1、2型糖尿病的治療 Endo Dept SRRSH糖尿病的病因、發(fā)病機(jī)理和病程口服降糖藥胰島素聯(lián)合治療糖尿病的控制目標(biāo)和治療原則 環(huán) 境 因 素?cái)z食過多缺乏活動(dòng)吸煙藥物肥胖遺傳因素遺傳因素 環(huán) 境 因 素胰島素抵抗(肌肉和肝臟) -細(xì)胞功能缺陷 糖調(diào)節(jié)受損2-DM2型糖尿病發(fā)病機(jī)理碳水化合物葡萄糖 (G)胰島素 (I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG 胰島素分泌過量脂肪酸釋放胰島素?cái)z入降低IG過度糖生成胰島素作用抵抗2型糖尿病的病理生理示意圖2型糖尿病致病機(jī)理之一 胰島素抵抗 肌肉、脂肪組織攝取利用糖障礙 肝攝取糖的作用減弱，抑制肝糖輸出的作用減弱 高胰島素血癥對(duì)其他組織、代謝的不利影 響

2、存在 FFA升高2型糖尿病之胰島素分泌缺陷 胰島素分泌缺陷對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜?duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分鐘時(shí)間胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖內(nèi)源性胰島素IGT 4 7 年 “診斷糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000顯性糖尿病糖尿病的自然病程微血管大血管2型糖尿病病程演變波動(dòng)性進(jìn)展胰島素抵抗及分泌缺陷時(shí)輕時(shí)重

3、總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重發(fā)展至胰島素分泌出現(xiàn)衰竭胰島素抵抗難以克服伴隨慢性并發(fā)癥的逐漸進(jìn)展口服降糖藥物1。磺酰脲類(SU) 作用機(jī)制：刺激胰島素釋放，不刺激合成增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)刺激物的敏感性外周作用：增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性和對(duì)葡萄糖的攝 取，降低血糖磺酰脲類(SU) 磺酰脲類(SU)作用機(jī)制示意圖磺酰脲類(SU)適用對(duì)象2型糖尿病，有胰島素分泌者血糖，尤其是空腹血糖較高者體重較輕或正常者磺酰脲類(SU) 副作用低血糖癥：最常見也最危險(xiǎn)體重增加：未及時(shí)調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)者消化道反應(yīng)：偶有，中毒性肝炎少見皮膚過敏反應(yīng)：不常見，較輕血細(xì)胞減少：偶見神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、視力模糊、共濟(jì)失調(diào)，不常見常見的磺酰脲類降糖藥第一

4、代(60年代) 甲苯磺丁脲tolbutamide(D.860) 氯磺丙脲chlorpropamide 妥拉磺脲tolazamide 醋酸已脲acetohexamide 第二代(70年代) 格列本脲glyburide（優(yōu)降糖） 格列吡嗪glipizide（美吡達(dá)） 格列齊特gliclazide（達(dá)美康） 格列喹酮Gliquidone（糖適平） 第三代(90年代) 格列美脲Glimepiride（亞莫利） 格列波脲Glibornuride（克糖利）常見的磺酰脲類降糖藥及作用特點(diǎn)作用快而強(qiáng)60341、2格列美脲 作用最強(qiáng)，價(jià)格便宜501016格列苯脲作用較強(qiáng)，快速短效90245格列吡嗪作用平和，腎病

5、可用51330格列喹酮作用時(shí)間較長70101240、80格列齊特作用平和，價(jià)格便宜10038500甲磺丁脲作用特點(diǎn)低血糖腎排率半衰期（h）mg/片藥名應(yīng)盡可能用一天一次的磺酰脲類降糖藥物！Paes A et al. Diabetes Care. 1997患者的順應(yīng)性研究100020406080一天一次 一天二次一天三次*98.783.165.8順應(yīng)性 (%)* P15mmol/l胰島素制劑分類(一) 按來源： 動(dòng)物胰島素（牛、豬、牛-豬混合胰島素） 半合成人胰島素 生物合成人胰島素（諾和靈、優(yōu)泌林） 胰島素類似物（速效 Lispro、Aspart；特慢 Glargine、Detemir）胰島素

6、制劑分類(二)按作用時(shí)間： 超短效胰島素(Aspart諾和銳 or Lispro優(yōu)泌樂) 短效胰島素(諾和靈R、優(yōu)泌林R、RI) 中效胰島素(諾和靈N、優(yōu)泌林N、NPH) 長效胰島素(Glargine or Determir 、PZI) 預(yù)混胰島素(諾和靈30R或50R、諾和銳30、優(yōu)泌樂25、 優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R等)按作用時(shí)間分類的胰島素14-1810-16雙峰50/50(50% NPH 50%RI)14-1810-16雙峰70/30(70%NPH 30%RI)預(yù)混胰島素20-2418-2010-164-6長效胰島素(PZI)14-1810-166-102-4中效胰島素(NPH)

7、6-83-62-3短效胰島素(RI)4-63-4超短效胰島素(IA)類似物持續(xù)時(shí)間(h)作用時(shí)間(h)峰值時(shí)間(h)起效時(shí)間(h)胰島素制劑 糖尿病的聯(lián)合治療口服藥物的聯(lián)用胰島素和口服藥物的聯(lián)用2型糖尿病藥物聯(lián)合治療聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ) 單一治療糖尿病藥物的繼發(fā)性失效率：磺脲類(SU) 每年約10 %二甲雙胍(MET) 每年約10 %原發(fā)性失效：嚴(yán)格控制飲食，藥量已達(dá)最大，持續(xù)2周,但血糖仍未達(dá)良好控制或未能降低30%以上繼發(fā)性失效：定義：在最初成功控制血糖后藥物失去療效；注意：失效并非無效UKPDS:2型糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn)UKPDS單一藥物長程治療的效果磺脲類、胰島素、二甲雙胍類第1年效果最佳，

8、FPG、HbA1c下降顯著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回復(fù)到開始治療前水平第6年，22%二甲雙胍組患者和33%磺酰脲類組患者換用胰島素UKPDS: 單一藥物長期療效(磺酰脲類、胰島素、飲食控制)Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366 3年 6年 9年UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半數(shù) 6年 35-38% 9年 16-21%結(jié)論：單一藥物治療療效差,逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要2型糖尿病診斷時(shí):50%

9、 的患者已經(jīng)有并發(fā)癥1超過 50% 的 細(xì)胞失去功能2現(xiàn)今的治療:2/3 的患者HbA1C不達(dá)標(biāo) 3,4有必要對(duì)2型糖尿病進(jìn)行早期強(qiáng)化治療1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:200

10、52012. 更早的治療達(dá)標(biāo) 最小劑量的聯(lián)合應(yīng)用幾種藥物，而不是使用單一的藥物劑量遞增，將會(huì)減少副作用 可以使不同的口服降糖藥作用得以互補(bǔ) 可延緩疾病的進(jìn)展多數(shù)患者在一段時(shí)間后需要多種藥物同時(shí)治療 Only approximately 25% of patients in the UKPDS treated with monotherapy achieved their glycemic goals after 9 years and required polypharmacy.5聯(lián)合治療的潛在益處2型糖尿病聯(lián)合療法的目的改善糖代謝改善細(xì)胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)

11、生率，降低病死率2型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物考慮費(fèi)用效果因素二種藥物聯(lián)合應(yīng)用的可能選擇磺脲類笨甲酸衍生物噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑二甲雙胍不同聯(lián)合降糖療法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)非結(jié)局性指標(biāo) (臨床及實(shí)驗(yàn)室)血糖控制良好程度基礎(chǔ)及餐后血糖，長期血糖穩(wěn)定對(duì)血胰島素水平的影響明顯增加，中度增加，影響不明顯，下降對(duì)HOMA 細(xì)胞功能測驗(yàn)長期的影響對(duì)血脂譜影響 TC，LDL-C，HDL-C，TG對(duì)血游離脂肪酸的影響 輕度降低，顯著降低聯(lián)

12、合降糖療法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)體重的影響明顯增加，輕度增加不變，稍減低血糖發(fā)生率嚴(yán)重程度對(duì)器官損害的危險(xiǎn)因子的影響尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎癥因子的指標(biāo)C-反應(yīng)性蛋白 (CRP)血基質(zhì)金屬蛋白-9 (MMP-9)等聯(lián)合降糖療法評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)局性指標(biāo)糖尿病相關(guān)死亡率所有原因死亡率微血管病變發(fā)生率腎臟：明顯蛋白尿，腎衰視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變心血管病變(大血管病變)心肌梗死、卒中、外周血管病變聯(lián)合降糖療法的模式胰島素促泌劑與胰島素增敏劑合用針對(duì)2型糖尿病的兩大發(fā)病機(jī)制搭配合理，臨床上可取得良好效果有多種可能的選擇磺脲二甲雙胍磺脲格列酮格列奈二甲雙胍格列奈格列酮評(píng)價(jià)不同聯(lián)合用藥方案的利弊 磺酰脲類加二甲

13、雙胍 空腹及餐后血糖、HbA1c皆顯著下降 對(duì)脂代謝可起有益的作用 體重的增加較單用SU明顯減少 血漿胰島素水平較低 歷史悠久、價(jià)格低廉阿卡波糖（拜唐蘋 ）的聯(lián)合用藥與磺酰脲類合用改善糖代謝： PBG下降20%以上FBG輕度降低HbA1c明顯下降磺酰脲類用量平均減少18%餐后PIn升幅較低，減輕胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)與二甲雙胍合用糖代謝改善餐后90min血糖峰 值下降63 mg /dlFBG均值下降 27 mg/dlHbA1c下降0.8% (與安慰劑比較)與胰島素合用糖代謝改善餐后90min血糖峰值 下降50mg /dlHbA1c下降0.4% (與安慰劑比較)胰島素用量減少， 1/3病例減少15%以上口

14、服藥物加胰島素聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評(píng)價(jià)口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NPH)無需住院治療小劑量血漿胰島素水平升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖，加強(qiáng)口服藥療效 磺酰脲類加睡前Ins(NPH)血糖(空腹、餐后)及 HbA1c皆顯 著下降低血糖發(fā)生率較多體重增加較多血漿胰島素水平略高不同磺酰脲品種有差別 二甲雙胍加睡前Ins(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及 HbA1c下降皆甚顯著低血糖發(fā)生率較低對(duì)脂代謝可起有益的作用體重增加較單用In明顯較少血漿胰島素水平較低心血管危險(xiǎn)因子較少糖尿病的控制目標(biāo)和治療原則1Standerd of Medical Care in Diabetes. American

15、 Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082.4European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716730.5中國糖尿病防治指南編寫組. 中國糖尿病防

16、治指南. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社 P72-73.NA110150睡前血糖 140 180餐后血糖 11090130空腹/餐前血糖生化指標(biāo) AACE3ADA1,2IDF4 (歐洲)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l 110NANANANANAADA, AACE、IDF 及中國血糖控制目標(biāo)HbA1c(%) 7 6.5%*飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素如果診斷時(shí)HbA1 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素0123456如果診斷時(shí)HbA1 9%飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用單一藥物治療診斷后的月數(shù)6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1 6.5%的標(biāo)準(zhǔn)* * 空腹/餐前血漿葡萄糖 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果沒有條件檢測HbA1c） 聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.強(qiáng)化控制血糖達(dá)標(biāo) 十點(diǎn)建議1. 將理想的血糖控制目標(biāo)定義為HbA1c6.5%*2. 每3個(gè)月監(jiān)測一次HbA1c 3. 積極控制高血糖，血脂紊亂及高血壓，以取得最好的病情控制4. 將所有新診斷的病人盡可能地推薦到糖尿病專科5. 治療潛在的病理生理缺陷-胰島素抵抗細(xì)胞功能缺陷6