1、免疫抑制劑在狼瘡性腎炎中的治療概況免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革各種免疫抑制劑在狼瘡腎的應用免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革20世紀50年代 開始應用大劑量糖皮質激素治療LN,但其緩解率低,患者發(fā)生感染的機會明顯增加,病死率高。20世紀60年代 在應用大劑量糖皮質激素的基礎上,加服或小劑量注射細胞毒藥物使難治性LN治療的緩解率有所提高,但這部分患者的總體病死率仍偏高。20世紀70年代 應用甲基潑尼松龍沖擊治療,提高了重癥LN的緩解率,但水鈉潴留、繼發(fā)感染等副作用較明顯。20世紀80年代 在應用激素的同時,應用環(huán)磷酰胺沖擊治療,改善了LN的遠期預后。20世紀80年代中后期 應用糖皮質激素加

2、服環(huán)孢霉素A治療難治性LN,使部分患者短期內尿蛋白減少或消失,但肝腎毒性、停藥后蛋白尿復發(fā)仍是存在的主要的問題。20世紀90年代后期 應用糖皮質激素聯合霉酚酸酯或FK506等治療重癥難治性或復發(fā)性LN,使治療的近期療效進一步提高,副作用明顯減少,但應用這些藥物費用昂貴,其保護腎功能的長期療效有待于進一步觀察。最近兩年國內一些學者提出了重癥狼瘡的多靶點治療,即激素加兩種免疫抑制劑。免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革各種免疫抑制劑在狼瘡腎的應用1，糖皮質激素1855年，英國醫(yī)生Addison發(fā)現的,到現在已經有百余年的歷史了。1949年，美國的Hench醫(yī)師首次將糖皮質激素用于了類風濕關節(jié)炎的治療

3、，自此之后，糖皮質激素開始廣泛的用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎和類風濕關節(jié)炎等風濕病的治療，取得了顯著的療效 。糖皮質激素機體各種有核細胞內的糖皮質激素受體發(fā)揮效應細胞免疫樹突狀細胞的分化與成熟多種促進炎癥反應的細胞因子、化學因子的產生抑制誘導淋巴細胞的凋亡并使淋巴細胞重新分布自身抗體的生成糖皮質激素并發(fā)或加重感染引起或加重消化性潰瘍血糖升高自發(fā)性骨折引起骨質疏松大劑量長期或不規(guī)律的使用無菌性股骨頭壞死解決辦法有何解決辦法在狼瘡性腎炎的治療中常作為一線藥物的皮質激素有以下副作用1 盡量避免長期或大劑量用藥2 長期用藥,則改為晨服 次給藥停藥時應逐漸減量,不宜驟停,以免病情復發(fā)12環(huán)磷酰胺(C

4、TX)CTX屬于烷化劑中的氮芥類,能與多種細胞成分中的功能基團發(fā)生烴基反應,干擾DNA的合成。 CTX屬于細胞周期非特異性藥物,即對增殖周期中各期細胞均有殺傷作用,主要阻斷G0期細胞。環(huán)磷酰胺(CTX)環(huán)磷酰胺(CTX)的作用機理和特點通過殺傷T、B淋巴細胞,阻止其繁殖抑制免疫反應細胞免疫體液免疫機理特點作用強而持久CTX顯著減少了狼瘡性腎炎患者終末期腎病的發(fā)生率并極大地改善了患者的長期存活率。 44%的患者在使用靜脈 CTX的 5年內復發(fā) 5% 15%的 型狼瘡性腎炎患者對 CTX無效 。 30%50%的患者在誘導緩解治療 5年后血肌酐倍增或進入終末期腎病。3硫唑嘌呤(Aza)Aza是一種抗

5、代謝藥物,在體內分解為6-硫基嘌呤而發(fā)揮作用,屬于細胞周期特異性藥物,作用于S期細胞。硫唑嘌呤(Aza)的作用機制通過競爭性抑制嘌呤合成酶嘌呤核苷酸的代謝機理特點對T淋巴細胞的抑制作用明顯強于B淋巴細胞硫唑嘌呤(Aza)干擾DNA和RNA的合成影響細胞增殖速度減低較小劑量即可抑制細胞免疫,但免疫抑制作用不如CTX強和持久硫唑嘌呤(Aza)的副作用硫唑嘌呤(Aza)的副作用生殖腺抑制出血性膀胱炎惡心嘔吐等消化道癥狀其他毒副作用骨髓抑制嚴重感染最常見的副作用發(fā)生惡性腫瘤的風險增高肝功能損害血白細胞維持在4.5109L-1以上解決辦法4霉酚酸酯（MMF）MMF水解的活性產物霉酚酸(MPA)可抑制次黃

6、嘌呤單核苷酸脫氫酶。MMF分子式霉酚酸酯的作用機理MMF水霉酚酸(MPA)次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制T和B淋巴細胞內的鳥嘌呤核苷酸選擇性地耗竭抑制細胞介導的免疫反應抗體生成霉酚酸酯（MMF）的應用MMF彌漫增殖型LN(WHO分型型)以血管病變?yōu)橹鞯腖N病理類型表現一定程度的新月體形成,伴或不伴節(jié)段性毛細血管內增生性病變及毛細血管袢壞死、核碎裂等療效最確切 前瞻隨機對照研究證實,誘導期應用MMF (23 g/d)聯合激素治療彌漫增生型狼瘡性腎炎與CTX聯合激素的療效相仿甚至優(yōu)越,副反應相對較少。但長期隨訪發(fā)現MMF組復發(fā)率較高。霉酚酸酯（MMF）的不良反應MMF輕微脫發(fā)腹瀉巨細胞病毒感染帶狀皰疹

7、病毒感染感染多發(fā)生于用藥23月時解決辦法最常見1 嚴密觀察患者的體溫 2嚴密觀察患者的和呼吸道癥狀3一旦有感染跡象則立即MMF減量或停用。注意：由于種族差異的存在,亞洲患者采用MMF治療的劑量不宜過大, 一般誘導期1520 g/d,維持期07515 g/d。MMF與CTX比較相同點： 無論在誘導治療階段還是維持治療階段,MMF與CTX比較療效相當。優(yōu)點： MMF肝功能損害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反應較少。5子囊霉素衍生物(大環(huán)內酰胺類)子囊霉素衍生物是從子囊菌的發(fā)酵培養(yǎng)基中獲得的。由于菌株不同,故可分別分離出環(huán)孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)等。研究表明兩者均可減少尿蛋白,但對于改善

8、整體病情活動度以及糾正低補體血癥的效果,目前尚不肯定。5.1環(huán)孢素A(CsA)的作用機理環(huán)孢素A(CsA)Th1細胞進入CsA受體復合物神經鈣調磷酸酶抑制T細胞核中核活化因子(NFAT),抑制使產生細胞因子的基因不能轉錄和翻譯IL-2、干擾素(IFN-)等細胞因子不能合成環(huán)孢素A(CsA)的副作用及注意事項環(huán)孢素A(CsA)副作用肝腎毒性高血壓注意事項：CsA一般不作為LN治療的首選藥物,僅在糖皮質激素合并CTX療法無效者使用,并應監(jiān)測CsA血藥濃度及時調整藥物劑量,同時密切觀察肝腎功能指標。5.2他克莫司(FK506)的作用機理他克莫司(FK506)Th1細胞 FK506結合蛋白(FKBP)

9、復合體抑制神經鈣調磷酸酶T細胞核中核活化因子(NFAT),抑制抑制IL-2、IL-3、IL-4、IFN-等細胞因子和IL-2受體及轉鐵蛋白的表達他克莫司(FK506)的副作用及注意事項不良反應類似CsA,但相對較輕,少數患者可發(fā)生糖代謝異常引起血糖升高。在一項FK506與CTX治療LN的隨機對照研究中發(fā)現FK506減少蛋白尿作用早于CTX,用藥第四周尿蛋白即顯著下降,血白蛋白隨之明顯上升,而兩組的腎功能、血糖、血脂及免疫指標無明顯差異,觀察1年期間未見FK506組出現嚴重不良反應。但在應用過程中仍應監(jiān)測血藥濃度,根據濃度調整藥物劑量。該藥聯合激素能迅速、有效控制彌漫增殖性狼瘡性腎炎的病情活動,

10、短期應用安全性較好。其另一個突出的特點為可在治療的早期(24周)提高患者的血清白蛋白。它的免疫抑制作用是環(huán)孢素A(CsA)的1 01 0 0倍。6來氟米特(LEF ) 新型異惡唑類免疫抑制劑。來氟米特(LEF )二氫乳清酸合成酶(DHODH),抑制阻斷嘧啶核苷酸的從頭合成活化的T細胞DNA和RNALEF可顯著降低患者的疾病活動度(SLEDAI評分的改善),尤其是對以關節(jié)炎為主要表現的SLE療效確切。LEF聯合糖皮質激素作為活動性增殖型LN的誘導治療效果與CTX相當,患者的耐受性也較好。最近國內的一項針對增殖性狼瘡性腎炎患者的前瞻性多中 心對照(CTX對LEF) )研究顯示,兩組近期療效和副反應

11、相仿,提示LEF可以用于活動性增殖型狼瘡性腎炎的誘導緩解治療,但其在維持緩解的療效及長期腎臟保護作用有待進一步研究.應用LEF治療彌漫增生性狼瘡性腎炎其誘導緩解期劑量初始為50 100 mg/d 連續(xù)3 d, 之后改為2030mg/d,至少6個月。系膜增生型( 型)狼瘡性腎炎中蛋白尿明顯的患者,可給予中等量糖皮質激素 如潑尼松龍3040mg/d。激素減量可根據臨床和血清學活動情況決定。重度局灶( 型)或彌漫增生性( 型)狼瘡性腎炎的治療誘導緩解階段持續(xù)46個月,應聯合應用激素和細胞毒類藥物或免疫抑制劑治療的方案,潑尼松起始劑量為0.8 1 mg/ ( kgd) , 46周若病情開始緩解需盡快減量, 46個月后減量到7.510 mg/d。維持階段潑尼松維持在510 mg/d,免疫抑制劑可選用靜脈CTX 0.61.0 g,每3個月1次,維持11.5年,之后可換用硫唑嘌呤(AZA) 12 mg/ ( kgd)或嗎替麥考酚酯(MMF) 1.01.5 g/d。膜型狼瘡性腎炎( 型)的治療增生型和膜型狼瘡性腎炎時( + )中度到強化免疫抑制治療,通常用激素聯合細胞毒類藥物治療，近期的一項開放前瞻性研究顯示, 20例對激素、硫唑嘌呤或CTX無效的型狼瘡性腎炎患者,使用MMF ( 1.53.0 g/d)后完全緩