1、中國(guó)糖尿病患者血壓管理優(yōu)化策略目錄中國(guó)高血壓患者特點(diǎn)不容忽視平穩(wěn)持久降壓，控制清晨血壓降壓保護(hù)兼濟(jì)，助力糖患管理病從口入2型糖尿病亦然亞洲人群大米攝入量高的t2DM風(fēng)險(xiǎn)顯著增加大米攝入量與t2DM風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)BMJ 2012;344:e1454 doi: 10.1136/bmj.e1454 (Published 16 March 2012)食用大米增加T2DM風(fēng)險(xiǎn)我國(guó)人群平均鈉攝入量高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家6.European Nutrition and Health Report 2009 5.MMWR Weekly March 27, 2009 / 58(11);281-2834.Am J Hyp

2、ertens 2009; 22:929-93341208中國(guó)4美國(guó)5法國(guó)6德國(guó)6澳大利亞6123.443.92.83.52.53.93.1飲食鈉攝入量(g)中國(guó):2002年城鄉(xiāng)合計(jì)平均值美國(guó):2005-2006年成人估計(jì)平均值法國(guó)、德國(guó):、澳大利亞: 2004-2009年平均值男性女性中國(guó)人高鈉低鉀INTERMAP: 尿 Na+/K+ 排泄，中國(guó)一枝獨(dú)秀7.Zhou BF et al. J Hum Hypertens 2003;17:623630. 日本中國(guó)英國(guó)美國(guó)男性 尿 Na+(mmol/day)211245161183尿 K+(mmol/day)49.238.674.764.4尿 Na+

3、/K+(mmol/mmol)4.56.82.33.1女性尿 Na+(mmol/day)186210127142尿 K+(mmol/day)48.537.961.050.8尿 Na+/K+(mmol/mmol)4.16.02.23.1尿鈉和平均食鹽攝入量g/日的計(jì)算方法： 兩次定時(shí)24h尿液收集，每次收集連續(xù)兩天的24h尿液，間隔3周之后再次收集連續(xù)兩天的24h尿液，取得平均值，測(cè)出其中鈉（或鉀）的質(zhì)量，根據(jù)鈉在氯化鈉中的比重和氯化鈉在食鹽中的比重即可估算出平均食鹽攝入量(g/日)中、日、英、美四國(guó)共4680例人群樣本中觀察不同飲食習(xí)慣與東亞歐美國(guó)家心血管疾病差異的關(guān)系高鈉攝入可引起血壓持續(xù)升高

4、He FJ, et al. Curr Opin Cardiol. 2007 Jul;22(4):298-305.我國(guó)高血壓患者多為鹽敏感型8Journal of Hypertension 2008, 26:381391正常鹽抵抗鹽敏感正常鹽攝入低鹽攝入血壓(mmHg)鈉攝入量我國(guó)鹽敏型高血壓占高血壓總?cè)巳旱?0%-60%77.劉杰等，高血壓雜志 1999 7(3):251-253鹽敏感： 在正常血壓個(gè)體接受限制鹽攝入飲食后，平均動(dòng)脈壓至少有 3mmHg的下降，鹽敏感型高血壓患者血壓隨鈉的攝入量的增 加(或減少)有顯著的增加(或減少)8，99.Hypertension. 1996;27:481-

5、490正常：血壓正常的個(gè)體NS : 正常鹽飲食HS : 高鹽飲食DR :鹽抵抗型大鼠DS:鹽敏感型高血壓大鼠鹽敏感型高血壓給予高鹽飲食后，可介導(dǎo)影響胰島素敏感性相關(guān)基因的表達(dá)引起胰島素抵抗Dahl鹽敏感大鼠在給予高鹽飲食后，脂肪組織中可影響胰島素敏感性的糖皮質(zhì)激素受體(GR)、11羥基類(lèi)固醇脫氫酶1(11-HSD1) 和TNF-的基因表達(dá)增加，提示鹽敏感可介導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)引起胰島素抵抗*p 0.05 vs. DS -NS、DR HS 或 -NS組DSDSUsukura M et al. Steroids. 2009 Nov;74(12):978-82.糖尿病與高血壓并存危險(xiǎn)增加調(diào)糖調(diào)壓更加困

6、難糖尿病合并高血壓患者加速并發(fā)癥進(jìn)展*增加患者死亡率中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) .中國(guó)2型糖尿病防治指南草案。2010。*加速心血管病、腦卒中、腎病及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展目錄中國(guó)高血壓患者特點(diǎn)不容忽視平穩(wěn)持久降壓，控制清晨血壓降壓保護(hù)兼濟(jì)，助力糖患管理UKPDS:嚴(yán)格控制血壓更多降低大血管事件風(fēng)險(xiǎn)糖尿病相關(guān)終點(diǎn)視力惡化視網(wǎng)膜進(jìn)展變化糖尿病相關(guān)死亡心衰卒中微血管病變較低血壓水平與較高相比的風(fēng)險(xiǎn)下降比例(%)24%32%56%44%37%34%47%P=0.004P=0.019P=0.004P=0.013P=0.009P=0.003P=0.003UKPDS Group. BMJ. 1998;317:

7、703-720.UKPDS研究：強(qiáng)化降壓是降低微血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的重要途徑微血管風(fēng)險(xiǎn)下降比率(%)強(qiáng)化降壓強(qiáng)化降糖UKPDS UKPDS38 BMJ 1998 Sep 12;317(7160):703-13.UKPDS研究：入選1148名2型糖尿病合并高血壓患者，隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，比較強(qiáng)化降壓與血壓控制對(duì)于微血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響P=0.0099P=0.0092糖尿病相關(guān)終點(diǎn)下降比率(%)強(qiáng)化降壓強(qiáng)化降糖P = 0.046P=0.029最新中國(guó)高血壓防治指南最佳控制血壓方案應(yīng)該是保證降壓療效覆蓋整個(gè)24小時(shí);尤其是對(duì)清晨時(shí)段血壓的控制;因清晨時(shí)段血壓迅速升高會(huì)伴隨心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高2

8、最新高血壓指南推薦最佳控制血壓方案是有效控制24小時(shí)血壓優(yōu)先應(yīng)用長(zhǎng)效制劑：盡可能使用1次/d給藥而有持續(xù)24小時(shí)降壓作用的長(zhǎng)效藥物，以有效控制夜間血壓與晨起血壓，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生11.中國(guó)高血壓指南防治修訂委員會(huì). 中華心血管病雜志,2011;39(7):579-616.2.Radauceanu A, et al. .Fundam Clin Pharmacol. 2004 Aug;18(4):483-91.絡(luò)活喜真正平穩(wěn)持久控制24h血壓Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72AJH 1998;11:6

9、90696高鹽飲食對(duì)降壓作用無(wú)影響氨氯地平顯著降低鹽敏感性高血壓患者血壓收縮壓舒張壓P0.05vs鹽不敏感者全天血壓降低幅度(mmHg)37.Liu J.et al. Chinses Journal of Hypertension 1999；14；4：210-213入選60例高血壓患者， 在確定鹽敏感性的基礎(chǔ)上，通過(guò)腎臟血流動(dòng)力學(xué)，24小時(shí)尿微白蛋白及&微球蛋白排泄等測(cè)定，探討原發(fā)性高血壓鹽敏感者腎臟損害特點(diǎn)及氨氯地平等治療對(duì)這種損害的影響。Controlling blood pressure over 24 hours: a review of the evidenceJanuary 200

10、8 Volume 15, Issue 1Br J Cardiol 2008;15:31-4 High SBP & DBPHigh incident of Stroke & MI清晨高血壓與卒中、心梗風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)最佳控制血壓方案應(yīng)該是保證降壓療效覆蓋整個(gè)24小時(shí)；尤其是對(duì)清晨時(shí)段血壓的控制；因清晨時(shí)段迅速升高血壓會(huì)伴隨更高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)最佳降壓方案療效應(yīng)覆蓋24小時(shí)血壓尤其是對(duì)清晨血壓的控制Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72 氨氯地平平穩(wěn)控制清晨高血壓效果優(yōu)于硝苯地平氨氯地平硝苯地平控釋片P0.02P0.02

11、5681012141618202202一天中的時(shí)間點(diǎn)480血壓(mmHg)140130120110907065SBPDBP開(kāi)放、交叉對(duì)照研究，共40名輕中度高血壓患者接受起始劑量氨氯地平5 mg / 天或硝苯地平控釋片30mg/天，治療期12周應(yīng)用24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估了兩藥降壓效果AJH 1998;11:690696氨氯地平平穩(wěn)降低清晨血壓效果優(yōu)于非洛地平氨氯地平809075709101113121416182022246 舒張壓 (mmHg)一天中的時(shí)間點(diǎn)151719212312345 78 8595 100105 1102.7mmHgP=0.019非洛地平緩釋片 該研究為一項(xiàng)隨機(jī)、多中心

12、試驗(yàn)。入選216名原發(fā)性高血壓患者(仰臥舒張壓95-115mmHg),隨機(jī)接受氨氯地平和非洛地平緩釋片治療，起始劑量均為5mg/天。若4周后，DBP未達(dá)到90mmHg,則劑量增至10mg/天。在服用安慰劑和接受治療4周后進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，探索不同清除速率藥物持續(xù)控制血壓時(shí)間差異。VALUE研究顯示：氨氯地平降壓更平穩(wěn) 顯著降低晨起血壓及最后4小時(shí)血壓Ole Lederballe Pedersen, et al. Journal of Hypertension 2007, 25:7077121 6 11 1621 24給藥后時(shí)間(小時(shí))210-1-2-3-4兩組平均收縮壓差值(mmHg)纈沙坦更

13、好氨氯地平 更好* P=0.0392.7mmHg最后4個(gè)小時(shí)即清晨時(shí)段收縮壓差值達(dá)VALUE動(dòng)態(tài)血壓亞組研究入選659例一年的VALUE試驗(yàn)患者，隨機(jī)分為氨氯地平組(n=327)和纈沙坦組(n=332)組治療清晨服藥后25小時(shí)內(nèi)每20分鐘檢測(cè)一次血壓，隨訪1年目錄中國(guó)高血壓患者特點(diǎn)不容忽視平穩(wěn)持久降壓，控制清晨血壓降壓保護(hù)兼濟(jì)，助力糖患管理糖尿病血管病變累及全身多個(gè)器官糖尿病腎病導(dǎo)致終末期腎病的主要原因心血管疾病卒中導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因心血管死亡率和卒中發(fā)生率增加24倍糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致壯年失明的主要原因糖尿病神經(jīng)病變National Diabetes Information Cl

14、earinghouse. Diabetes StatisticsComplications of Diabetes. . 微血管病變8/10的糖尿病患者死于心血管事件大血管病變糖尿病并發(fā)癥與高血壓關(guān)系密切糖尿病并發(fā)癥與高血壓關(guān)系密切Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada積極降壓是血管保護(hù)的重要步驟糖尿病合并癥可歸于高血壓的比率合并癥可歸因的危險(xiǎn)（%）卒中75冠心病35腎病末期50眼病35截肢35臨

15、床策略目標(biāo)人群第一步：血管保護(hù)所有的合并糖尿病的患者第二步：被治療的升高的血壓所有的合并糖尿病在血管保護(hù)措施后的血壓大于130/80mmHg的患者第三步:腎臟保護(hù)所有的在血管措施和達(dá)到血壓130/80mmHg的合并糖尿病的患者血管和腎臟保護(hù)順序*#*P 0.001 vs. WKY. #P 0.001 vs. SHR.研究證實(shí)：絡(luò)活喜有效促進(jìn)NO釋放SHR：自發(fā)性高血壓大鼠組(n=8)WKY： 血壓正常 Wistar-Kyoto大鼠(n=8)SHR+AM：氨氯地平治療組(n=8)He X, Zhang HL et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 Feb 9

16、. doi: 10.1111/j.1440-1681.2011.05495.x.內(nèi)皮功能障礙中起著發(fā)展和進(jìn)展或高血壓的發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵作用入選8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)，給予氨氯地平治療8周(10mg/kg/天)觀察氨氯地平對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠對(duì)腸系膜動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙的影響Delgado E, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010 , 248(2):213-21.氨氯地平顯著改善眼底小動(dòng)脈痙攣氨氯地平聯(lián)合福辛普利 有效減少糖尿病合并高血壓患者微量白蛋白尿，保護(hù)腎臟Fogari R, et al . Am J Hypertens.20

17、02 , 15(12):1042-9.氨氯地平聯(lián)合方案有效保護(hù)腎臟功能eGFR血清肌酐酸6946名糖尿病患者隨機(jī)接受B+A或B+H治療，30個(gè)月后，B+A有效延緩腎病進(jìn)展血清肌酐酸改變的量(mg/dl)eGFR改變的量(ml/min)B+A組B+H組P 0.001P 0.001Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85. PLISH研究是第一項(xiàng)大型、隨機(jī)、比較兩種聯(lián)合治療方案對(duì)糖尿病合并高血壓患者的心血管事件發(fā)生率和死亡率的臨床試驗(yàn)，6946名糖尿病患者隨機(jī)接受B+A（3478例）或B+H（3468例）治療，降壓標(biāo)準(zhǔn)為130/80

18、mmHg，治療30個(gè)月，評(píng)估不同降壓藥物對(duì)心血管事件的影響 B+A：氨氯地平/貝那普利 B+H：氫氯噻嗪/貝那普利 CAMELOT:氨氯地平顯著延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展51.Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226安慰劑(n=49)依那普利(n=40)氨氯地平(n=47)P平均值患者N=136安慰劑(n=95)依那普利(n=88)氨氯地平(n=91)粥樣斑塊體積百分比的改變 (%)P=0.12P=0.001P=0.08P=0.31P=0.02P=0.20P=0.7600.40.81.21.622.

19、400.40.81.21.622.40987654321發(fā)生心肌梗死的患者比例(%)安慰劑(n=569)厄貝沙坦(n=579)絡(luò)活喜(n=567)P=0.021絡(luò)活喜顯著降低高血壓伴2型糖尿病腎病患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)降低42%絡(luò)活喜顯著降低高血壓伴2型糖尿病腎病患者心肌梗死相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)42%N Engl J Med.2001,345:851-602003IDNT清晨血壓升高導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)內(nèi)膜中層厚度(IMT) 可作為反映動(dòng)脈粥樣硬化(AS)進(jìn)展?fàn)顩r的生物指標(biāo)Hypertension. 2005 Apr;45(4):505-12. 血壓波動(dòng)影響內(nèi)皮功能清晨血壓升高增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)清晨

20、(6：00-10：00)SBP上升引起頸總動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(CCA-IMT)增加，動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)上升CCA-IMT(mm)CCA-IMT ：頸總動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度內(nèi)皮介導(dǎo)的TSP-1直接影響胰島細(xì)胞功能及血糖控制Diabetes 2011; 60:1946-1954ABCDEFGH在活體野生老鼠內(nèi)的功能特點(diǎn)。A:24小時(shí)血糖。B：24小時(shí)血糖測(cè)量的AUC。C：靜脈葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)。D：靜脈葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)中的血糖濃縮AUC。E和F：靜脈葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)中，血清胰島素在葡萄糖注射前(E) ，和10分鐘葡萄糖注射后(F)的含量。G：胰島素耐受實(shí)驗(yàn)。H：在胰島素耐受實(shí)驗(yàn)中，所有的對(duì)于血糖濃縮的AUC。

21、在5-12實(shí)驗(yàn)每組中，平均值SE。和野生老鼠相比時(shí)P0.05。0246810051015202530357911WTTSP-1WTTSP-1WTTSP-1血糖(mmol/l)血糖(mmol/l)血糖(mmol/l)血糖(mmol/l)糖耐受AUC(mmol/1*120min)糖耐受AUC(mmol/1*120min)注射前血清胰島素(ngl/mol)血清胰島素峰(ngl/mol)內(nèi)皮功能障礙可通過(guò)引發(fā)IR導(dǎo)致血糖代謝異常J Intern Med 2000; 247: 425431Jeong-a Kim,et al. Circulation 2006, 113:1888-1904內(nèi)皮功能障礙基因

22、環(huán)境先天因素胰島素抵抗高血壓血糖不耐受血脂障礙動(dòng)脈粥樣硬化微血管病變代謝和心血管疾病脂肪組織骨骼肌肉內(nèi)皮組織機(jī)能異常細(xì)胞因子FFA內(nèi)皮組織IRIRS-1IRS-1 PI3-激酶 PDK-1 Akt eNOS NO胰島素抵抗 GLUT4異位 Akt/PKC PDK-1 PI3-激酶IKKIKKIR氨氯地平有效保護(hù)內(nèi)皮P0.0001正常對(duì)照組L-NAME組L-NAME組eNOS mRNA表達(dá)L-NAME氨氯地平eNOS 蛋白表達(dá)L-NAME氨氯地平正常對(duì)照組P0.005P0.05Toba H, et al. Hypertens Res 2005; 28: 689700eNOS：內(nèi)源性一氧化氮合成酶

23、； L-NAME：NO合成酶抑制劑NO是內(nèi)皮功能的核心1983年首次提出(Catravas JD )1 內(nèi)皮功能不良內(nèi)皮功能不良是NO生物學(xué)活性降低的同義詞2在內(nèi)皮細(xì)胞中，由于NO合成/釋放減少所致的內(nèi)皮依賴的血管舒張功能受損(Am J Cardiol 2001)3氨氯地平顯著增加eNOS氨氯地平刺激NO釋放機(jī)制示意圖氨氯地平可以通過(guò)一種新發(fā)現(xiàn)的AT相關(guān)受體刺激NO釋放氨氯地平聯(lián)合ARB顯著降低氧化應(yīng)激協(xié)同改善胰島素抵抗Sueta D et al. Am J Hypertens.2012 Mar 15. doi: 10.1038/ajh.2012.26.本研究納入11周齡SHRcp大鼠(人體代謝綜合征大鼠模型)，分成4