1、基因突變對于AML預后的意義DisclaimerSeveral of the therapies mentioned for educational purposes in this presentation have not yet been approved for use in China本演講中含有一些尚未在中國被批準的治療方法內(nèi)容基因突變對于AML預后的意義基因突變與治療選擇（分子靶向治療） 傳統(tǒng)治療方案 與DNA甲基化有關(guān)的基因突變及治療 其他基因突變及治療未來展望急性髓系白血病(AML)是一種異質(zhì)性明顯的疾病成人最常見的急性白血病1年發(fā)病率：3-4例/10萬人預后較差5年OS：5

2、0%老年患者2年OS：20%異質(zhì)性明顯2臨床特征形態(tài)學免疫表型核型遺傳學分子生物學AML的異質(zhì)性1. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. 2. Naoe T, et al.Int J Hematol. 2013 Feb;97(2):165-74.早期僅僅依靠細胞遺傳學作為AML最重要的預后指標2011年中國AML診治指南：患者細胞遺傳學預后分層細胞遺傳學預后等級60歲60歲良好inv(16)t(8；21)，t(15；17)t(16；l6)t(15；17)中等正常核型孤立的+8孤立的t(9；11)其他異常正常核型染色體異常99%

3、) had at least one mutationN engl j med 368;22 nejm.2060 org may 30, 2013基因突變結(jié)果是AML獨立預后因素Independently of age, white-cell count, induction dose, and post-remission therapy, and validated the significance of these predictors in an independent cohortN Engl J Med 2012;366:1079-89.Leukemia (2014) 28 158

4、61595;doi:10.1038指南: 分子遺傳學異常(基因突變)已成為重要的預后指標,未來將有更多的突變將在指南中提供預后重要證據(jù)時間國家/地區(qū)指南基因突變與預后分層2009歐洲歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)成人AML診治指南良好：NC伴NPM1突變且無FLT3-ITD，或NC伴CEBPA突變中等-I：NC伴NPM1突變與FLT3-ITD突變；NC伴NPM1野生型與FLT3-ITD突變；NC伴NPM1野生型且無FLT3-ITD突變2011中國成人AML(非急性早幼粒細胞白血病)診療指南良好：NC伴孤立的NPM1突變中等：t(8;21)或 inv(16)伴c-KIT突變不良：NC伴單獨的FLT3-ITD突變

5、2015美國NCCN-AML指南2015年第1版良好：NC伴NPM1突變且無FLT3-ITD，或NC伴孤立的雙等位基因的CEBPA突變中等：t(8;21), inv(16), t(16;16)伴c-KIT突變不良：NC伴FLT3-ITD突變未來指南DNMTA3 TET2 IHD1/2 TP53 MLL NC, 細胞遺傳學正常小結(jié)AML的異質(zhì)性明顯，單純依靠細胞遺傳學風險分層存在明顯局限；隨著檢測技術(shù)的提高，更多基因突變在AML中被檢測，結(jié)果顯示治療結(jié)局差異顯著，基因突變?nèi)諠u成為重要的的預后分層指標；針對不良預后基因突變靶向治療，是提高AML總體治療水平的重要方法。內(nèi)容基因突變對于AML預后的意

6、義基因突變與治療選擇（分子靶向治療） 傳統(tǒng)治療方案 與DNA甲基化有關(guān)的基因突變及治療 其他基因突變及治療未來展望AML的治療選擇誘導治療緩解后治療臨床試驗Ara-C+蒽環(huán)類HiDAC臨床試驗HiDACAllo-HCT臨床試驗Ara-C+蒽環(huán)類低強度治療(地西他濱、阿扎胞苷、皮下Ara-C)最佳支持治療臨床試驗低強度HCTAra-C蒽環(huán)類低強度治療(地西他濱、阿扎胞苷、皮下Ara-C)年輕患者(60歲)高齡患者(60歲)NCCN Guidelines. Acute Myeloid Leukemia. Version 1.2015.Ara-C, 阿糖胞苷; allo-HCT, 異基因造血干細胞移

7、植; HiDAC, 高劑量阿糖胞苷傳統(tǒng)化療傳統(tǒng)化療(阿糖胞苷蒽環(huán)類)依然是AML治療的基石(45歲的患者OS獲益明顯自體骨髓移植應謹慎使用2缺陷適用人群有限治療相關(guān)死亡率高: 10-20%并發(fā)癥嚴重藥物毒性移植物抗宿主病機會性感染1. Parisi E, et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2002 Mar;93(3):257-63.2. Wiernik PH. Curr Treat Options Oncol. 2014 Jun;15(2):171-86. 某些基因突變的不良預后意義即使進行移植也可繼續(xù)存在對于CR

8、1后接受allo-SCT的患者(n=79), FLT3-ITD突變?nèi)允遣涣碱A后因素突變組無病生存期明顯縮短突變組早期復發(fā)率高提示：仍需要其他有效方案時間(天)時間(天)無病生存比例(%)累積復發(fā)率(%)Sengsayadeth SM, et al. Bone Marrow Transplant. 2012 Dec;47(12):1535-7. 內(nèi)容基因突變對于AML預后的意義基因突變與治療選擇（分子靶向治療） 傳統(tǒng)治療方案 與DNA甲基化有關(guān)的基因突變及治療 其他基因突變及治療未來展望DNMT3AIDH1/2TET2Target: DNA MethylationDNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因DNMT3A

9、突變DNMT3A突變常與NPM1/FLT3/IDH突變共存1DNMT3A突變是AML最常見的突變之一僅次于NPM1與FLT3突變發(fā)生率：20-25%295%的突變發(fā)生在密碼子R8823與其他因素相關(guān)中等細胞遺傳學高白細胞計數(shù)高齡預后意義尚未明確，已發(fā)現(xiàn)與不良預后相關(guān)預后意義與共存突變相關(guān)與NPM1-wt/FLT3-wt患者的不良預后相關(guān)1. Patel JP, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-94. 3. Cagnett

10、a A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. 異檸檬酸脫氫酶(IDH)基因突變IDH1/2突變常與NPM1/DNMT3A突變共存1IDH1/2突變發(fā)生率為15-30%細胞遺傳學正?；蚶夏昊颊吒Ｒ妰煞N突變具有互斥性，且不與TET2突變等共存提示功能上的冗余2預后意義尚未明確突變穩(wěn)定，可作為監(jiān)測療效與MRD的有效標記物31. Patel JP, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-9

11、4. 3. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. Mutations in TET21.Nature. 2010 Aug 26;466(7310):1129-33 10-11雙加氧酶家族 通過催化5mc-5hmc來調(diào)控DNA甲基化 5-hmC 阻礙結(jié)合蛋白識別甲基化的DNA TET2 突變存在于10% CN-AML 與不良預后有關(guān)胞嘧啶DNMTsSAM5-甲基胞嘧啶(5mc)TET1,TET2,TET3oKGSuccinate5-羥甲基胞嘧啶（5hmc）O2CO2competitive Inhibitionmultiplecon

12、versions TET2 mutant2. Science. 2013 Jan 25;339(6118):448-52.去甲基化藥物(HMAs)多種常見基因突變與DNA甲基化過程相關(guān)，提示HMAs對于這類AML患者可能具有獨特療效1DNMT3A突變IDH1/2突變TET2突變多項研究肯定了HMAs對于AML的療效NCCN指南推薦去甲基化藥物(地西他濱、5-阿扎胞苷)作為老年(60歲)患者的誘導治療21. Im AP, et al. Leukemia. 2014 Sep;28(9):1774-83. 2. NCCN Guidelines. Acute Myeloid Leukemia. Ver

13、sion 1.2015. 占AML常見突變的44%HMA通過抑制去甲基化轉(zhuǎn)移酶降低由基因突變誘發(fā)的高甲基化，使細胞分化恢復正常Rafael Bejar. haematologica | 2014; 99(6)地西他濱治療伴DNMT3A突變的AML療效更佳DNMT3A突變可預測HMA治療的CR率未經(jīng)治療的老年AML患者(n=46)使用地西他濱治療DNMT3A突變可預測更高的CR(如圖)DNMT3A突變+NPM1突變的患者全部實現(xiàn)CR中位OS：突變組15.2個月 vs. 未突變組11.0個月實現(xiàn)CR患者比例(%)DNMT3A突變DNMT3A野生型75%34%Metzeler KH, et al.

14、Leukemia. 2012 May;26(5):1106-7. CRTET2突變也可預測HMA治療的緩解率MDS或AML(原始細胞20-30%)患者接受5-阿扎胞苷治療(n=86)TET2突變可預測更高的總緩解率(CR+PR+mCR)多因素分析表明TET2突變是較高緩解率的獨立預測因素P=0.007總緩解率ORRItzykson R, et al. Leukemia. 2011 Jul;25(7):1147-52. IDH1/2突變同樣可預測HMA治療的緩解率42 patients with AML (according to World Health Organization criter

15、ia) treated withdecitabine or azacitidine as induction between 2008 and 2013 were reviewed.IDH1 and IDH2 mutations may predict a favorable response to DNMTI in patients with AMLEpigenetic Priming表觀遺傳學預激Phase 1 study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for p

16、atients with AML篩選預激后恢復表觀遺傳學預激抑癌基因激活地西他濱阿糖胞苷&柔紅霉素A組：1h輸注B組：持續(xù)輸注地西他濱預激3 days5 days7 daysPhase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093患者基線特征N=30例Phase I study of epigenetic priming with d

17、ecitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093特征平均年齡（范圍）54.5(23-60)性別（男：女）16:14中位WBC,109/L(范圍)14.4(1.5-211)中位血小板計數(shù),109/L(范圍)57(9-175)細胞遺傳學。No。（%）中等15(50%)二倍體，abn(12P)*,+8*,+21不良13(43%)復合-7/7q,11q23*,t(6;9)未知2(7%)add（18p）t(2;11)(

18、q31:p15)FLT3-ITD。No。（%）4(13%)前驅(qū)血液病。No。（%）8(27%)WBC。No。（%）100K5(17%)50k8(27%)1種不良分子學特性+。no（%）17(57%)1種不良特性+。No。（%）25(83%)+不良染色體核型或FLT3-ITD;+不良染色體核型特征或前驅(qū)血液病史，年齡55歲，白細胞大于50k療 效#2次誘導化療方案包括5+2，MEC(米托蒽醌、VP-16、阿糖胞苷），HiDAC(大劑量阿糖胞苷），口服multikinase inhibitor 對首次誘導無緩解再接受2次誘導仍無緩解；由于該試驗例數(shù)較少，各組無顯著差異。緩解及生存N，例 (%)第1

19、次誘導后緩解ORRCRPR27 (90%)17 (57%)10 (33%)#第2次誘導后由PR轉(zhuǎn)為CR8總 CR 25 (83%)隨訪32月以CR存活患者16(53%)死亡14（3例HSCT并發(fā)癥，11例死于復發(fā)難治）緩解率A組（1h輸注）N，例 (%)B組（持續(xù)輸注）CR13(87%)12(80%)CR18(53%)9(60%)Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10

20、.1182/blood-2010-11-320093含有地西他濱方案顯著延長中高危AML患者OS中位OS尚未到觀察時間，但95% CI低限的OS為15個月Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093月生存比例1.00.20.006121824303642地西他濱聯(lián)合化療治療復發(fā)難治白血病國內(nèi)研究地西他濱+

21、CAG療效ORR及OS顯著提高方案/療效地西他濱聯(lián)合CAG組（DAG）3+7方案組CAG組P值CR(%)26.330.818.2PR(%)21.13.80ORR(%)47.434.618.2=0.045OS(月)7.54.03.0=0.03地西他濱聯(lián)合化療未增加不良反應DNMT Inhibitors: Ongoing Developments To Watch Alliance Trial 11002 decitabine vs. decitabine/bortezomib (Roboz) MDACC 5-day versus 10-day decitabine (Ravandi) EORTC

22、 decitabine versus 7+3 (Lubbert) NCI 7+3 induction +/- decitabine priming (Scandura) Oral azacitidine as maintenance in AML (internationl, recruiting) SGI-110, second generation HMA, phase III in newly-diagnosed elderly AML ASTX727 (oral decitabine + novel cytidine deaminase inhibitor)內(nèi)容基因突變對于AML預后的

23、意義基因突變與治療選擇（分子靶向治療） 傳統(tǒng)治療方案 與DNA甲基化有關(guān)的基因突變及治療 其他基因突變及治療未來展望FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)突變FLT3突變常與NPM1/DNMT3A突變共同存在1AML最常見的突變之一，含兩個有意義的突變形式FLT3-ITD：約占20%， CN-AML患者28-34%2FLT3-TKD： CN-AML患者11-14%2FLT3-ITD突變與不良預后相關(guān)標準化療效果差：緩解期短、復發(fā)率高預后意義與突變型/野生型等位基因比率相關(guān)，比例越高，預后越差3FLT3-TKD突變的預后意義仍不明確以FLT3為治療標靶的藥物已進入臨床研究階段1. Patel JP,

24、et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-94. 3. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. FLT3-ITD突變與AML不良預后相關(guān)薈萃分析結(jié)果(CN-AML, 60歲)OS(n=1821)：HR=1.86 (95%CI, 1.57-2.20; P0.00001) RFS(n=1821)：HR=1.75 (95%CI, 1.54-2.18; P60歲新診斷的AML

25、FLT3突變(201)DNR+Ara-C64 vs. 57%(sorafenib)7個月 vs. 5個月SorafenibIII60歲新診斷的AMLFLT3突變(264)DNR+Ara-C56 vs. 60%(sorafenib)12.2個月 vs未達到AC220(正在進行)I60歲新診斷的AMLFLT3突變DNR+Ara-C未評估AC220I兒童復發(fā)或難治性AML或ALLFLT3-ITD突變VP16+HiDAC8/12MEC,米托蒽醌+依托泊甙+阿糖胞苷; Ida,去甲氧基柔紅霉素; DNR,柔紅霉素; VP16,依托泊甙Pratz KW, et al. Curr Opin Hematol.

26、 2014 Mar;21(2):72-8. TP53基因突變TP53改變常伴隨其他細胞遺傳學異常1TP53突變是最常見的癌癥相關(guān)遺傳學改變，與復雜核型的AML密切相關(guān)2TP53改變：70%TP53突變：60%TP53缺失：40%老年患者比年輕患者更常見TP53基因改變是復雜核型AML最重要的預后因素預測傳統(tǒng)化療的耐藥性預測不良結(jié)局強烈建議老年患者使用去甲基化藥物治療3療效不受復雜核型影響1. Rcker FG, et al. Blood. 2012 Mar 1;119(9):2114-21. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e3

27、82-94.3. Chung SS. Curr Opin Hematol. 2014 Mar;21(2):87-94. TP53基因改變與復雜核型AML患者的不良預后相關(guān)生存比例(%)生存比例(%)生存比例(%)OS(月)EFS(月)RFS(月)234名復雜核型AML患者中70%存在TP53改變Rcker FG, et al. Blood. 2012 Mar 1;119(9):2114-21. HMA改善伴有TP53 突變中高危MDS and sAML整體療效Catharina Mller-Thomas,et al,Haematologica 2014; 99:e180The median O

28、S of our total cohort was 380 days, with 246 days for p53-positive patients and 410 days for p53-negative patients (P=NS)其他基因突變與AML預后的關(guān)系基因作用CN-AML突變率預后意義RAS與受體酪氨酸激酶相關(guān)的G蛋白25%NRAS,15%KRAS中性MLL-PLD組蛋白(H3K4)甲基轉(zhuǎn)移酶5-10%不良WT1轉(zhuǎn)錄因子10-13%尚未確定RUNX1造血轉(zhuǎn)錄因子5-13%不良KIT干細胞因子的受體酪氨酸激酶CBF AML的20-30%不良Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-94其他基因突變與AML預后的關(guān)系基因作用CN-AML突變率預后意義TET2IDH1/2DNMT3A將5甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5羥甲基胞嘧啶，促進脫甲基化44%尚未確定尚