1、PD-1/PD-L1免疫治療把身體比作一個花園手術(shù)可以鏟除一大片雜草及周圍的土壤，有時會對好的植物構(gòu)成干擾，并殘留一些雜草根化療好比在整個花園噴灑除草劑。這種方法也許未必能殺死所有雜草，同時也可能損害部分好的植物靶向治療好比直接對雜草噴灑除草劑。但好的植物仍然有可能受到損害放療好比使用放大鏡針對雜草增強陽光照射，從而使雜草干枯。但這種方法有時候也會損傷一些好的植物。為什么需要I-O治療？I-O治療: 往土壤里添加除草肥料，改善土壤環(huán)境1.與其他傳統(tǒng)方法不同，免疫治療好比往土壤里添加除草肥料2.這種肥料能夠使土壤肥沃，幫助控制雜草，繼而使花園恢復健康。但是土壤中肥料過多可能會對花園造成損害。為什

2、么需要I-O治療？目錄免疫的基本概念1PD-1/PD-L1的作用機制2什么是腫瘤微環(huán)境？腫瘤微環(huán)境,即腫瘤細胞產(chǎn)生和生活的內(nèi)環(huán)境,其中不僅包括了腫瘤細胞本身,還有其周圍的成纖維細胞、免疫和炎性細胞、膠質(zhì)細胞等各種細胞,同時也包括附近區(qū)域內(nèi)的細胞間質(zhì)、微血管以及浸潤在其中的生物分子。種子-土壤學說什么是免疫應(yīng)答？固有免疫（先天性免疫/非特異性免疫）適應(yīng)性免疫（獲得性免疫/特異性免疫）體液免疫（B細胞免疫）細胞免疫（T細胞免疫）產(chǎn)生抗體T細胞B細胞CD4+T細胞CD8+T細胞8T細胞自然殺傷T細胞粒細胞嗜堿細胞嗜酸細胞中性粒細胞肥大細胞NK細胞補體蛋白巨噬細胞樹突狀細胞病原體保護性免疫無害物質(zhì)過敏

3、移植器官排異自體器官自身免疫腫瘤腫瘤免疫適應(yīng)性免疫應(yīng)答T細胞是適應(yīng)性免疫的重要組成有哪些T細胞？TCR協(xié)同刺激分子抗原肽/MHC配體TCR：T細胞受體APC：抗原提呈細胞T細胞分化為三類效應(yīng)T細胞：CD8+（細胞毒性T細胞）： 殺傷病毒感染細胞和腫瘤細胞CD4+（輔助T細胞）： 產(chǎn)生細胞因子，輔助CD8+細胞活化及B細胞抗體生成Treg（調(diào)節(jié)T細胞）： 抑制其他淋巴細胞活性，調(diào)控免疫應(yīng)答什么是免疫檢查點（Immune checkpoint）？1. Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9. 2. Pardoll DM. Nat Rev Can

4、cer. 2012;12(4):252-64. 3. McDermott DF, et al. Cancer Med. 2013;2(5):662-73. 協(xié)同抑制分子協(xié)同激活分子T細胞功能受協(xié)同刺激信號和協(xié)同抑制信號共同調(diào)控1,2：T細胞活化后需進行負向調(diào)控，以控制免疫應(yīng)答的程度及持續(xù)時間-抑制分子T細胞同時表達多種協(xié)同刺激分子和協(xié)同抑制分子，共同調(diào)控T細胞活性 免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的抑制受體和抑制信號通路2維持自身耐受（阻止自身免疫）免疫應(yīng)答過程中，保護組織免受損傷在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸免疫檢查點什么是腫瘤免疫治療？腫瘤免疫治療-通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復機體

5、正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。免疫治療方法： 單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑 治療性抗體 癌癥疫苗 細胞治療 小分子抑制劑等目錄免疫的基本概念1PD-1/PD-L1的作用機制2血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活（抗原呈遞細胞 & T細胞）T細胞遷移至腫瘤（細胞毒性T細胞）T細胞浸潤腫瘤（細胞毒性T細胞，內(nèi)皮細胞）識別腫瘤細胞（細胞毒性T細胞，腫瘤細胞）殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細胞、抗原呈遞細胞）機體抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活步驟S I T E免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細胞毒性T細胞（CTL）和CD4+輔助T細胞的激活和

6、增值，并殺傷腫瘤細胞。11Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點12血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗劑Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.免疫平

7、衡免疫逃逸Dunn, GP,et al. Immunity 2004;21:137-48免疫清除免疫平衡免疫逃避每天都有細胞癌變，但大多可被免疫監(jiān)視清除；當突變細胞逃逸免疫監(jiān)控時，就形成腫瘤腫瘤逃避免疫的機制腫瘤逃避免疫機制非常復雜并且互相重疊Tumor cells CD8+ T cellA. 腫瘤抗原無效提呈TregMDSCB. 免疫抑制細胞的募集(Tregs, MDSCs, others)CD8+ T cellCD4+ T cellTGF-IL-10TGF-ARG1iNOSC. 免疫抑制因子的釋放VEGFAPCTGF-IDOIL-10D. T 細胞檢查點的失調(diào)Co-inhibitoryre

8、ceptorsCell-surfacemoleculesTCRMHCAPC, antigen-presenting cell; ARG1, arginase 1; IDO, indoleamine 2,3-deoxygenase; IL, interferon; iNOS, inducible nitric oxide synthase; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T cell receptor; TGF-, transforming growth fac

9、tor-; Treg, regulatory T cell; VEGF, vascular endothelial growth factor.1. Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-271. 早期T細胞活化（淋巴結(jié)）效應(yīng)期（外周組織及腫瘤微環(huán)境）血管PD-1通路抑制外周組織及腫瘤微環(huán)境中的T細胞活性1. Anagnostou VK, et al. Clin Cancer Res. 2015;21(5):976-84. 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64. 3. McDer

10、mott DF, et al. Cancer Med. 2013;2(5):662-73. CTLA-4作用于T細胞活化的早期階段1,2PD-L1或PD-L2與PD-1結(jié)合后，介導T細胞活化的共抑制信號，抑制T細胞的殺傷功能T細胞增殖 細胞因子生成 細胞毒性 CTLA-4作用于免疫反應(yīng)的啟動階段，表達在T細胞表面；PD-1主要作用于效應(yīng)T細胞，PD-1較CTLA-4表達廣泛，活化T細胞、活化B細胞及NK細胞均可誘導PD-1PD-L1在不同類型腫瘤中廣泛表達1. Patel SP, et al. Mol Cancer Ther. 2015;14(4):847-56. 2. Dietel M, e

11、t al. J THORAC ONCOL. 2018;13(4):S74S75. 腫瘤類型PD-L1陽性率*惡性黑色素瘤38%100%腎細胞癌14%54%a非小細胞肺癌（NSCLC）21%95%b膀胱癌20%37%c頭頸癌31%66%子宮頸癌19%29%多形性膠質(zhì)母細胞瘤25%45%乳腺癌18%59%d胃癌42%食管癌20%44%e肝細胞癌15%25%胰腺癌39%結(jié)直腸癌21%56%f腫瘤類型PD-L1陽性率*胸腺癌88%100%卵巢癌87%89%肉瘤g12%27%未知原發(fā)腫瘤28%急性髓系白血病37%白血?。ǜ餍停?7%B細胞淋巴瘤58%多發(fā)性骨髓瘤93%*，針對不同cutoff值及不同腫瘤亞型計算的腫瘤表面表達陽性率a，原位腫瘤44%；轉(zhuǎn)移灶54%b，鱗癌21%c，鱗癌37%；異型細胞癌22%d，TNBC 18%e，鱗癌44%f，MSI-H 56%；MSS 21%g，GIST 27%PD-L1在不同類型腫瘤均有表達1PD-L1在NSCLC中的表達無人種差異2亞太歐洲美國*其他#TPS50% TPS 149% TPS1% *，包括阿根廷、加拿大和哥倫比亞#，包括俄羅斯聯(lián)邦、沙特阿拉伯和土耳其PD-