppt8例燒傷病人的一般資料 年齡：2746歲(中位34.67.9) 燒傷面積：5090%TBSA (中位65.317.4%) 0燒傷面積：2575%TBSA (中位3.518.9%)精選ppt精選ppt精選ppt 干擾素可以提高CD+ 單核細(xì)胞HLADR胸腺肽也具有同樣治療作用精選pptTh1IFN-LT巨噬細(xì)胞(增強(qiáng)殺

16、菌能力)+嗜中性細(xì)胞(增強(qiáng)殺菌能力)IL-2+調(diào)節(jié)CD4+/CD8+比例(增強(qiáng)機(jī)體免疫水平)胸腺肽精選ppt胸腺肽具有直接抑制 caspase的作用 遏制淋巴細(xì)胞凋亡精選ppt血管內(nèi)皮細(xì)胞人體約有1013全重1千克覆蓋面積40007000精選ppt血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能覆蓋血管內(nèi)壁調(diào)節(jié)血管舒縮緊張度調(diào)節(jié)細(xì)胞間和營養(yǎng)交換維持血液流體性參與局部促炎和抗炎介質(zhì)的平衡參與新血管的形成經(jīng)歷細(xì)胞凋亡精選ppt病原體侵入組織時,血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)動員白細(xì)胞，促進(jìn)粘附促進(jìn)凝血以局限感染提高滲透性改變血管舒縮緊張度精選pptLPS，外毒素等 M TNF，IL-1，IL-6 組織因子 選擇蛋白 ICAM VCA

17、M 內(nèi)皮細(xì)胞 血小板 WBC聚集 因子VIII 蛋白酶 因子V血栓調(diào)節(jié) 蛋白 內(nèi)皮細(xì)胞損傷 凝血酶 APC 纖維蛋白 PAI-1 微血栓_精選ppt人 . 腹部外傷-腹腔膿腫-MODS 肺泡隔血管微血栓(纖維蛋白染色)精選ppt大鼠 . 酵母多糖腹腔注射致MODS 肺泡隔小血管微血栓精選ppt家兔 . 失血休克+飼菌致MODS 肺泡隔小血管微血栓精選ppt當(dāng)前抗凝研究狀況肝素：經(jīng)典方法，多數(shù)持肯定態(tài)度，缺乏嚴(yán)格對照AT-：有效，缺乏統(tǒng)計學(xué)，新近三期研究持否定重組人類活化蛋白C（ APC）：11個國家1690例研 究顯示能使膿毒癥28天死亡率降低6%。血小板活化因子乙酰水解酶（pafase)、T

18、FPI、重組 線蟲抗凝蛋白（rNAPc2)：在研究中，無確切結(jié)果精選ppt嚴(yán)重膿毒癥時可用活化C蛋白 (Activated protein c) (Drotrecogin alfaactivated) 24/g/kg/h 96h低分子肝素 (可賽) 4080mg/d尿激酶組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(tPH)精選ppt活化蛋白（APC）抑制凝血因子Va和a的功能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-a，IL-1，IL-6減少中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性用藥后 D二聚體降低 IL-6降低精選ppt膿毒癥細(xì)胞因子細(xì)胞凋亡促炎細(xì)胞因子IL-1,IL-6,TNF抗炎細(xì)胞因子IL-10,TNF-R1,淋

19、巴細(xì)胞胸腺、脾、骨髓腸 組 織粒細(xì)胞休克細(xì)胞凋亡免 疫 抑 制繼 發(fā) 感 染氧自由基實(shí)質(zhì)性器官壞死肺、肝細(xì)菌內(nèi)毒素移位MODSMOF恢復(fù)恢復(fù)死亡依賴于膿毒癥打擊的嚴(yán)重程度精選ppt內(nèi)毒素、外毒素、其他細(xì)菌組分內(nèi)皮細(xì)胞中性白細(xì)胞單核細(xì)胞細(xì)胞因子氧自由基脂質(zhì)介質(zhì)生物喋呤補(bǔ)體組織因子 PAI-1促凝血效應(yīng)膿毒癥與多器官功能障礙凝血紊亂體溫升高血管擴(kuò)張毛細(xì)血管滲透微循環(huán)梗阻循環(huán)不穩(wěn)定趨化溶酶體酶iNOS精選ppt如已有中毒性休克表現(xiàn)：、液體復(fù)蘇。指標(biāo)：中心靜脈壓：812Hg 平均動脈壓65 Hg 尿量0.5mlkg1hr1 中心靜脈或混合靜脈氧飽和度70%、如6小時未能達(dá)到以上指標(biāo)輸紅細(xì)胞使血球壓積3

20、0% 和或輸去甲腎上腺素精選ppt嚴(yán)重膿毒癥一旦形成，治療仍甚棘手，因此預(yù)防重于治療。精選ppt嚴(yán)重?zé)齻T發(fā)一系列劇烈的病理生理過程，極易并發(fā)膿毒癥精選pptMODS發(fā)病機(jī)制中二次打擊現(xiàn)象 第一次打擊 SIRS或 膿毒癥 燒傷 組織缺血 重灌流 炎性細(xì)胞 內(nèi)毒素移位 激活精選pptMODS發(fā)病機(jī)制中二次打擊現(xiàn)象第二次打擊感染 MODS內(nèi)毒素血癥壞死組織存留 全身炎癥反應(yīng)預(yù)激的炎性細(xì)胞 加劇、失控 進(jìn)一步激活 免疫失協(xié)調(diào)精選ppt首先是妥善防治休克 及時、快速、充分糾正 低血容量 盡快恢復(fù)腸道血供應(yīng) 減輕氧自由基損傷精選ppt腸道是膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，既是易損器官，又是始動器官腸道屏障功

21、能紊亂內(nèi)毒素血癥腸道缺血末梢循環(huán)淋巴細(xì)胞凋亡動力障礙、慢性炎癥內(nèi)毒素移位、胃內(nèi)容物誤吸膿毒癥、肺損傷精選ppt恢復(fù)腸血供應(yīng)目前應(yīng)用山莨菪堿可用氯化氨甲酰膽堿（卡巴膽堿 carbachol）血管緊張素肽拮抗劑精選ppt代謝支持總熱量計算公式KJ/ d =4184體表面積()104.6燒傷面積()Kcald1000體表面積()25 燒傷面積()（體表面積身高(m) 0.6 1.5） （第三軍醫(yī)大學(xué)全軍燒傷研究所）精選ppt代謝支持及早開始經(jīng)口營養(yǎng)有助于恢復(fù)腸道血供（sNOS活性）減輕腸粘膜再灌流損傷降低血內(nèi)毒素水平促進(jìn)腸粘膜生長、更新、分泌降低高代謝率削弱、阻滯內(nèi)毒素炎性介質(zhì)腸粘膜損傷精選ppt代謝支持補(bǔ)充谷氨酰胺是腸粘膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的能源物質(zhì)維護(hù)分泌sIgA的功能增加肝臟和其他組織的谷胱甘肽含量，減輕氧自由基損傷精選ppt代謝支持補(bǔ)充