1、藥代動力學(xué)參數(shù)的計算問題孫瑞元上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物臨床評價中心安徽藥物臨床評價中心Tel:Email: sunruiyuan1221http/www.DrugC2021/7/20 星期二1一 藥代動力學(xué)的一般計算問題 1 計算軟件 國外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等. 數(shù)據(jù)嚴謹全面. 要求用戶選擇數(shù)學(xué)模型,并給出初值. 國內(nèi):DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等. 人性化高,切合實用. 根據(jù)數(shù)據(jù)特點自動選擇數(shù)學(xué)模型. 首先用殘差法自動計算初值. 給出3種房室3種權(quán)重,共9種計算結(jié)果及圖形. 提示其中二種最佳結(jié)

2、果,以便選用. 注意:合法性,合理性,公認性.2021/7/20 星期二2 2 評價指標(權(quán)重的意義) 權(quán)重涉及曲線擬合的目標函數(shù), 誤差平方和最小時,點線擬合最好(最小二乘方原則) PT曲線有C-T曲線及l(fā)nC-T兩種. 1)相對誤差平方和(RE) RE=(-)2 =(C-Ce)2*1/C2 W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲線的擬合情況. C=0,或Ce0為時,應(yīng)校正為Cmin/100.以免分母為0 100差10與1差0.1的重要性相同(相對誤差均為10%), 故照顧低濃度點多,T1/2較準確,峰點誤差較大.CC-Ce2021/7/20 星期二3 2)絕對誤差平方和(AE) AE=

3、(C-Ce)2 =(C-Ce)*12 W=1:反映C-T曲線的擬合情況. 100差1 與 1差1 的重要性相同(絕對誤差均為1), 故照顧高濃度點多,峰點較準確,T1/2誤差較大. 3)權(quán)重取1/C 是折中辦法,缺乏數(shù)學(xué)意義,較少用. 4)權(quán)重取1/SD SD大則數(shù)據(jù)誤差大,權(quán)重應(yīng)較小,思路合理, 但一條曲線無法計算SD,故只用于于群體藥代學(xué). 注意:權(quán)重不同,所得參數(shù)也可能有差別. 因此同批資料應(yīng)采用同一房室數(shù)及同一權(quán)重. 2021/7/20 星期二43 數(shù)據(jù)處理中的問題 異常點可考慮不用,該點要加括號,并說明理由 每條曲線中只能有一個點不用.1)離群值: 同時間點的 M2.5SD 之外者,

4、可加(不用). 但該點在前后點之中間者,則應(yīng)留用.2)中間缺失數(shù)據(jù): 如凝血,溶血,或測不出. 允許說明理由,該點加括號,不用.3)滯后現(xiàn)象: 腸道吸收,緩釋制劑崩解過慢. ”滯后時間(lagT)”是藥代學(xué)參數(shù)之一. 嚴格地說,所有藥物均有一定的滯后. 2021/7/20 星期二5 4)尾點反跳: 尾點對終末半衰期影響很大,反跳點寧可不用5)尾點測不出: 尾點血濃低于最低限LLOQ時 不應(yīng)當作零,也不應(yīng)只用有數(shù)據(jù)的組進行平均. 應(yīng)由終末端鈄率zeta按lnC-T回歸求推算值Cnz Cnz LLOQ時用LLOQ為預(yù)期值 Cnz 低限取低限值推算點 低限取推算點不計該點不妥相當于取均數(shù)平臺假象用均

5、數(shù)出現(xiàn)平臺假象離群值可不計未測出之點可測出之點最低檢出限 LLOQ滯后現(xiàn)象尾點反跳推算點2021/7/20 星期二7 4 房室模型 1) 一級參數(shù) 擬合數(shù)學(xué)模型所用的參數(shù) 宏參數(shù)(MacroMath) 易算初值 靜注及靜滴 非靜注 一室 K,ke, ke,G,ka 二室 A,B, A,B,G,ka, 三室 A,B,G, 一般不用三室 C=A*e-t+B*e-t(+G*e-t)-G*e-kat 微參數(shù)(MicroMath)k10 k21 k12 k13 k31 ka V 難算初值 kak10k12k21k31k13V1V2V32021/7/20 星期二8 2) 二級參數(shù) 由一級參數(shù)計算所得的參數(shù)

6、 V,CL (非靜注時,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F) lagT (非靜注時,嚴格地說,總有滯后時間) AUC(0-t),AUC(0-) (根據(jù)方程由積分法算出) RE,AE,R2,AIC,t1/2,t1/2,t1/2, t1/2ka, 3) 擴充的參數(shù) AUC% (AUC(0-t)占AUC(0-)的百分比) R:C/Ce (實測C與擬合C的相關(guān)系數(shù)) C0 (根據(jù)方程算出的零時血藥濃度) SBC (施貝氏判據(jù)) 注意:AUC.AUCi 由于算法不同,常有一定差別.2021/7/20 星期二9 5 統(tǒng)計矩1)傳統(tǒng)參數(shù) 注意勿與房室參數(shù)混淆. Cmax,Tmax,AUC實測值,單純梯形法

7、simplex trapezoid AUC(0-t) = (C2+C1)(t2-t1)/2 AUC(0-) = AUC(0-t)+尾面積(Cn/z) MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) 2)擴充參數(shù) 尾點異常時NOLIN對zeta(z)進行了校正. 現(xiàn)加符號z,以免與統(tǒng)計矩傳統(tǒng)參數(shù)混淆. z(zeta),Nz (終末速率常數(shù),及其組合號) Cnz,t1/2z (終末點血藥濃度及其半衰期) AUCz,AUCzi,AUCz% (用z計算的AUC及AUCz/AUCzi的%) Vz,CLz (用z計算的表觀容積及清除率) LTs,kas (統(tǒng)計矩估算的lagT,ka)

8、 C0s,Ns (統(tǒng)計矩估算零時血藥濃度,及其組合號)2021/7/20 星期二103)統(tǒng)計矩校正的zeta及Nz zeta終末速率常數(shù): NOLIN用最后5點目測估算 DAS用最后5點各種組合,即23,124,125,134,135,145, 234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345. 在此15種組合中取相關(guān)系數(shù)最大者 終末端最佳組合號為Nz 終末端鈄率為z(zeta) 終末端半衰期為t1/2z 推算的終末點濃度為Cnz AUC的尾區(qū)面積為Cnz/z 4)lagTs,C0s及其組合號Ns 用前端2-4點估算Tlag或C0 x2021/7/20 星期

9、二115 曲線下面積 AUC 的計算1) 統(tǒng)計矩 梯形法計算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs 加尾得AUCz(0-), ( = AUCz(0-t)+Cnz/z) 2) 房室法 AUC(0-t),AUCz(0-) 用由方程用積分法計算. AUC(0-t),AUCz(0-) 據(jù)NOLIN,用房室擬合濃度以 梯形法計算AUC (0-t) 加尾得AUC p(0-),( = AUC p(0-t)+Cnp/) AUC 根據(jù)NOLIN方式 用房室擬合濃度以梯形法計算AUC (0-t) 加z尾得AUC (0-),( = AUC (0-t)+Cnp/zeta)2021/7/20 星期二12 曲線下

10、面積 AUC尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AU

11、CAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,T

12、maxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是

13、零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬

14、合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiA

15、UCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUC( 0-t )AUCz( 0-t )AUC( 0-)AUCz( 0-)Cmax,Tmax 統(tǒng)計矩法Cp,Tp 房室法前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z2021/7/20 星期二136 表觀分布容積 V 的計算 1)有兩種表達單位 以kg計算(2 L/kg),以人計算(120 L) 2)非靜注者用V/F表示,靜注也可用V/F(此時F=1) F是未知的吸收率,D是進入機體的劑量 因V=D*F/AUC(0-)/,故V/F=D/AUC(0-)/ 3)有三種計算

16、方式 統(tǒng)計矩: V/F = D/(AUC(0-t)+Cn/) V/Fz = D/(AUCz(0-t)+Cnz/z) 房室法: V/F =D/AUC(0-)/,D/AUC(0-)/ 4)V與V1 一室者V1即V, 二三室者用V1,V2.V32021/7/20 星期二147 房室數(shù)判定問題 AIC(Akaikes information Criterion,赤池判據(jù)) AIC = N*ln(WE) + 2P SBC(Schwarz_Bayesian Criterion,施-貝氏判據(jù)) SBC = N*ln(WE) + ln(N)*P P是參數(shù)個數(shù),N是點數(shù),WE是加權(quán)誤差平方和 AIC 與房室數(shù),

17、時間點數(shù)有關(guān).比較全面 SBC 對實測點數(shù)更為重視.NONLIN己收載 1) 判據(jù)小的房室為好.判據(jù)為負時越負越好 2) 在F檢驗無統(tǒng)計意義時,取較少的房室數(shù) 3) 各例房室數(shù)不同時,取多數(shù)的最佳房室數(shù) 2021/7/20 星期二158 藥代參數(shù)的劑量間線性關(guān)系 1)與劑量的關(guān)系 劑量間RSD(=SD/M*100)小于30%者基本無關(guān) (1)基本無關(guān)者 t1/2,tmax,V1/F,lagT (2)可能有關(guān)者 t1/2,MRT,CL/F (3)肯定有關(guān)者 AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax 2)線性關(guān)系 參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈直線正比增高 3)非線性關(guān)系 參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈曲

18、線正比增高 大劑量組增高特別大.提示該藥有限速消除. CL/F的RSD如大于30%,往往是非線性關(guān)系2021/7/20 星期二16 二 藥代計算中的特殊問題1 多次給藥問題 1 滯后時間Tlag 不用C0計算,用CCmin計算 2 系數(shù)A,B,G 應(yīng)乘(1-e-tau),tau是用藥間隔時間 3 AUC tau時間內(nèi)的梯形法AUC是AUCi 4 計算穩(wěn)態(tài)時AUCss,平均濃度Cav,波動度DF AUCss 用給藥間隔時間內(nèi)的梯形法計算 Cav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / CavCmin時有l(wèi)agT波動度DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCss平均濃度CavCm

19、axCminCav=AUCss/Cmin時有l(wèi)agT2021/7/20 星期二17 2 類似內(nèi)源物的問題1.藥物類似或等同內(nèi)源物時,終末半衰期往往很長. 2.房室模型擬合,常為多室模型.3.應(yīng)取內(nèi)源物進行24h的血濃檢測,作為校正.4.注意單純用給藥前血濃進行校正,是不妥的.5.注意該藥往往有多種代謝物質(zhì).6.研究時應(yīng)盡量多取檢測點數(shù).7.校正后出現(xiàn)負值應(yīng)予舍去.低于LLOQ者則應(yīng)舍去實測值校正值內(nèi)源物2021/7/20 星期二18 3 緩釋制劑的釋放速率(Kr)問題 Kr ka ke 常被誤認為吸收很慢,消除更慢.其實藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的. 只因是緩釋劑,釋放一點吸收

20、一點.開始藥少,消除少,血濃漸上升;血濃漸高,消除漸多,一面釋放吸收,一面消除,達到平衡;以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降. 所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.緩釋制劑普通制劑緩釋制劑普通制劑釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑2021/7/20 星期二19 4 雙峰現(xiàn)象 1 確認非數(shù)據(jù)波動 應(yīng)有連續(xù)五點呈V字形,否則可能是實驗誤差. 各例峰時間基本相近. 2 雙峰的正規(guī)模型計算 由藥理專業(yè)確定模型 1) 重復(fù)吸收(膽腸循環(huán),胃腸循環(huán)) 2) 多處吸收(胃,十二指腸,空腸,回腸,結(jié)腸) 3) 其他(蛋白結(jié)合影響.皮膚用藥.等) 3 一房室模型的雙峰簡化計算 其消除速率理應(yīng)不變.先由尾端算消除速率zeta(k). 先用第一峰作單峰一房室擬合曲線,計算ka,LT初值 再算ka2,LT2,F2初值(第二峰吸收參數(shù)與第一峰不同) 最后進行全面非線性最小二乘方曲線擬合202