1、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞概念：體內(nèi)可以內(nèi)分泌胺和（或）肽類物質(zhì)（激素）的細胞特點：胞漿具有大量神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，彌散分布于全身，可以 成器官、成群存在：下丘腦、垂體、松果體、鼻腔、消化道、甲狀腺、胰腺、 乳腺、皮膚.（中樞肽神經(jīng)元和外周內(nèi)分泌細胞）起源: 神經(jīng)嵴學說：胚胎發(fā)生時期的外胚層神經(jīng)嵴發(fā)生，游走到不同 的器官，故稱為神經(jīng)內(nèi)分泌細胞 矛盾：并非都來自于神經(jīng)嵴，隨部位不同，有不同的起源，內(nèi) 分泌細胞與其他上皮一樣來源于內(nèi)胚層干細胞學說：消化管神經(jīng)內(nèi)分泌細胞主要起源于消化管腺體底部 的全能干細胞，干細胞具有向腺上皮和內(nèi)分泌細胞 雙向分化的功能總之：從認識神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的本質(zhì)和目前研究者的共識和習慣 來看

2、，為了明確其神經(jīng)與上皮雙向分化的的特點，還是稱 其為神經(jīng)內(nèi)分泌細胞檢測：免疫組化標記嗜鉻粒蛋白A、突觸素(Syn)、CD-56、S-100神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概念：彌散分布于機體許多器官和內(nèi)分泌腺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞 所發(fā)生的異質(zhì)性腫瘤(肽能神經(jīng)元和內(nèi)分泌細胞） （APUD腫瘤、彌散神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、類癌）特點：1.發(fā)病率較低，5.25/10萬 2.組織形態(tài)上具有明顯的異質(zhì)性，但具有相似的免疫組織化學特點，電鏡下可見神經(jīng)分泌顆粒,在生物學行為和療效方面存在不同，包括從具有良好預后到高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的廣泛譜系。 3.有內(nèi)分泌功能，血中可出現(xiàn)腫瘤分泌產(chǎn)物，如胃泌素嗜鉻粒蛋白等，可表現(xiàn)相關臨床癥狀 4.

3、消化道來源最多（70%），其次源于肺和胰腺。消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以闌尾最常見，其次為空腸、回腸，大腸少見。命名：不同系統(tǒng)和部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤曾經(jīng)和現(xiàn)在仍然 包含有多種名稱，如神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤（neuroendocrine cell tumor）或內(nèi)分泌細胞腫瘤（endocrine cell tumor）、APUD腫瘤（apudoma）等， 較為常見的用于多發(fā)部位的名稱有胃腸道類癌、胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤、支氣管類癌和肺小細胞癌、嗜鉻細胞瘤等等， 另外還有食管、宮頸、前列腺等等部位的小細胞癌、喉部神經(jīng)內(nèi)分泌癌、皮膚神經(jīng)

4、內(nèi)分泌癌（Meckel細胞癌）等等。分類：1.按照來源：上皮性和神經(jīng)性上皮性：來源于內(nèi)胚層衍生物上皮細胞間彌漫分布的、以分泌胺類和肽類激素為主，如胃腸道類癌、胰腺胃泌素瘤等；神經(jīng)性：來源于神經(jīng)嵴衍生物的、以分泌胺類激素為主，如身體各部位的副神經(jīng)節(jié)瘤 2.按癥狀：無功能性腫瘤和有功能性腫瘤消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化是一個循序漸進的過程： 內(nèi)分泌細胞增生-異型增生-類癌(高分化)-不典型類癌(中分化)-神經(jīng)內(nèi)分泌癌(低分化)，存在著組織學由高到低，生物學行為由良到惡的各個階段。消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤=消化道類癌2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學分類，包括：1、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(N

5、ET) G1，2、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET) G2，3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)(大細胞癌或小細胞癌)G3，4、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)，5、產(chǎn)生特異激素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括：EC細胞等臨床表現(xiàn)： 90%的胃腸NEN和40%的胰腺NEN是無功能性的，在早期無特異性癥狀，待出現(xiàn)壓迫癥狀時，腫瘤多已巨大，而患者出現(xiàn)而色潮紅、腹瀉等類癌綜合征表現(xiàn)時，往往已有肝臟轉移。 從患者發(fā)生腫瘤，到出現(xiàn)癥狀、獲得診斷，一般可能要57年。此時，已有一半的患者發(fā)生了轉移，包括23%的局部擴散和27%的遠處轉移。從患者發(fā)生腫瘤，到出現(xiàn)癥狀、獲得診斷，一般可能要57年提示NENs的臨床表現(xiàn)生化檢查基因檢測影像學組織

6、學診斷通過活檢或手術切除獲得腫瘤組織病理學診斷 手術標本其他腫瘤信息 HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征 必選檢測和可選檢測TNM分期分級預后分層 TNM分期分級腫瘤類型消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤診斷流程神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷I. 必選項目 神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色突觸素和嗜鉻粒蛋白A 增殖標志物的免疫染色Ki67/MIB1II. 可選項目 諸如胰島素、胃泌素、 5-羥色胺和其它等激素的免疫染色激素綜合征、原灶不明肝轉移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪 生長抑素受體（如 SSTR2）的免疫染色診斷性/治療性的腫瘤處理 血管標志物的免疫染色血管侵犯病理分級：所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有惡性潛能神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：高分化神經(jīng)內(nèi)

7、分泌癌：低分化（大細胞和小細胞）混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌：腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且比例均大于30%高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：20%Ki6760%,分化較好目前仍未變，值得進一步研究病理分期: 1.胃、十二指腸、壺腹部、空回腸、闌尾和結直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而膽囊、肝內(nèi)外膽管及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期與相應部位的TNM分期相同 2.食管的NET無一致的TNM分期方案，暫用食管癌的分期方法。 3.該分期系統(tǒng)僅用于NET G1和G2級類型（相當于以往分類中的類癌，高分化NET，不典型類癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌等），胃腸道低分化的NEC、混合性型外分泌內(nèi)分泌癌和闌尾杯狀細胞

8、類癌等均按照各部位腺癌的TNM分期進行。原發(fā)腫瘤（T） 胃TX 原發(fā)腫瘤無法評估T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原發(fā)類癌/異型增生，腫瘤小于0.5mm，局限于粘膜內(nèi)T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cmT2 腫瘤浸潤至胃壁肌層或腫瘤大于1cmT3 腫瘤浸潤至漿膜下T4 腫瘤浸潤至臟層腹膜（漿膜）或其它器官或臨近結構十二指腸/壺腹部/空腸/回腸TX 原發(fā)腫瘤無法評估T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cmT2 腫瘤浸潤至肌層或腫瘤大于1cmT3 腫瘤穿透肌層達漿膜下，未穿透漿膜層（空腸或回腸腫瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（壺腹部或十二直腸腫瘤），或侵

9、犯非腹膜覆蓋組織T4 腫瘤侵犯臟層腹膜（漿膜）或其它器官或結構結直腸/闌尾TX 原發(fā)腫瘤無法評估T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過2cmT1a 結直腸腫瘤最大徑2cm但4cm或腫瘤累及盲腸T3 結直腸腫瘤穿透腸壁肌層達漿膜下，或侵犯非腹膜覆蓋腸周組織；闌尾腫瘤最大徑4cm或腫瘤累及回腸T4 腫瘤侵犯臟層腹膜或其它器官區(qū)域淋巴結（N） 胃/十二直腸/壺腹部/空腸/回腸/結直腸NX 區(qū)域淋巴結無法評估N0 無區(qū)域淋巴結轉移N1 有區(qū)域淋巴結轉移遠處轉移 胃/十二直腸/壺腹部/空腸/回腸/結直腸M0 無遠處淋巴結轉移M1 有遠處淋巴結轉移胃/十二指腸/壺腹部/空腸

10、/回腸/結直腸腫瘤病理分期 分期 T N M0 Tis N0 M0 T1 N0 M0A T2 N0 M0B T3 N0 M0A T4 N0 M0B Any T N1 M0 Any T Any N M1闌尾腫瘤病理分期 分期 T N M T1 N0 M0 T2、T3 N0 M0 T4 N0 M0 Any T N1 M0 Any T Any N M1腫瘤分級和特定部位TNM分期系統(tǒng)相結合能夠提 高預后預測能力治療流程GEP-NET手術（根治切除、減瘤術、射頻、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化療順鉑 + 足葉乙甙替莫唑胺 + 卡培他濱 + 貝伐單抗SMS控制癥狀靶向放療Lu277 DOTA-奧曲肽， Y90DOTATOC化療 1.細胞毒性藥物治療對低增殖的GEP-NETs腫瘤的治療價值有限 2.常用的化療藥物：鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%），替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%） 3.分化差的腫瘤（WHO分級3級）最常應用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙（緩解率約40-60%），通常緩解期較短。生物治療 1.生長抑素類似物和-干擾素已被證實可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋放引起的相關臨床綜合征（類癌綜合征，VIP瘤和胰高血糖素綜合征） 2.對生長抑素類似物和-干擾素