1、嗎啡的不良反應(yīng)和防治EAPC(歐洲姑息學(xué)會)專家 1998年2月在葡萄牙通過一項建議:成功的阿片類藥物治療是:從止痛治療獲得的受益明顯優(yōu)于治療相關(guān)的不良反應(yīng)從事惡性腫瘤治療的醫(yī)師必須了解阿片類藥物的不良反應(yīng)，掌握預(yù)防或控制這些不良反應(yīng)的策略嗎啡有多種給藥方式 口服、靜脈注射、皮下注射、脊髓硬膜外給藥、直腸給藥等口服使用方便，適合所有能夠口服的患者嗎啡控釋片（美施康定）延長有效作用時間，方便患者服用，改善患者睡眠使有效血藥濃度相對平穩(wěn)，不良反應(yīng)更少，更不易“成癮”口服嗎啡治療中重度癌痛，其中90%-70%的患者可以達(dá)到理想鎮(zhèn)痛 阿片類藥規(guī)范化使用于疼痛治療致使病人成癮的現(xiàn)象極為罕見。因為當(dāng)疼痛的

2、傷害性刺激沿著傳遞疼痛的神經(jīng)通路上行的過程中，疼痛患者的體內(nèi)產(chǎn)生了特殊的阿片受體。這些受體散布在已有阿片類物質(zhì)中間，分散了進(jìn)入體內(nèi)的緩解疼痛的藥物。而沒有疼痛的個體并不存在這些特殊的受體。因此，任何進(jìn)入體內(nèi)的阿 片類物質(zhì)大部分都直接與腦內(nèi)受體結(jié)合，造成阿片類物質(zhì)突然升高，增加了藥物成癮的可能。此外成癮的發(fā)生率與藥物給藥方式有關(guān)。靜脈直接注射使血藥濃度突然升高易于導(dǎo)致成癮。在慢性疼痛治療中采用阿片類藥物控釋、緩釋制劑，使血液中的活性物質(zhì)在一定程度上恒定。因此，在正確使用時成癮的風(fēng)險不存在或極少。 Friedman DP.(1990)報告，24000例使用阿片類藥鎮(zhèn)痛（無藥物濫用史）患者，發(fā)現(xiàn)只有

3、7例成癮，占0.029% Porter J.Jick H.1980調(diào)查12000例使用阿片類藥的中度到重度疼痛患者，發(fā)現(xiàn)只有4例產(chǎn)生精神依賴性，占0.033% 2篇大樣本調(diào)查報告結(jié)果一致，說明慢性癌痛患者長期使用阿片類藥鎮(zhèn)痛的成癮性發(fā)生率約有3/10000左右，屬于低發(fā)生率。癌痛未理想控制的原因阿片類藥物理想控制癌痛要求：既要達(dá)到足夠的鎮(zhèn)痛劑量而又沒有不可接受的不良反應(yīng)在用口服嗎啡治療的患者中有10-30%未達(dá)理想鎮(zhèn)痛其原因：出現(xiàn)了不可接受的不良反應(yīng)劑量不足前兩者的結(jié)合這就意味著應(yīng)詳細(xì)了解阿片類藥物的不良反應(yīng)，詳細(xì)了解預(yù)防及控制這些不良反應(yīng)的對策、技能目前常見的誤區(qū)簡單地歸結(jié)為阿片類藥物，而不

4、進(jìn)行各種可能原因的分析當(dāng)應(yīng)用阿片類藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)時立刻換用另一種阿片類藥物，而不是分析原因，給予相應(yīng)治療阿片類藥物的不良反應(yīng)與防治一、便秘：發(fā)生率90100%,多數(shù)病人需緩瀉劑 預(yù)防便秘。用藥初期不僅會便秘，且會持續(xù)于止疼治療的全過程。通暢大便可緩解有些病人的惡心、嘔吐癥狀。因此預(yù)防和治療便秘始終是阿片類藥止疼治療期不容忽視的問題。 引起便秘原因：可提高胃腸道平滑肌及括約肌張力使蠕動減弱、減慢，從而促進(jìn)水、鹽在胃腸道吸收，加之中樞抑制作用對引起排便反射不敏感而引起便秘。 預(yù)防： 多飲水（810杯），多食含纖維素的食物，適當(dāng)運(yùn)動。 緩瀉劑：番瀉葉、麻仁丸等緩瀉劑。調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)，規(guī)律的排便習(xí)慣。

5、三天未排便應(yīng)治療。 治療： 便秘的原因及程度； 增加刺激性瀉藥的用藥劑量； 重度便秘：強(qiáng)效瀉藥（容積性瀉藥）：硫酸鎂3060ml，qd；比沙可啶23片，qd；比沙可啶直腸內(nèi)灌腸，qd；山梨醇30ml，q12d，連用3次，繼后必要時重復(fù)用藥。乳果糖3060ml，qd。 必要時灌腸； 必要時減少阿片類劑量，合用其他止疼藥。阿片類藥物的不良反應(yīng)：二、惡心嘔吐：發(fā)生率約30%,多發(fā)于用藥一周內(nèi)，癥狀多在47天緩解，個體差異較大。應(yīng)排出除便秘、腦轉(zhuǎn)移、化療、放療、高鈣血癥等原因引起的惡心嘔吐。惡心嘔吐癥狀隨時間的延長逐漸減輕并完全消失。 預(yù)防：初用阿片類藥的第一周內(nèi)，最好同時給予胃復(fù)安等止吐藥預(yù)防，癥狀

6、消失可停用。 治療輕度惡心：胃復(fù)安、氯丙嗪、氟哌啶醇等。 重度惡心嘔吐：按時給予止吐藥必要時用恩丹西酮、格拉西酮等。 持續(xù)重度惡心嘔吐：是否合并便秘。便秘可能加重惡心嘔吐的反應(yīng)，故對嚴(yán)重惡心嘔吐應(yīng)注意及時解除便秘的癥狀。惡心嘔吐持續(xù)一周以上需減少阿片類的劑量或換藥，也可改變用藥途徑。阿片類藥物的不良反應(yīng)：三、過度鎮(zhèn)靜：表現(xiàn)為瞌睡，嗜睡少數(shù)人最初幾天出現(xiàn)，數(shù)日后多自行消失。如出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜癥狀，則減低用藥劑量，癥狀減輕再逐漸調(diào)整劑量至滿意止疼。少數(shù)情況下病人過度鎮(zhèn)靜癥狀加重，應(yīng)注意藥物過量中毒及呼吸抑制等。病人嗜睡及過度鎮(zhèn)靜應(yīng)排出引起嗜睡及意識障礙等原因。如腦轉(zhuǎn)移，使用其他中樞鎮(zhèn)靜藥、高鈣血癥等。

7、阿片類藥物的不良反應(yīng)：預(yù)防：初次使用劑量不宜過高，劑量調(diào)整以25%50%幅度逐漸增加。老年人尤其注意謹(jǐn)慎滴定用藥劑量。治療：減少用藥劑量或減低分次用藥量而增加用藥次數(shù)，或換用其他鎮(zhèn)痛藥，或改變用藥途徑。除茶、咖啡等飲食調(diào)節(jié)外，必要時可給予興奮劑治療，如咖啡因100mg 200mg,口服，q6h；左旋苯丙胺5mg10mg，口服，1次/d。哌甲酯5mg 10mg，分別于早上或中午用藥。阿片類藥物的不良反應(yīng)：四、尿潴留：發(fā)生率低于5%。某些情況可能增加尿潴留的危險性，如鎮(zhèn)靜劑、腰麻術(shù)后、合并前列腺增生癥等。腰麻術(shù)后用阿片類藥發(fā)生尿潴留的危險性可能增加至30%。在同時使用鎮(zhèn)靜劑的病人中，尿潴留發(fā)生率可

8、能高達(dá)20%。預(yù)防：避免同時用鎮(zhèn)靜劑。避免膀胱過度充盈，給病人良好的排尿時間和空間。治療：誘導(dǎo)自行排尿可用流水誘導(dǎo)法或熱水充盈會陰部法或膀胱區(qū)按摩法。 誘導(dǎo)排尿失敗時可導(dǎo)尿。 對于持續(xù)尿潴留難緩解的病人?？煽紤]換用鎮(zhèn)痛藥。阿片類藥物的不良反應(yīng)：五、精神錯亂及中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)：精神錯亂罕見，主要出現(xiàn)于老年及腎功能不全的患者。臨床要注意鑒別其它原因所致的精神錯亂，如其他精神藥物所致高血鈣癥。 治療：合用輔助性藥以減少阿片類藥的用藥劑量；可給予氟哌啶醇0.5mg 2mg 口服q4h q6h。 六、阿片類藥物過量和中毒： 臨床表現(xiàn)：針尖樣瞳孔，呼吸抑制（呼吸次數(shù)減少8次/分或潮氣量減少、潮式呼吸、紫紺

9、），嗜睡狀至昏迷，骨骼肌松弛，皮膚潮冷，有時出現(xiàn)心動過緩和低血壓。極度過量時呼吸暫停、深昏迷、循環(huán)衰竭、心臟搏停、死亡。 呼吸抑制解救：通暢呼吸道，輔助或控制通氣；呼吸復(fù)蘇使用阿片拮抗劑：納絡(luò)酮0.4mg+0.9%NS10ml靜脈緩慢推注，必要時每2分鐘增加0.1mg。嚴(yán)重呼吸抑制時每23分鐘重復(fù)給藥，或納絡(luò)酮2mg+ 500 ml NS或5%GS靜脈滴注（0.004mg /ml）。滴速由病情決定，嚴(yán)密監(jiān)測直到病人恢復(fù)自主呼吸，解救治療應(yīng)考慮阿片類控釋片可在體內(nèi)持續(xù)釋放問題?？诜盟幹卸菊弑匾獣r洗胃。阿片類藥物的不良反應(yīng)：阿片類藥物的不良反應(yīng)：七、瘙癢：發(fā)生率低于1%。皮脂腺萎縮的老年患者、皮

10、膚干燥、晚期癌癥、黃疸及伴有糖尿病等患者，使用阿片類鎮(zhèn)痛藥時容易出現(xiàn)瘙癢。預(yù)防：皮膚護(hù)理，避免加重藥物性瘙癢的不良刺激。治以皮膚衛(wèi)生，避免搔抓、摩擦、強(qiáng)刺激性外用藥、強(qiáng)堿性肥皂等不良刺激，貼身內(nèi)衣選擇質(zhì)地松軟的棉織品。治療：對于輕度瘙癢，適當(dāng)皮膚護(hù)理即可，嚴(yán)重者可適當(dāng)選擇局部或全身用藥。局部用藥：選擇無刺激性止癢藥。皮膚干燥可選用凡士林、羊毛脂或尿素脂等潤膚劑。全身用藥：選擇H1受體拮抗劑類的抗組織胺藥，苯海拉明4口服每日3次或12 口服每日1次。托普帕敏5口服，每日2次。異丙嗪25口服，每日2次。羥嗪10口服，每日2次。阿利馬嗪5口服，每日2次。該類藥有明顯的鎮(zhèn)靜作用與阿片類藥物同期應(yīng)用可能

11、增強(qiáng)相互的鎮(zhèn)靜作用。故建議選擇低劑量注意個體化用藥。阿片類藥物的不良反應(yīng)：八、眩暈：發(fā)生率約6%。眩暈主要發(fā)生于阿片類藥物治療的初期。晚期癌癥、老年人、體質(zhì)虛弱、合并貧血等患者，用阿片類藥物時容易發(fā)生眩暈。預(yù)防：初次使用阿片類藥物時劑量不宜過高，應(yīng)避免初始用藥劑量過高。治療：輕度眩暈可能在使用阿片類藥數(shù)日后自行緩解。中重度眩暈則需酌情減低阿片類藥劑量。嚴(yán)重者可以酌情考慮選擇抗組織胺藥、抗膽堿能類藥或催眠鎮(zhèn)靜類藥，以減輕眩暈癥狀。苯海拉明25口服，或美克洛嗪25口服阿片類藥物的不良反應(yīng)：九、藥物濫用及成癮問題：藥物濫用：為具有精神作用、依賴作用、引發(fā)自殺企圖或行為的藥物在非醫(yī)療情況下使用。美國濫

12、用藥物警告網(wǎng)絡(luò)調(diào)查分析1990 1996年全美國阿片類鎮(zhèn)痛藥醫(yī)療應(yīng)用與藥物濫用情況。被調(diào)查的包括阿片類止痛藥（5種強(qiáng)阿片類藥）、非阿片類鎮(zhèn)痛藥、酒精類、非法藥物（海洛因等）、鎮(zhèn)靜催眠藥及其他。其結(jié)果顯示， 19901996年嗎啡、芬太尼、羥考酮、氫嗎啡酮等4種阿片類藥的消耗量驟增。增長率分別為59%（2172kg增至3462kg）、1169%（3.26增至41.37kg）、23%（1642kg增至2016kg）19% （118kg增至114kg）。 相反，哌替啶消耗量減少了35% （5223kg減3380kg）。在此期間除嗎啡濫用人數(shù)略有增加（838人增至865人，增3%），其他阿片類鎮(zhèn)痛濫用

13、人數(shù)明顯減少。芬太尼濫用人數(shù)從59人減至24人，減59%；羥考酮濫用人數(shù)從4526人減至3190人，減29%；氫嗎啡酮濫用人數(shù)從718人減至609人，減15%；哌替啶濫用人數(shù)從1335人減至806人，減39%。此外1996年阿片類藥濫用人數(shù)僅占所有藥物濫用人數(shù)的3.8%，也較1990年（5.1%）降低。調(diào)查結(jié)果顯示： 痛疼治療工作的開展使阿片類止疼藥 的醫(yī)療用藥出現(xiàn)明顯增加的趨勢，然而阿片類藥物的濫用人數(shù)卻呈現(xiàn)下降趨勢。由此可見，阿片類鎮(zhèn)痛藥醫(yī)療用藥并未增加阿片類藥濫用的危險。小結(jié)綜上所述，阿片類藥不良反應(yīng)除便秘外多數(shù)是暫時性或可耐受的。嘔吐鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在用藥最初幾天，數(shù)日后多自行消

14、失。預(yù)防性治療可減輕或避免其不良反應(yīng)。便秘可通過調(diào)節(jié)飲食、多飲水、用緩瀉藥等預(yù)防。避免過高的峰濃度可防止阿片類藥嚴(yán)重不良反應(yīng)，按時給藥、口服、透皮途徑給藥是其重要措施。對終末期癌癥疼痛患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)85%曾經(jīng)使用過2種以上止痛藥及2種以上給藥途徑。故用一種阿片類藥出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時，應(yīng)根據(jù)情況改變給藥用途徑或更換另一種止痛藥。處理嗎啡引起的不良反應(yīng)的應(yīng)對策略及方法口服嗎啡發(fā)生不良反應(yīng)后，通常情況下，首先要做的不是立即停藥或更換藥物，而是分清患者所描述的不適是來自于嗎啡引起的不良反應(yīng)還是來自于其它并發(fā)癥或藥物相互作用。如果存在其它合并癥，應(yīng)該進(jìn)行積極處理。如果確定是嗎啡引起的不良反應(yīng)，一般常

15、見的處理嗎啡引起不良反應(yīng)的對策，包括以下4個步驟：（1）降低嗎啡劑量；（2）針對不良反應(yīng)進(jìn)行對癥治療；3）阿片類藥物的相互轉(zhuǎn)化；4）改變給藥途徑處理嗎啡引起的不良反應(yīng)的應(yīng)對策略及方法1、降低嗎啡劑量：可減輕與劑量相關(guān)的一些不良反應(yīng)。當(dāng)疼痛控制良好時逐漸減少劑量同時減少不良反應(yīng)。如果不良反應(yīng)程度為輕到中度，可將嗎啡劑量降低25%-50%。如果減少劑量后止痛效果不滿意，就需要在減少嗎啡劑量的同時加用其它的協(xié)同方法，這些協(xié)同方法包括：處理嗎啡引起的不良反應(yīng)的應(yīng)對策略及方法加用非阿片類止痛劑：非甾體抗炎藥的止痛作用可以與嗎啡類藥的止痛作用相互協(xié)同。 一些非甾體抗炎藥潛在的副作用也可能加重嗎啡引起的不良

16、反應(yīng)。在決定是否應(yīng)用這些制劑的時候，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮到患者可能的受益、不良反應(yīng)的風(fēng)險、易用性及患者的方便性。處理嗎啡引起的不良反應(yīng)的應(yīng)對策略及方法輔助藥物：它在特定情況下也可以起到輔助止痛作用。 使用的止痛藥物在無法平衡止痛作用與不良反應(yīng)時，輔助止痛藥可結(jié)合止痛藥改善患者的止痛效果。 不同個體對輔助止痛藥的反應(yīng)性差異很大。 輔助止痛藥的副作用同樣也可能加重嗎啡引起的不良反應(yīng)。 處理嗎啡引起的不良反應(yīng)的應(yīng)對策略及方法針對疼痛原因的治療：特殊的抗腫瘤治療，如放療、化療或外科手術(shù)治療等，可以緩解腫瘤引起的疼痛，由此減少對嗎啡的需要量 處理嗎啡引起的不良反應(yīng)的應(yīng)對策略及方法局部麻醉或神經(jīng)毀損WHO的“階梯

17、止痛”驗證研究結(jié)果表明：10%-30% 全身給藥的癌痛患者在緩解疼痛與副作用之間難以獲得滿意的平衡麻醉和神經(jīng)外科技術(shù)可降低甚至完全消除這些患者對阿片類藥物的需求如果可以進(jìn)行選擇，應(yīng)該首先考慮局部止痛技術(shù)，這些技術(shù)都能達(dá)到止痛目的而不損害神經(jīng)的完整性（如脊柱內(nèi)注射阿片藥和局部麻醉，或胸膜內(nèi)局部麻醉）。神經(jīng)損傷技術(shù)只在一小部分病人中有應(yīng)用價值 2、不良反應(yīng)的對癥處理目前用于預(yù)防或控制阿片類藥物不良反應(yīng)的對癥治療的藥物，在臨床上使用比較廣泛，大部分基于經(jīng)驗積累，幾乎沒有研究評估這些治療方法的效果;更沒有研究長期使用這些方法的毒性作用;缺乏對不同解決方法的對照研究對嗎啡和其他阿片類藥物引起的不適癥狀的

18、對癥處理還是目前臨床工作中使用最簡單、有效的策略。 如何選擇最好的方法減輕不良反應(yīng)是對臨床一大挑戰(zhàn) 需要循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)3、轉(zhuǎn)化給藥途徑 目前有非常有限的資料顯示：在接受口服嗎啡治療的患者，可以通過改用皮下注射嗎啡的方法，使惡心、嘔吐癥狀得到改善 4、阿片類藥物轉(zhuǎn)化阿片類藥物轉(zhuǎn)化的時機(jī)：減量、針對不良反應(yīng)進(jìn)行治療之后，仍有部分患者的不良反應(yīng)沒有得到滿意的改善，可以考慮轉(zhuǎn)化為其它的阿片類藥物現(xiàn)有的研究提示：大約有20%的患者需要經(jīng)歷二次或二次以上的轉(zhuǎn)化，才能達(dá)到滿意的效果阿片類藥物轉(zhuǎn)化的利弊：有時可以改善患者的不良反應(yīng)，這可能是由于對阿片類藥物鎮(zhèn)痛及不良反應(yīng)的敏感性存在個體差異阿片類藥物相互轉(zhuǎn)化的

19、結(jié)果是不可預(yù)測的，部分病例在轉(zhuǎn)換為其它阿片類藥物后，不良反應(yīng)沒有改善，甚至更糟阿片類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)因素1、藥物因素總體而言，幾乎沒有可重復(fù)的證據(jù)表明某一種阿片類藥物的不良反應(yīng)情況好于另一種阿片類藥物但不同的阿片類藥物在副作用方面各有特點阿片類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)因素2、給藥途徑現(xiàn)在只有非常有限的證據(jù)表明不同給藥途徑之間不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異很少的研究提示：與口服嗎啡相比，經(jīng)直腸和皮下注射嗎啡，惡心、嘔吐發(fā)生的少一些阿片類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)因素3、年齡因素 隨著年齡的增長，嗎啡的血漿清除率下降、分布容積降低.肝首過代謝降低,生物利用度提高當(dāng)嗎啡用于慢性癌痛患者時，患者年齡越大，需要的嗎啡劑量越

20、低，同時，不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之下降而不是升高年齡與藥物代謝動力學(xué)密切相關(guān) 阿片類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)因素4、患者因素個體差異不同個體對嗎啡引起的不良反應(yīng)的敏感性存在很大差異不同個體的基因差異可明顯影響其對嗎啡和其它阿片類藥物止痛效果的敏感性基因背景在個體對嗎啡不良反應(yīng)敏感性方面也同樣起著重要作用阿片類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)因素5、肝腎功能目前腎功是否影響嗎啡引起的不良反應(yīng)還存在爭議輕度或中度肝功受損對嗎啡的清除率影響很小 肝病患者嗎啡類藥物的清除率下降，這可能與生物利用度提高和半衰期延長導(dǎo)致血藥濃度升高有關(guān) 晚期肝臟疾病時清除率可能下降 阿片類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)因素6、藥物相互作用在用阿片類藥物治療

21、慢性癌痛的患者中，經(jīng)常會同時服用多種藥物進(jìn)行治療合并使用的藥物可以通過不同機(jī)制增加阿片類藥物不良反應(yīng)一些藥物本身的不良反應(yīng)也可能與阿片類藥物引起的不良反應(yīng)相互協(xié)同或疊加，加重患者的不適阿片類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)因素7、藥物劑量 相關(guān)性明顯的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鎮(zhèn)靜，認(rèn)知能力下降，幻覺，肌陣攣和呼吸抑制。長期應(yīng)用阿片類藥物者，一般更少出現(xiàn)鎮(zhèn)靜或呼吸抑制，而可能會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮癥狀，如：譫語，肌陣攣。肝功能不良者例外。相關(guān)性較明顯：便秘相關(guān)性不太明顯：惡心、嘔吐治療的起始階段或劑量增加后，可能會短暫地出現(xiàn)一些不良反應(yīng)并自行減輕或緩解，認(rèn)知能力下降通常在7天以后自行改善結(jié)論影響阿片類藥物不良反應(yīng)

22、的因素主要包括個體差異年齡因素肝腎功能藥物劑量藥物相互作用能引起嗎啡樣不良反應(yīng)的疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng) 腦轉(zhuǎn)移瘤 嗜睡、認(rèn)知能力、惡心、嘔吐 軟腦脊膜轉(zhuǎn)移瘤 嗜睡、認(rèn)知能力、惡心、嘔吐 腦血管意外 嗜睡、認(rèn)知能力 硬膜外出血 嗜睡、認(rèn)知能力代謝因素 脫水 嗜睡、認(rèn)知能力 高鈣血癥 嗜睡、認(rèn)知能力、惡心、嘔吐 甲狀旁腺功能減退 嗜睡、認(rèn)知能力 腎功衰竭 嗜睡、認(rèn)知能力、惡心、嘔吐 肝功衰竭 嗜睡、認(rèn)知能力、惡心、嘔吐 缺氧 嗜睡、認(rèn)知能力膿毒血癥/感染 嗜睡、認(rèn)知能力、惡心、嘔吐 能引起嗎啡樣不良反應(yīng)的疾病機(jī)械因素 腸梗阻 惡心、嘔吐醫(yī)源性因素 三環(huán)抗抑郁藥 嗜睡、認(rèn)知能力下降、便秘 苯二氮卓類藥物

23、嗜睡、認(rèn)知能力下降 抗生素 惡心、嘔吐 長春堿 便秘 皮質(zhì)類固醇 興奮、譫語 非甾體類抗炎制劑 嗜睡、惡心 化療藥物 惡心、嘔吐、嗜睡、認(rèn)知能力下降 放療 惡心、嘔吐、嗜睡鑒別的重要性在接受阿片類藥物治療的患者中，出現(xiàn)阿片樣不良反應(yīng)，不總是由阿片類藥物引起的鑒別的目的：找到真正的原因，給予正確的應(yīng)對及治療鑒別診斷 如果阿片類藥物在穩(wěn)定地使用，新的不良反應(yīng)很少是由此阿片類藥物單獨引起的，應(yīng)全面分析，找出真正的原因多種藥物治療的病人，應(yīng)仔細(xì)檢查其用藥記錄，以評估、發(fā)現(xiàn)可能的藥物相互作用非必需的藥物，如果有可能與正服用的阿片類藥產(chǎn)生不良的相互作用，應(yīng)該停用與阿片類藥物以外的因素導(dǎo)致的不良反應(yīng)相鑒別，

24、若是由代謝紊亂，脫水等，應(yīng)積極治療非甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)： 非甾體抗炎藥（NSAID）用藥初期大多無明顯不良反應(yīng)，但長期用藥尤其是大劑量用藥可出現(xiàn)消化道潰瘍、血小板功能障礙、腎毒性等不良反應(yīng)。 用藥量達(dá)到一定水平時增加劑量不增加鎮(zhèn)痛效果，但藥物不良反應(yīng)將明顯增加即封頂效應(yīng)。非甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)：使用NSAID達(dá)3個月以上者，上消化道潰瘍出血、穿孔發(fā)生率為12%，達(dá)一年為25%。據(jù)ARAMIS統(tǒng)計美國每年有10.7萬余例患者因NSAID不良反應(yīng)而住院，而且還導(dǎo)致約1.65萬人死亡，占全美死因的第15位。據(jù)澳大利亞統(tǒng)計，在長期用NSAID的患者中有高達(dá)20%的人會發(fā)生胃潰瘍，其中1/10死亡

25、。使用NSAID易發(fā)生消化道潰瘍的高?；颊甙ǎ豪夏耆?、消化道潰瘍病史、酒精過量、重要器官功能不全、長期大劑量用非甾體抗炎藥等。非甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)： NSAID通過抑制胃腸道粘膜表面保護(hù)劑-前列腺素的生成產(chǎn)生胃腸毒性反應(yīng)。因此即使給與腸溶型或非口服用藥（直腸、注射用藥等）也難以避免發(fā)生消化道潰瘍的危險。 腎毒性： NSAID易發(fā)生于老年人、合并腎臟疾病、合并腎毒性藥物的患者。減少NSAID及對乙酰氨基酚不良反應(yīng)主要措施：選擇適當(dāng)?shù)挠盟幏N類： COX-2選擇性抑制劑是新一代NSAID，其不良反應(yīng)低于傳統(tǒng)NSAID。目前臨床有塞來西布、氯諾西布等。它們與傳統(tǒng)NSAID鎮(zhèn)痛消炎作用相似的情況下

26、，嚴(yán)重胃腸道毒性反應(yīng)危險性降低54%，消化道出血的危險性降低62%。但其相對費用較高，故主要適用于需長期用NSAID發(fā)生胃腸潰瘍不良反應(yīng)危險性高的患者，但有引起心血管并發(fā)癥之慮，應(yīng)用時應(yīng)注意。減少NSAID及對乙酰氨基酚不良反應(yīng)主要措施：長期用藥控制劑量：不同種類的NSAID均有胃腸毒性作用且這與用藥劑量有關(guān)。 為避免其潛在的危險限定用藥劑量。一般將NSAID的上限定為標(biāo)準(zhǔn)推薦用藥劑量的1.52.0倍。美國NCCN癌痛治療指南提出NSAID的日限定劑量：布洛芬3.2g/d，非諾洛芬0.2g/d，舒林酸 400 mg/d，對乙酰氨基酚4g/d。減少NSAID及對乙酰氨基酚不良反應(yīng)主要措施聯(lián)合用藥

27、預(yù)防消化道潰瘍：抗酸劑、H2受體拮抗劑、米索前列醇、奧美拉唑等。這些藥可在一定程度上減少長期用NSAID所致的胃腸毒性反應(yīng)。 HP感染將促進(jìn)潰瘍發(fā)生，在用NSAID之前進(jìn)行抗HP根治性治療可使消化性潰瘍的發(fā)生率明顯降低，這為防治NSAID相關(guān)的消化性潰瘍提供了新思路。輔助藥物 它在特定情況下也可以起到輔助止痛作用 不同個體對輔助止痛藥的反應(yīng)性差異很大，輔助止痛藥的副作用，同樣也可能加重嗎啡引起的不良反應(yīng) 輔助藥物的使用原則治療特殊類型的疼痛 增加主要藥物的鎮(zhèn)痛效果 治療鎮(zhèn)痛藥的付作用 改善癌癥病人的其它癥狀 不能常規(guī)給予 應(yīng)視需要而定輔助藥物和協(xié)同鎮(zhèn)痛藥物 抗抑郁藥 苯二氮卓類 抗驚 解痙劑

28、皮質(zhì)激素 肌松劑 神經(jīng)安定藥物 全身應(yīng)用的局麻藥 抗組胺藥 二磷酸鹽 興奮劑 放射性核素輔助藥物輔助治療：加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥劑量，減輕不良反應(yīng)非甾體消炎藥：骨轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤、關(guān)節(jié)筋膜炎、術(shù)后痛，有明顯的輔助治療作用糖皮質(zhì)激素：急性神經(jīng)壓迫、內(nèi)臟膨脹痛、顱內(nèi)壓增高等有較好的緩解作用三環(huán)類抗抑郁藥：神經(jīng)痛、改善抑郁、失眠較理想對骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，除放射治療和前述治療外，降鈣素是近年來使用較有效的藥物。 總之疼痛治療時，選用多種藥物聯(lián)合應(yīng)用、多種給藥途徑交替使用、按時用藥、個體化用藥，可提高鎮(zhèn)痛效果。輔助藥物的不良反應(yīng)：一、抗抑郁藥：三環(huán)類抗抑郁藥用于鎮(zhèn)痛輔助治療的首選。主要用于神經(jīng)病理性疼

29、痛的輔助用藥。 種類有阿米替林、去甲替林、丙米嗪、多慮平、氯丙米嗪等。 主要不良反應(yīng)有：口干、便秘、視物模糊、排尿困難、尿潴留，少數(shù)可發(fā)生震顫或癲癇發(fā)作等。輔助藥物的不良反應(yīng)：二、抗驚厥類藥：主要用于神經(jīng)病理性疼痛的輔助用藥。 有卡馬西平、加巴噴丁、苯妥英等。主要不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲不振、皮膚過敏、頭暈、頭疼、嗜睡、失眠、精神緊張，嚴(yán)重者可致精神錯亂、皮疹、白細(xì)胞減少、肝損害、齒齦增生、骨質(zhì)疏松及畸胎等。輔助藥物的不良反應(yīng)：三、皮質(zhì)激素類藥： 用于疼痛輔助治療，尤其用于輔助治療腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致的疼痛。有地塞米松、潑尼松等糖皮質(zhì)激素類藥。 用于生理劑量替代治療時無明顯不良反應(yīng)。 不

30、良反應(yīng)多發(fā)生于應(yīng)用藥理劑量治療時，且與用藥療程、劑量、種類、用法及給藥途徑有關(guān)。常見不良反應(yīng)有長期用藥可引起醫(yī)源性庫欣綜合征面容和體態(tài)、下肢水腫、出血傾向、痤瘡、骨質(zhì)疏松、肌萎縮、低鉀血癥、血糖增高等代謝異常癥狀；欣快感、激動、抑郁等精神癥狀；創(chuàng)口愈合不良、易感染等免疫功能低下等癥狀。輔助藥物的不良反應(yīng)：四、局部麻醉/抗心律失常類藥： 包括利多卡因和妥卡尼。局部麻醉及抗心律失常藥的不良反應(yīng)與用藥劑量有關(guān)。主要有頭暈、惡心、眩暈、嘔吐、感覺異常、說話不清肌肉震顫、暈迷、驚厥、嗜睡、呼吸抑制等神經(jīng)癥狀；心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等心血管癥狀；皮疹、水腫等過敏反應(yīng)。輔助藥物的不良反應(yīng)：五、雙磷酸鹽類：

31、主要用于癌癥骨轉(zhuǎn)移所引起的骨疼痛等。 常用藥物：磷酸二鈉、帕米磷酸二鈉。常見不良反應(yīng)：約10%的患者注射或口服后可有輕度惡心、嘔吐或腹瀉。用藥初期可能出現(xiàn)腹疼、腹脹、腹瀉或感冒樣發(fā)熱一般持續(xù)24小時，可自行逐漸減輕或消失。靜脈用藥如果用藥劑量過高或滴注速度過快，可能出現(xiàn)蛋白尿及腎功能損傷。如果用藥劑量過高，可能導(dǎo)致低鈣血癥。該類藥靜注時不宜直接推注，要稀釋后緩慢滴注鎮(zhèn)痛藥及輔助藥聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)：消化道潰瘍：多種NSAID合用會顯著增加胃十二指腸潰瘍的危險便秘：阿片類鎮(zhèn)痛藥與5-HT3受體拮抗劑類抗嘔吐類藥或阿片類藥與抗抑郁類藥聯(lián)合用藥可能加重便秘 肝毒性：卡馬西平等抗驚厥類藥與對乙?；雍?/p>

32、用，尤其是單次超量或長期大劑量用藥時，肝臟中毒的危險性增加，而后者的療效降低鎮(zhèn)痛藥及輔助藥聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)：腎毒性：對乙?；优cNSAID聯(lián)合用藥，尤其是大劑量用藥時，可顯著增加發(fā)生腎乳頭壞死等腎毒性的危險 排尿困難：阿片類藥與鎮(zhèn)靜劑類藥及抗抑郁藥類合用，可明顯增加發(fā)生尿潴留危險鎮(zhèn)靜：阿片類鎮(zhèn)痛藥與催眠鎮(zhèn)靜劑，抗嘔吐類藥與催眠鎮(zhèn)靜劑，抗抑郁藥與催眠鎮(zhèn)靜劑，都可明顯增加藥物的鎮(zhèn)靜作用，導(dǎo)致嗜睡、昏睡等過度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥及輔助藥聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)：精神癥狀：三環(huán)類抗抑郁藥可使糖皮質(zhì)激素引起的精神癥狀加重。也可降低癲癇閾值從而降低抗驚厥類藥的作用?？贵@厥藥可加重與局麻藥及抗心律失常藥合用精神癥狀及中樞

33、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。曲麻多與作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥合用時，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用可增加凝血功能障礙：對乙?；蛹癗SAID與抗凝血藥合用，可使凝血時間更延長，長期大量合用對乙?；蛹癗SAID，因可減少凝血因子在肝臟內(nèi)的合成，有增強(qiáng)抗凝藥的作用，因此同時用抗凝血藥時，應(yīng)根據(jù)凝血酶原時間進(jìn)行調(diào)整鎮(zhèn)痛藥及輔助藥聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)：心功能異常：抗驚厥藥與局麻藥及抗心律失常藥合用可增加心肌抑制作用，甚至導(dǎo)致心臟停搏呼吸抑制：阿片類藥與抗抑郁藥聯(lián)合用藥可加重呼吸抑制。其他：阿米替林可延長或增加卡馬西平的作用，增加其毒性。癌痛治療不宜長期使用度冷?。?？止痛作用欠佳用于慢性癌痛會產(chǎn)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)度冷丁不符合癌癥三階梯治療的口服原則止痛作用欠佳： 以鎮(zhèn)痛效果評價，度冷丁的止痛作用僅為嗎啡的1/81/10，作用時間短，僅可維持2.5-3.5小時用于慢性癌痛產(chǎn)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)度冷丁代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性可增強(qiáng)1倍去甲哌替啶在體內(nèi)半衰期長，約3-18小時才從體內(nèi)清除1/2，其毒性反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激惹毒性，導(dǎo)致精神異常，震顫，神志不清，驚厥等用于慢性癌痛會產(chǎn)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)