1、抗病毒藥物的研究進展第1頁，共52頁?？共《舅幬锏难邪l(fā)歷史非特異性抗病毒藥物 5-碘-2-脫氧尿苷(碘苷,IDU) 阿糖腺苷(Ara-A)、單磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韋、更昔洛韋特異性抗病毒藥物 抗HIV藥物 抗HBV藥物第2頁，共52頁?？鼓孓D(zhuǎn)錄酶病毒藥物: 齊多夫定、地丹諾辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、扎西 他賓、泰諾夫韋抗肝炎病毒藥物: 拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定抗皰疹類病毒藥物: 阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、阿糖腺苷、碘苷 三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韋、單磷酸阿糖腺苷抗巨細胞病毒藥物： 更昔洛韋、西多福韋、Valganciclovir抗流感及呼吸道病毒藥物

2、: 利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋、奧司他韋抗人乳頭瘤病毒： 咪喹莫特、西多夫韋 類 別 藥 物按抗病毒譜分類第3頁，共52頁?？共《局委煷嬖诘膯栴} 抗病毒藥物的作用有限 至今為止開發(fā)的抗病毒藥物還沒有一個藥物能夠徹底消滅哪個病毒。 抗病毒藥物也存在著耐藥 抗病毒藥物的耐藥是導致抗HIV和抗HBV的治療失敗的原因。 清除病毒是機體免疫作用的結(jié)果 從抗HBV治療的療效得出HBV的清除必須依賴宿主的免疫狀態(tài)。第4頁，共52頁。抗HBV治療的現(xiàn)狀臨床焦點一第5頁，共52頁。現(xiàn)有的抗乙肝病毒的藥物尚無特效的抗病毒藥物 -干擾素類 核苷類似物 （拉米夫定、阿德福韋、 恩替卡韋、替比夫定） 第6頁

3、，共52頁。“核苷類似物”通過競爭HBV DNA聚合酶的結(jié)合位點，使HBV DNA的合成無法進行 優(yōu)點： 口服方便，副作用少，雖長期用藥，但 分期付款，月供費用越低，依從性越好 缺點： 病毒被抑制而非清除，停藥后易復發(fā)， 故須長期用藥 病毒通過突變逃避抑制導致耐藥， 長期用更易耐藥第7頁，共52頁。無效或難以堅持完成治療 有效干擾素類有效核苷類似物有效抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀二者均有效第8頁，共52頁。乙肝患者對不同核苷類似物的療效應答存在個體差異有的患者對各種核苷類似物均有效有的患者對各種核苷類似物均無效第9頁，共52頁。對慢性HBV病人必須采取積極治療的態(tài)度 已形成的共識：對有適應癥者，抗病毒

4、治療是首要原則，必須最大限度地長期抑制或消除HBV第10頁，共52頁。HBV DNA高負荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p0.01第11頁，共52頁。1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間 (年)HBV DNA (-)HCC 病死率與基線HBV病毒載量高度相關(guān)Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362低水平HBV DNA1.6 x 103 -

5、 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)第12頁，共52頁。1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間 (年)低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1)Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362慢性乙肝病死率與基線HBV病毒載量密切相關(guān)第13頁，共52頁。拉米夫定長期治療能降低疾病進展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進展*，安慰劑組則有17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進展*

6、，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進展*的風險概率降低了55 (Hazard Ratio 為0.45)Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.第14頁，共52頁。拉米夫定長期治療能降低肝癌發(fā)生率3年內(nèi)賀普丁組僅3.9%(17/436)的患者發(fā)生肝細胞肝癌，安慰劑組則有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者發(fā)生肝細胞肝癌，賀普丁治療使發(fā)生肝細胞肝癌的風險概率降低了51 (Hazard Ra

7、tio 為0.49)。Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.第15頁，共52頁。最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及 其它并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間中國指南九：慢性乙型肝炎的總體治療目標第16頁，共52頁。對慢性HBV病人必須進行嚴格管理 已形成的共識：ALT水平與抗HBV療效密切相關(guān)。第

8、17頁，共52頁。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 = HBeAg 陰性, HBeAb 陽性姚光弼等，肝臟 2007第12卷第18頁，共52頁。核苷類似物治療HBeAg陽性患者HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 (消失), %來自不同研究的數(shù)據(jù)，未進行直接比較 (不同人群，不同基線水平) Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. A

9、ASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.-10-505101520253035LAM*ADV 10LdTETV*17(32)14(23)21(26)21(22)第19頁，共52頁。nana約5%10%持續(xù)應答67%70%64%60-66%組織學改善74%78%72%60-79%ALT復常88%9051%60-73%血清HBV DNA消失*52周48周 48-52周替比夫定恩替卡韋阿德福韋酯拉米夫定*PCR檢測HBeAg陰性慢性乙肝治療應答非頭對頭對比研究結(jié)果AASLD Guideline 2007 Anna

10、Lok et al Hepatol 2007；2：507-53948周第20頁，共52頁。對接受抗HBV治療的病人必須進行嚴格監(jiān)測 已形成的共識：防止耐藥的發(fā)生是取得良好抗HBV療效的關(guān)鍵。第21頁，共52頁。抗HBV治療存在耐藥的問題: 現(xiàn)有藥物并非特效藥；并可能發(fā)生耐藥、毒副作用，及停藥后復發(fā)等 如同合理應用抗生素治療細菌感染一樣，需要掌握抗HBV藥物合理應用的原則，提高療效，規(guī)避耐藥風險 第22頁，共52頁。核苷類藥物存在耐藥發(fā)生率拉米夫定 聚合酶基因序列編碼變異20%/年。阿德福韋酯 聚合酶基因序列編碼變異，1年 0%5年 29%。恩替卡韋 治療48周時，約2% 的HBeAg+患者和約

11、2%的HBeAg-患者發(fā)生病毒學突破。 拉米夫定失效患者：治療1年基因耐藥率約7%。替比夫定 治療52周約.5%患者發(fā)生病毒學突破。 Lai et al. Clin Infect Dis.2003;36:687-96;Lok et al Gastroenterology 2003;125:1714-1722;Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288;Hadzyiannis et al NEJM 2005;352:2673-2681;Chang et al. NEJM 2006;351:1001-1010; Lai et al NEJM 200

12、6;354:1011-1020;Lai et al Gastroenterology 2005;129:528-536.第23頁，共52頁。耐藥相關(guān)變異位點研究顯示：多種藥物有交叉耐藥，但阿德福韋較獨立拉米夫定阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋S202IM250V替比夫定恩曲他濱M204V/IL180MAdapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect

13、Ther 2005; 3:489494Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693T184G/S或或或足以引起病毒反彈的突變被選擇出來的其它突變位點*恩替卡韋病毒反彈需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250第24頁，共52頁。 耐藥的后果導致肝臟疾病進展可能發(fā)生肝臟疾病復發(fā)加重可能導致患者死亡影響后續(xù)抗病毒治療的療效療效下降后續(xù)治療耐藥率高，治療困難危害公眾健康耐藥病毒的感染傳播疫苗 / 乙肝免疫球蛋白逃逸突變(Liaw et al. 1999. Hepatology 30:567

14、)第25頁，共52頁。對抗HBV的治療不要期待過高 已形成的共識:目前臨床上應用的抗HBV藥物的療效是有限的，病毒完全清除的比率極低。第26頁，共52頁。核苷類似物長期治療HBeAg(+)初始患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率療程 (年)累積發(fā)生率 (%)17%27%12%29%21%31%12LAM 1ETV3,4ADV22140%43%3412302040608047%4339%48%22%30%TELB5211. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish

15、 R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,第27頁，共52頁。現(xiàn)階段的治療終點HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰ALT復常HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg陰性慢性乙型肝炎沒有明確的治療終點HBsAg血清轉(zhuǎn)換？持續(xù)的血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)，ALT復常？第28頁，共52頁。臨床焦點二抗HIV治療現(xiàn)狀第29頁，共52頁。HARRT的藥物種類核苷類非核苷類蛋白酶抑制劑細胞融合抑制劑第30頁，共52頁。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs） 通用名中文名Zidovudine (ZDV或AZT)齊多夫定Didanosine (ddI)去羥肌苷 Zalcitabine

16、(ddC)扎西他濱Stavudine (d4T)司他夫定 Lamivudine (3TC)拉米夫定Abacavir (ABC)阿巴卡韋Combivir (AZT+3TC)雙汰芝（商品名）Trizivir (AZT+3TC+ABC)三協(xié)維（商品名）第31頁，共52頁。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs） 通用名中文名Nevirapine（NVP）奈韋拉平Delavirdine（DLV）地拉韋啶Efavirenz (EFV)依非韋倫第32頁，共52頁。通用名中文名Saquinavir(SGC)沙奎那韋（軟膠囊）(HGC)沙奎那韋 (硬膠囊) Indinavie（IDV）茚地那韋 Ritonavi

17、r（RTV）利托那韋Nelfinavir（NFV）奈非那韋Amprenavir (APV)安普那韋Lopinavir/Ritonavir洛匹那韋/利托那韋蛋白酶抑制劑(PIs) 第33頁，共52頁。第34頁，共52頁。HARRT藥物的作用機理核苷類阻斷病毒RNA基因的逆轉(zhuǎn)錄藥物進入感染細胞內(nèi)，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生長的DNA鏈，導致未成熟的DNA鏈終止。非核苷類 通過和逆轉(zhuǎn)錄酶活性點附近的p66疏水區(qū)結(jié)合抑制逆轉(zhuǎn)錄酶。它只抑制HIV-1蛋白酶抑制劑 競爭抑制蛋白酶的活性細胞融合抑制劑 通過與gp41結(jié)合阻止其折疊干預病毒與細胞融合第35頁，共52頁。整合酶抑制劑HIV-1復制周

18、期中的整合過程，是將HIV-1 DNA整合入宿主DNA的過程，也是HIV-1復制周期的不可缺少的過程。HIV-1整合酶參與整合全過程，催化整個整合反應，是HIV-1復制過程必不可少的酶，也是病毒穩(wěn)定感染必不可缺的酶。抑制該酶活性將能有效的抗HIV-1。第36頁，共52頁。減少病毒載量，將其維持在不可檢測水平的時間越長越好免疫學目標：獲得免疫功能重建和/或維持免疫功能減緩疾病的進程減少藥物的毒副作用防止耐藥的發(fā)生終極目標：延長生命并提高生活質(zhì)量HAART的目的第37頁，共52頁。治 療 時 機CD4+T細胞數(shù)血漿HIV RNA是影響艾滋病進展的主要因素第38頁，共52頁。臨床分期CD4+T細胞數(shù)

19、血漿HIV RNA建議癥狀期（AIDS，嚴重癥狀）任何值任何值治療無癥狀期，AIDSCD4+T細胞200/mm3任何值治療無癥狀期CD4+T細胞200/mm3但350/mm3任何值多建議治療，但存在爭議無癥狀期CD4+T細胞350/mm3100，000一些專家建議開始治療，未經(jīng)治療者3年內(nèi)發(fā)展至AIDS30%。血漿HIV RNA不是很高時，一些專家建議延遲治療，每3個月檢測CD4+T細胞計數(shù)和血漿HIV RNA水平，開始治療的臨床數(shù)據(jù)尚缺乏。無癥狀期CD4+T細胞350/mm3100，000許多專家建議延遲治療，觀察。未經(jīng)治療者3年發(fā)展至AIDS15%。HIV-1感染者開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指

20、征第39頁，共52頁。延遲治療的危險和益處延遲治療的益處 避免影響生活質(zhì)量(如，不方便) 避免藥物不良反應 延緩耐藥的產(chǎn)生當HIV疾病的危險性最高時，保存最大限度的選擇余地延遲治療的危險 可導致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復制可能更困難可能增加HIV傳播的危險性第40頁，共52頁。早期治療的危險和益處早期治療的益處 較早控制并維持病毒的低復制 延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞 降低病毒完全耐藥的危險性 可能會減少HIV傳播的危險早期治療的危險 因藥物治療導致的生活質(zhì)量下降 藥物副反應的累積 如果抑制病毒不滿意，會較早產(chǎn)生耐藥未來抗病毒治療的選擇余地有限 第41頁，共52頁。第42頁，共52頁。就我

21、國目前所有的藥物的組合雙汰芝+施多寧雙汰芝+佳息患雙汰芝+NVP惠妥滋+賽瑞特+施多寧惠妥滋+賽瑞特+佳息患ddI+d4T+NVP施多寧+佳息患AZT+3TC+ABC第43頁，共52頁。將要有的藥物組合（國產(chǎn)藥）克度（AZT)+ddI+NVP克度（AZT)+ddI+施多寧克度（AZT)+ddI+佳息患3TC+d4T+NVP3TC+d4T+施多寧3TC+d4T+佳息患第44頁，共52頁。血漿中HIV-RNA的水平4周內(nèi)應下降1個 LOG以上, 4-6個月內(nèi)病毒降至血漿中檢測不到的水平（HIV-RNA50拷貝/mlCD4+T淋巴細胞計數(shù)應逐漸上升。 而治療后病毒載量的最低值（set point）能最好的預測抗病毒療效的持續(xù)時間。療效的判斷第45頁，共52頁。換藥的指征經(jīng)HAART治療8周后，血漿中病毒載量比原水平降低沒有