1、肝損害的診斷與治療肝損傷的發(fā)現(xiàn)途經(jīng)入院時(shí)、術(shù)前常規(guī)體檢伴有相應(yīng)癥狀和體征的肝功能異常原有基礎(chǔ)肝病但本次因其他原因需要治療肝功能的常用指標(biāo)與意義血清蛋白 ： 白蛋白主要由肝細(xì)胞合成，球蛋白主要由漿細(xì)胞合成。值越低，病越重CHE：活性愈低，病情愈重。血氨：反映了肝的解毒能力GGT：肝內(nèi)外膽管阻塞、慢性酒精性肝病、慢性藥物性肝病可明顯升高ALP：肝內(nèi)外膽汁排泄受阻時(shí)，ALP活性升高。 肝功能的常用指標(biāo)與意義膽固醇：在肝內(nèi)合成，血漿膽固醇愈低，預(yù)后愈兇險(xiǎn)。梗阻性黃疸時(shí)膽固醇升高血糖：血糖降低提示重型肝炎膽汁酸：肝臟對(duì)膽紅素和膽汁酸運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)不同，有助于鑒別膽汁淤積和高膽紅素血癥。血常規(guī)：肝炎后肝硬化伴脾

2、功能亢進(jìn)者可有血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞減少的“三少”現(xiàn)象肝功能的常用指標(biāo)與意義肝硬化時(shí)的Child-Pugh分級(jí)（ A、 B、C級(jí)）。B超、CT檢查：肝臟質(zhì)地、有無(wú)門靜脈高壓征、脾臟大小、PV、SPV寬度及其血液流速有無(wú)腹水、肝性腦病或食管、胃底靜脈曲張破裂出血史。 常見肝損害的原因病毒性肝損害藥物性肝損害酒精性肝損害自身免疫性肝損害急性中毒休克、MODS、手術(shù)等導(dǎo)致肝功能異常的常用藥物均可引起肝臟損傷，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，使用中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功?？股乩騽┛寡“寰奂瘎┾}離子拮抗劑抗組胺血管擴(kuò)張劑藥物性肝損傷是醫(yī)源性疾病主要類型之一主要指在治療過(guò)程中應(yīng)用治療劑量藥物引起的肝臟損害藥物性肝損傷包括直

3、接肝損傷與間接肝損傷 藥物性肝損害十分常見流行病學(xué)近年來(lái)藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化協(xié)會(huì)肝膽學(xué)組急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測(cè)的共識(shí)意見（草案）流行病學(xué)一般人群中10、老年人群中40的肝炎為藥物性肝損害其它肝炎90藥物性肝損害10藥物性肝損害所占比例（一般人群）其它肝炎60藥物性肝損害40藥物性肝損害所占比例（50歲以上人群）流行病學(xué)美國(guó)15-25的爆發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達(dá)5050% 死亡藥物性25藥物性爆發(fā)性肝功能衰竭所占比例病 因肝損害構(gòu)成比（%）西藥55中草藥45203例藥物性肝損害的相關(guān)藥物肝損害構(gòu)成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥

4、（包括抗風(fēng)濕）抗結(jié)核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)肝臟通過(guò)兩相酶系對(duì)藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”？藥物在肝內(nèi)的代謝 藥物脂溶性 水溶性第一相反應(yīng) P450，氧化、還原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（氧化反應(yīng)）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙?；?、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物膽汁排泄原形腎臟排泄原形分子量300三相轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷肝臟。特異體質(zhì)性或免疫介導(dǎo)肝損傷。過(guò)敏反應(yīng)自身免疫性肝炎

5、遺傳代謝缺陷藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制直接毒性作用特點(diǎn)可預(yù)測(cè)性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的。暴露人群中肝損傷發(fā)病率高。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制。代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷。特異質(zhì)性肝損傷特點(diǎn)不可預(yù)測(cè)性對(duì)大多數(shù)人安全,僅發(fā)生在某些特異體質(zhì)人群,可有家庭聚集現(xiàn)象與用藥劑量和療程無(wú)關(guān)首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是多變的，常發(fā)生于用藥后幾天到一年。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制免疫介導(dǎo)的肝損傷具有免疫異常的指征，可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)兩種藥物性肝損傷的特征比較表特征直接肝損傷特發(fā)性肝損傷機(jī)制發(fā)生率毒性代謝

6、產(chǎn)物高激發(fā)免疫反應(yīng)低可預(yù)知性是否劑量依賴性是否動(dòng)物的重現(xiàn)性是否宿主依賴性否是形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多為壞死代謝或免疫異常常見藥物異煙肼、對(duì)乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷磺胺類、氟烷類麻醉劑、替尼酸和雙肼苯噠嗪 1、代謝異常（遺傳多態(tài)性） 基因突變導(dǎo)致1相或2相酶作用改變，導(dǎo)致具有毒性的原藥或毒性代謝產(chǎn)物增加，通過(guò)直接毒性作用損傷肝細(xì)胞。2、免疫介導(dǎo)的肝損傷 過(guò)敏反應(yīng) 藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎特異體質(zhì)性肝損傷發(fā)生機(jī)制基本條件 有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長(zhǎng)則1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清

7、ALT應(yīng)于23周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改善藥物性肝損傷的診斷參考條件肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷；血象顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多(大于6%)；免疫學(xué)檢查，應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)及(或)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性；藥物性肝病的組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)；藥物性肝損傷的診斷診斷藥物性肝病時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進(jìn)行全面分析，綜合判斷

8、，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項(xiàng)者可以確診。藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)前驅(qū)期癥狀乏力、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、黃疸、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、叩擊痛、肝功能不全甚至發(fā)生肝性腦病藥物致慢性肝損害者部分可有肝外表現(xiàn)如關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、皮膚粘膜病變等少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門脈高壓彌漫性肝脂肪變性可導(dǎo)致肝衰竭長(zhǎng)期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巰嘌呤和避孕藥可引起紫斑病或肝良、惡性腫瘤急性肝細(xì)胞損傷；膽汁淤積型；慢性肝炎；肝血管病變；脂肪肝；肝磷脂??；肉芽腫性肝炎；肝臟腫瘤；特發(fā)性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型急性肝細(xì)胞損傷 主要特征ALT和AST顯著升高而AL

9、P可正常或輕微升高，膽紅素可有不同程度升高臨床表現(xiàn)類似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、納差、上腹不適、惡心、嘔吐、黃疸、尿色深等前驅(qū)癥狀可分為：超敏反應(yīng)型和非超敏反應(yīng)型急性肝細(xì)胞損傷超敏反應(yīng)型表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞升高等過(guò)敏現(xiàn)象。肝損傷類似急性病毒性肝炎癥狀和體征初次用藥肝損傷出現(xiàn)晚，再次用藥，出現(xiàn)快速、更為嚴(yán)重的肝損傷。病理：匯管區(qū)嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)。肝細(xì)胞炎癥表現(xiàn)。代表藥物：苯妥英、呋喃妥因、氟烷急性肝細(xì)胞損傷非超敏反應(yīng)型表現(xiàn)類似急性病毒性肝炎R(shí)=ALT/ALP，R值 5 或 ALT 2N嚴(yán)重病例伴有黃疸， 死亡率10-15%（1999年第二版 Hys定律）部分病例表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎，引起急性肝功

10、能衰竭，不做肝移植，死亡率可達(dá)90% 。致病因素未去除，可轉(zhuǎn)慢性。急性肝細(xì)胞損傷麻醉藥：氟烷、恩氟烷、異氟烷抗微生物藥：磺胺嘧啶、氨苯砜、酮康唑、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺非甾體類抗炎藥：撲熱息痛、雙氯高滅酸、吡羅昔康、舒林酸、惡丙嗪抗驚厥藥：苯妥英、丙戊酸、卡馬西平其他：拉貝洛爾、尼克丁酸、氟他胺、雙硫侖、替尼酸、丙基硫氧嘧啶、苯異妥英膽汁淤積型 ALP、GGT、5-核苷酸酶和膽管損傷的其他指標(biāo)升高為特征轉(zhuǎn)氨酶可輕度升高，膽鹽、脂蛋白及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性臨床表現(xiàn):黃疸、皮疹和不同程度反映肝實(shí)質(zhì)性損傷的癥狀，如厭食、疲倦不適、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大等膽汁淤積型抗生素：氨芐青

11、霉素、阿莫西林克拉布蘭酸（安美?。?、克林霉素、紅霉素、有機(jī)砷、四環(huán)素、噻苯達(dá)唑、三甲氧芐胺嘧啶磺胺甲基異惡唑、醋竹桃霉素。精神類藥物：氯丙嗪、巴比妥、卡馬西平、阿米替林、氟哌啶醇、丙米嗪、其他酚噻嗪類藥。其他：硫唑嘌呤、安搏律定、氨磺丁脲、氯噻嗪、西米替丁、甲哌氯丙嗪、甲苯磺丁脲、噻氯匹定、保泰松等 慢性肝炎 一些藥物如異煙肼、雙醋汾汀、磺胺類、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可導(dǎo)致慢性肝損傷，類似于慢性活動(dòng)性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎1. 立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物;2. 促進(jìn)藥物清除和應(yīng)用解毒劑; 3. 抗炎、抗氧化、肝細(xì)胞保護(hù)劑4. 免疫抑制劑治療：強(qiáng)的松5. 肝功能衰竭的治療；藥物

12、性肝損傷的治療1.立即停用相關(guān)藥物或可疑藥物; 輕型病例可在停藥后迅速恢復(fù)。 病情不嚴(yán)重或不能停藥者，也可 減量使用，并密切觀察病情變化。藥物性肝損傷的治療2. 促進(jìn)肝毒性藥物的清除及應(yīng)用解毒劑；可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物；(1)非特異性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、UDCA 、-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂等。(2)特異性：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、 巰丁二 酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉藥物性肝損傷的治療3. 應(yīng)用抗炎、抗氧化和肝細(xì)胞保護(hù)劑 可常規(guī)應(yīng)用抗炎、保肝藥物，如甘草酸類、苦參素類、水飛薊類、多烯磷脂酰膽堿

13、、硫普羅寧、門冬氨酸鉀鎂、維生素C、E及臨床有效的中成藥保肝藥。藥物性肝損傷的治療4. 免疫抑制劑治療： 激素：強(qiáng)的松 適應(yīng)癥:急性重型藥物性肝病 嚴(yán)重膽汁淤積 超敏反應(yīng)所致肝病 慢性自身免疫性肝損害 藥物性肝損傷的治療5. 肝功能衰竭的治療： (1)人工肝支持療法； (2)肝移植(原位肝移植或活體肝移植); (3)肝細(xì)胞移植(?),干細(xì)胞移植(?);藥物性肝損傷的治療甘草的秘密天然甘草酸為什么中醫(yī)的每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？為什么“甘草”會(huì)倍受肝病醫(yī)生關(guān)注？明確的抗炎保肝作用廣泛應(yīng)用各類肝損傷治療甘草酸制劑的藥理作用能與類固醇激素的靶細(xì)胞受體結(jié)合，有較強(qiáng)的抗炎、抗氧化、抑制炎性介質(zhì)的釋放誘導(dǎo)

14、CYP活性，解毒穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)NO的產(chǎn)生抗脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，激活巨噬細(xì)胞功能甘草酸制劑的臨床應(yīng)用抗炎：穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，減輕肝臟炎癥損害，加速肝組織再生修復(fù)增強(qiáng)對(duì)各種內(nèi)、外源性化學(xué)物質(zhì)的解毒功能作為使用具有明確肝損害藥物時(shí)的保肝藥物化療、手術(shù)前后短期應(yīng)用可減輕因麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、化療、放療對(duì)肝功能的損傷甘草酸制劑在肝病中的應(yīng)用評(píng)價(jià)應(yīng)用范圍最廣（可用各種內(nèi)科肝病的保肝降酶治療）應(yīng)用時(shí)間最久（20年）療效最好（迄今為止，無(wú)出其右）安全性最好（極少數(shù)患者有水鈉儲(chǔ)留現(xiàn)象）甘草酸粗提混合物以天然甘草酸單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑天然甘草酸二銨鹽天然甘草酸單銨鹽強(qiáng)力寧美能甘利欣天然甘草酸手性

15、異構(gòu)體鎂鹽第一代第二代第三代第四代甘草酸制劑的發(fā)展歷程天晴甘平研究天晴甘美與復(fù)方甘草甜素在小鼠體內(nèi)分布的研究 胡琴等 南京醫(yī)科大學(xué)藥理系 中國(guó)藥房20睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美美能異甘草酸鎂肝臟靶向性高抗炎抗生物氧化調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)定細(xì)胞膜抗肝纖維化解毒，抗肝臟毒物抑制Ca2+內(nèi)流，防止細(xì)胞凋亡對(duì)內(nèi)源性類固醇的影響 天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制肝損傷的預(yù)防臨床醫(yī)生必須充分了解藥物的成分、性能、適應(yīng)癥、禁忌癥、副作用、配伍禁忌合理用藥。密切監(jiān)測(cè)肝功能。加強(qiáng)科普宣傳，給予患者相關(guān)藥物知識(shí)。在應(yīng)用已知對(duì)肝功能有損害的藥物時(shí)可同時(shí)給予有明確療效的保肝藥物 預(yù)見性肝損傷的外

16、科手術(shù)前可以給與預(yù)防治療預(yù)防給藥可以降低藥物性肝損傷的發(fā)生率Ref：甘利欣注射液防治抗結(jié)核藥所致肝損害的臨床觀察 王偉莉 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志1999，19（2） 天晴甘美防治藥物性肝損傷初治急性非淋巴細(xì)胞性白血病患者92例。隨機(jī)分為治療組46例，對(duì)照組46例。年齡2262歲，平均49歲。兩組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以柔紅霉素+阿糖胞苷(DA)方案化療：柔紅霉素每天45mgm2 共3d靜脈滴注。阿糖胞苷150 mgm2共7 d持續(xù)靜脈滴注。治療組：于化療同時(shí)開始給予異甘草酸鎂l50mg+5葡萄糖250ml靜脈滴注，每日1次，用至化療后1周。對(duì)照組：?jiǎn)斡没?。兩組分別于化療前1d及化療后第8天復(fù)查肝功能。肝損害程度：ALT45 UL 為異常，肝損害程度參照抗癌藥藥物毒性的反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。 天晴甘美防治藥物性肝損傷4.38.7 0 08.71313ALT異常發(fā)生率：治療組13，對(duì)照組43.5 ，P 0.