1、藥代動力學 藥代動力學 研究機體藥物的作用及其作用機制 闡明藥物的體內(nèi)過程(吸收、分布、代謝和排泄) 并運用數(shù)學原理和方法闡述藥物在機體內(nèi)的量變規(guī)律 （轉(zhuǎn)運、速率過程、藥動學參數(shù)等） 意義 科學地計算臨床用藥劑量 維持有效血藥濃度 控制藥效的強弱久暫 減少不良反應(yīng) 達到臨床最佳治療效果藥物體內(nèi)過程示意圖藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為藥物的吸收（Absorption） 藥物進入體循環(huán)血液后，隨著血液循環(huán)到達各個部位和組織過程稱為藥物的分布（Distribution） 藥物的原形或其代謝物通過排泄器官或分泌器官自體排出體外的轉(zhuǎn)運過程稱為藥物的排泄（Excretion） 在酶的作用下將藥物（通

2、常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外 （Metabolism）+消除 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程吸收 分布 排泄 代謝 藥物的轉(zhuǎn)運 藥物的轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運（transport）是指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動過程亦稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運在酶的作用下，藥物發(fā)生了化學結(jié)構(gòu)的改變，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外 （Metabolism)）第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 藥物的體內(nèi)過程的 基本屏障都是細胞膜 主要內(nèi)容藥物通過細胞膜的方式影響藥物通過細胞膜的因素一、藥物通過細胞膜的方式：主動轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運簡單擴散跨膜擴散濾過水溶性擴散被動轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運(跨膜)被動轉(zhuǎn)運（多）順濃度差（電化學差

3、），不耗能，無載體簡單擴散(脂溶性擴散,分子量小,極性小,脂溶性大)膜孔擴散(水溶性擴散,通過水信通道,濾過擴散)易化擴散(順濃度差,不耗能，需載體)主動轉(zhuǎn)運（少） 逆濃度差（電化學差），耗能，需載體載體對藥物有特異選擇性存在載體飽和現(xiàn)象競爭抑制現(xiàn)象丙磺舒與青霉素合用時,丙磺舒抑制青霉素的主動分泌,使后者血藥濃度排泄作用時間延長,藥效載體轉(zhuǎn)運 濾 過藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的 水性信道由細胞膜的一側(cè)到另一側(cè)體內(nèi)大多數(shù)細胞，如結(jié)膜、腸道、泌尿道等上皮細胞膜的水性信道很?。ㄖ睆綖?8 A）只允許水溶性、100150道爾頓的藥物通過，如Li+、甲醇、尿素等大多數(shù)毛細血管上皮間隙

4、直徑40A，可使2000030000 道爾頓的藥物通過 所以大多數(shù)藥物可經(jīng)毛細血管上皮細胞間的孔隙濾過大多數(shù)無機離子雖小得足以通過水信通道，但跨膜過程是由跨膜電位差（Cl-）或主動轉(zhuǎn)運機制控制（Na+、K+）但腦內(nèi)除腦垂體、松果體、正中隆起、極后區(qū)、脈絡(luò)叢外大部分毛細血管壁無孔隙，藥物不能以濾過方式通過毛細血管進入腦組織 簡單擴散（大多數(shù)藥物按此方式轉(zhuǎn)運）概念： 非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于脂質(zhì)層 順濃度差通過細胞膜呈梯度轉(zhuǎn)運 高低、不耗能、不需載體 濃度相等時，擴散停止無飽和性、無競爭抑制其他影響通過速度的因素藥物的水溶性、藥物的脂溶性、藥物的離解（下頁）藥物具有親水性才能在體液中

5、轉(zhuǎn)運藥物具有親脂性才能透過細胞膜弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B離子型非離子型未離解百分率與pKa成正比絕大多數(shù)藥物呈弱酸性或弱堿性 在體液內(nèi)不同程度地離解離子障： 分子狀態(tài)的藥物疏水而親脂，易透過細胞膜 離子狀態(tài)的藥物極性高，不易通過細胞膜的脂質(zhì)層 這種現(xiàn)象稱為離子障問題：試解釋堿化尿液可加速巴比妥類藥物的排泄 載體轉(zhuǎn)運(特殊的跨膜蛋白)逆濃度差（電化學差），耗能，需載體主動轉(zhuǎn)運 有的藥物通

6、過神經(jīng)元細胞、脈絡(luò)叢 腎小球細胞和肝細胞是主動轉(zhuǎn)運易化擴散（不耗能、順濃度差、需載體） 可加速藥物的轉(zhuǎn)運速率 如VB12經(jīng)胃腸道吸收、葡萄糖進入紅細胞、甲氨碟呤進入白細胞主要發(fā)生在腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道的藥物轉(zhuǎn)運中控制體內(nèi)一些內(nèi)源性生理物質(zhì)（糖、氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)、金屬離子和藥物）進出P-糖蛋白直接來源于ATP水解間接來源于Na+的電化學差二、影響藥物通透細胞膜的因素膜面積藥物分子的通透系數(shù)（分子的脂溶度）膜兩側(cè)的濃度差藥物的血流量細胞膜的厚度 P7膜表面積與速度成正比（肺、小腸）血流量的改變可影響膜兩側(cè)的濃度差，藥物被血流帶走的速度決定了膜一側(cè)的藥物濃度，使膜兩側(cè)的產(chǎn)生濃度差，增高跨膜

7、速率（擴血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢，原因就是改變了用藥部位的血流量）第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程吸收分布代謝排泄 吸收藥物的吸收 是指藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程 靜脈注射(iv)和靜脈滴注100%吸收常用的給藥途徑與吸收 吸入 肌內(nèi)注射 皮下注射 舌下及直腸 (較完全) 口服(不完全) 黏膜 皮膚(少數(shù)脂溶性藥物)胃腸道吸收(見下表)毛細血管壁吸收,快速而完全主要在小腸吸收,部分弱酸性藥物可在胃中吸收胃腸吸收藥物需經(jīng)過毛細血管經(jīng)門靜脈再到體循環(huán)舌下、直腸給藥，藥物通過黏膜能直接進入體循環(huán)首關(guān)效應(yīng)較口服輕如硝酸甘油舌下給藥直接入血作用發(fā)揮快高濃度、快速到達靶器官-伴隨危險水溶液肌注以濾過和

8、簡單擴散跨膜，所以吸收快油溶液肌注，藥物吸收慢，能長時間維持血藥濃度 影響藥物經(jīng)胃腸吸收的因素表 項目影響因素藥物的理化特性分子越小、脂溶性越大、極性越低，易吸收藥物的劑型溶液劑、糖漿劑、片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑、氣霧劑、栓劑吸收環(huán)境吸收環(huán)境pH 胃排空t 腸內(nèi)轉(zhuǎn)運t胃腸道吸收表面積 血流量 病理藥品本身藥動學特征腸內(nèi)細菌對藥物的代謝 首關(guān)效應(yīng)某些藥物在通過腸黏膜及肝臟時，經(jīng)過滅活代謝使進入體循環(huán)的藥量減少，藥效隨之減弱，這種現(xiàn)象稱首關(guān)消除（P8） 分布藥物的分布 藥物進入體循環(huán)血液后，隨著血液循環(huán)進入細胞間液及細胞內(nèi)液的過程稱藥物的分布影響藥物分布的主要因素 血漿蛋白結(jié)合率 局部器官血流量

9、 組織細胞結(jié)合 體液的pH和藥物的解離度 體內(nèi)屏障藥物的血漿蛋白結(jié)合率藥物的血漿蛋白結(jié)合率:治療量時,血液中的藥物濃度與血漿蛋白結(jié)合的百分率,表示藥物與血漿蛋白的結(jié)合程度結(jié)合型藥物 游離型藥物血漿蛋白結(jié)合率高的藥物在體內(nèi)消除較慢 作用時間較長血漿蛋白結(jié)合率具飽和性藥物與血漿蛋白結(jié)合特異性低-競爭性置換現(xiàn)象結(jié)合型藥物分子量大難跨膜不代謝不排泄游離型藥物跨膜轉(zhuǎn)運到各組織或作用部位產(chǎn)生藥理作用當游離型藥物因分布或消除而濃度降低時部分結(jié)合型藥物解離為游離型藥物繼續(xù)發(fā)揮作用血藥濃度過高,結(jié)合率達到飽和時血漿內(nèi)游離型藥物濃度急劇上升效應(yīng)增強或毒性增大抗凝血藥雙香豆素血漿蛋白結(jié)合率99%+解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松血

10、漿蛋白結(jié)合率98%雙香豆素血漿蛋白結(jié)合率98%雙香豆素游離藥物濃度增加一倍抗凝血作用增加或自發(fā)性出血局部器官血流量局部器官血流量藥物分布快慢 血流量相對多的組織器官分布速度快 血流量相對少的組織器官分布速度慢局部器官血流量并不決定藥物的最終分布濃度 藥物的再分布: 硫噴妥在生理pH7.4時分配系數(shù)為2靜脈注射幾分鐘內(nèi)在許多組織達到較高血藥濃度包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)迅速催眠.但血藥水平在10分鐘后迅速下降，失去催眠作用.其原因不是藥物的代謝和排泄而是藥物通過再分布積累于脂肪和肌肉中組織細胞結(jié)合藥物與組織的親和力藥物在體內(nèi)的分布 給藥初: 血藥和組織相對平衡 之 后: 血藥 與各組織 都不相等 對某些組

11、織有特殊親和力的藥物 在該組織中的濃度明顯高于其他組織如某些脂溶性強的藥物可在脂肪形成貯庫但血藥 靶器官 藥物效應(yīng)強弱有利的選擇：碘主要集中在甲狀腺鈣主要集中于骨骼有害的選擇：四環(huán)素與鈣形成絡(luò)和物儲存于骨骼與牙齒中能導致小兒生長抑制體液的pH和藥物的解離度細胞內(nèi)液的pH7.0 細胞外液的pH7.4 弱堿性藥物離解少,易擴散進入細胞內(nèi)液 弱酸性藥物離解多, 細胞外液濃度高 改變pH值可改變藥物的分布 分子大小、脂溶性可改變藥物的分布碳酸鈉堿化尿液可促進巴比妥類酸性藥物從腦組織向血漿轉(zhuǎn)移加速藥物自尿中排泄cellpH7.0細胞間液pH7.4cell屏障現(xiàn)象血腦脊液屏障 腦脊液 血液 -大腦自我保護

12、的天然屏障 (脂溶性高、分子量小、少數(shù)水溶性藥物通過)胎盤屏障：能透過生物膜的藥物透過血眼屏障：全身給藥時到達眼內(nèi)濃度低 所以采取局部滴眼、眼周邊給藥（結(jié)膜下注射球后注射 結(jié)膜囊給藥）提高眼內(nèi)藥物濃度藥物在血液與器官組織間轉(zhuǎn)運受到阻礙的現(xiàn)象血-腦組織、血-腦脊液、腦組織-腦脊液三種屏障的總稱 細胞緊密，基底膜外有一層星狀細胞包圍使大多數(shù)藥物難穿越胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障由數(shù)層生物膜組成血-視網(wǎng)膜血-房水血玻璃體 代謝藥物的代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)和藥理活性的改變 代謝可改變藥物的藥理活性（活化P11 滅活 ） 水溶性增加容易排泄代謝部位肝臟 腸黏膜 腎 肺 血漿 消化道代謝的調(diào)節(jié)遺傳

13、 環(huán)境 生理 病理肝功能影響代謝代謝類型相 相相代謝（產(chǎn)物多滅活） 是指對藥物分子進行官能團化的反應(yīng) 主要發(fā)生在藥物分子的官能團上 或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位(包括引入新的官能團及改變原有的官能團) 反應(yīng)類型包括: 氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng)相代謝（結(jié)合反應(yīng)）在酶的催化下與內(nèi)源性的極性小分子結(jié)合 如將葡萄糖醛酸、硫酸基、氨基酸、硫酸基 等結(jié)合到分子中或第相的藥物代謝產(chǎn)物中結(jié)合反應(yīng)結(jié)果 1藥物活性減弱或消失 2水溶性和極性增加，易于排出代謝酶系專一性酶 針對特定化學結(jié)構(gòu)基團進行代謝的特異性酶 分布于肝、腎、肺、腸、神經(jīng)組織、血漿 膽堿酯酶（Ach） 單胺氧化酶（MAO）非專一性酶（P

14、11-13、表2-1） 非特異性，細胞色素P450單氧化酶系（CPY450） 選擇性低 變異較大 酶活性易受外界因素影響絕大多數(shù)藥物是通過酶催化的，在亞細胞水平，這些酶可能位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、胞質(zhì)液溶酶體、核膜和質(zhì)膜上酶的誘導與抑制酶誘導劑 凡能增強肝藥酶活性或增加肝藥酶生成的使藥效減弱的藥物，如巴比妥類、苯妥英鈉酶抑制劑 凡能減弱肝藥酶活性或減少肝藥酶生成的使藥效增強的藥物，如氯霉素、異煙肼 排泄藥物的排泄 是指藥物的原形或其他代謝物通過排泄器官或分泌器官自體內(nèi)排出的過程 排泄器官 腎臟 膽道 腸道 肺 乳腺 唾液腺 淚腺 汗腺 胃 藥物中毒常用的解毒方法是加速其排泄 如根據(jù)藥物的理化性質(zhì)堿

15、化或酸化尿液1主動轉(zhuǎn)運2代謝物、原形3排泄藥物濃度高時有治療作用4排泄器官功能影響排泄腎排泄腎排泄藥物的方式 腎小球濾過:除與血漿蛋白結(jié)合的藥物外的大部分游離形藥物及代謝物,故血漿蛋白結(jié)合率高的藥物代謝慢 腎小管分泌：弱酸性和弱堿性藥物經(jīng)主動轉(zhuǎn)運進入腎小管，排泄較快 腎小管重吸收（簡單擴散）極性低、脂熔性強、非離解型的藥物及其代謝物可重吸收到血液，延緩排泄腎排泄藥物的特點影響腎排泄藥物的因素：腎功能 尿液的pH尿藥濃度高-治療與腎損害尿藥重吸收-依濃度差重吸收入血延長藥效競爭抑制現(xiàn)象-合并用藥時同一類載體轉(zhuǎn)運的藥物發(fā)生對已經(jīng)進入尿內(nèi)的藥物的回收和再利用膽汁排泄 腸道排泄 肺排泄膽汁排泄（有些藥

16、物及代謝物可經(jīng)膽汁主動排泄） 影響因素 排泄藥物及作用 肝腸循環(huán)腸道排泄（經(jīng)腸黏膜分泌而排泄）肺排泄（揮發(fā)性藥物）肝血流量肝細胞對藥物的攝取藥物在肝內(nèi)的代謝藥物向膽汁的轉(zhuǎn)運膽汁形成的速度經(jīng)肝排泄的藥物：利福平、紅霉素、四環(huán)素等作用：因膽道內(nèi)的高濃度而治療膽道感染經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可經(jīng)小腸上皮細胞吸收經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán)其他排泄 影響因素: 藥物的脂溶性、解離度、所處環(huán)境的pH 乳腺 唾液腺 淚腺 胃 皮膚 頭發(fā) 脂溶性強或弱堿性阿托品嗎啡苯妥英鈉pH低堿性藥物嗎啡第三節(jié) 房室模型是指定量分析藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的數(shù)學模型是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分若干房

17、室藥物進入體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等房室模型僅是便于進行藥動學分析的一個概念。分類：一室模型 二室模型 三室模型 四室模型同室劃分標準：藥物的轉(zhuǎn)運速率相同或相近 一室模型DKe藥物轉(zhuǎn)運速率高瞬時達平衡機體為以均勻整體D：用藥劑量Ke:消除速率常數(shù)藥物一經(jīng)進入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個身體視為一個房室模型二室模型中央室周邊室C=Ae-t + Be-t (P17)DKe分布至各部位的速度不同 藥物首先進入中央室（這些區(qū)域的K值相同，為血管豐富、血流通暢的器官、組織）然后進入周邊室（血管少、血流慢的組織）第四節(jié) 藥物消除動力學藥

18、物消除過程中血藥濃度的衰減規(guī)律一級消除動力學零級消除動力學一級消除動力學（first-order kinetics)dCdt= -KCC：原始濃度K：消除速率常數(shù)t: 時間一級消除動力學（線性動力學)藥物消除速率與血藥濃度成正比，體內(nèi)藥物按恒比消除一級消除動力學的特點 important單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定t1/2恒定；為恒比消除，消除速率不變縱坐標取對數(shù)時，時量關(guān)系曲線消除相呈直線(p18)大多數(shù)藥物屬此類消除 t1/2=0.693K零級消除動力學(zero-order kinetics)dCdt=- k零級消除動力學 (非線性動力學)藥物消除速率與血藥濃度

19、無關(guān) 血藥濃度恒速（恒量）消除零級消除動力學特點單位時間內(nèi)消除的藥量恒定、不變，與血藥濃度無關(guān) 為定量轉(zhuǎn)運以最大消除量消除，t1/2不恒定，隨給藥量而改變消除曲線是直線，縱坐標取對數(shù)時變?yōu)榍€(p18)t1/2=0.5CK消除動力學基本公式n=1時 n=0時第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系時量關(guān)系時量曲線峰濃度（Cmax)達峰時間 (Tpeak)曲線下面積 (AUC)穩(wěn)態(tài)濃度 (Css)時量關(guān)系與時量曲線時量關(guān)系： 體內(nèi)藥量隨時間變化的過程。 時量曲線： 以血藥濃度（或?qū)?shù)濃度） 為縱坐標，以時 間為橫坐標作圖，即為時量曲線important吸收分布過程高峰代謝排泄過程典型時量曲線圖 MTC：

20、最低中毒濃度MEC：最低有效濃度時量曲線的意義：張丹參p20時量曲線的形態(tài) 有助于定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程。時量曲線的時間段 反映藥物在體內(nèi)的時間過程 受藥物的吸收與消除速率影響潛伏期 顯效時間 達峰時間 持續(xù)期 殘留期曲線下面積（AUC） 是坐標軸與時量曲線圍成的面積。 峰濃度（Cmax) 是指用藥后所能達到的最高濃度達峰時間 (Tmax) 是指用藥后達到最高濃度的時間曲線下面積 (AUC) 時量曲線下所覆蓋的面積 (反映進入體循環(huán)藥物的相對量)穩(wěn)態(tài)濃度 (Css)： 當給藥速度等于消除速度時，血藥濃度維持 在一個相對穩(wěn)定的水平定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程 MTC:最低中毒濃度

21、MEC:最低有效濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady-state plasma concentration，Css）單劑量給藥 單次給藥獲得療效,不必再次用藥維持療效 例如:某些鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、止喘藥及止吐藥多次給藥 臨床用藥多以一定時間間隔，以相同劑量多次給藥，使藥物達到治療血藥濃度水平，并使其維持一段較長時間穩(wěn)態(tài)血藥濃度 以一定的時間間隔，以相同的劑量多次給藥，血藥濃度逐次疊加，直至血藥濃度維持在一定水平或在一定水平內(nèi)上下浮動，該范圍稱，一般需經(jīng)5個t1/2 恒比消除的藥物連續(xù)恒速或分次恒量給藥時量曲線的意義與給藥總量成正比幅度與給藥間隔成正比達穩(wěn)態(tài)的時間與t1/2成正比 連續(xù)恒速給藥時的時量曲

22、線約經(jīng)5個半衰期血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高第六節(jié) 藥動學參數(shù)生物利用度（F）半衰期（ t1/2）表觀分布容積（Vd）清除率（CL）生物利用度（bioavailability）概念 非血管給藥時，藥物制劑實際被吸收進入血液循環(huán)的藥量占所給總藥量的百分率，通常用F表示 F=A(進入血液循環(huán)的藥量)/D(實際給藥總量) A100% A、 D分別用相應(yīng)的曲線下面積值(AUC)計算公式絕對=血管外途徑給藥的AUC/靜注給藥的AUC100%相對=待測制劑的AUC/標準制劑的AUC100% 計算公式 血管外途徑給藥的AUC 靜注給藥AUC100% 待測制劑的AUC 標準制劑的AUC100%相對=絕對=生物利用度的意義評價藥物吸收率、制劑質(zhì)量、生物等效性絕對評價同一藥物的不同給藥途徑相對評價藥物劑型對吸收的影響，反映不同廠家同種劑型或同一廠家不同批號的吸收情況反映同一藥物的不同制劑AUC相等時，吸收速度快慢與達峰時間、峰值高低的關(guān)系半衰期（half-life，t1/2）概念 指血漿消除半衰期