1、子宮癌、宮頸癌的治療（完整版）墨西哥國(guó)家癌癥研究所、生物醫(yī)學(xué)研究部的Alfons。博士近期在線發(fā)表于 Taylor & Francis雜志的一篇綜述，重點(diǎn)提出以下觀 點(diǎn)：順鉗放化療比單獨(dú)的放療毒性更大，但是，其毒性是可處理的；順鉗放化療毒性特征的認(rèn)識(shí)匕交完善，且其毒性可通過高科技放療進(jìn)一步 麟仝；化療中加入貝伐單抗可改善進(jìn)展期宮頸癌患者的中位生存期，但是會(huì)相應(yīng) 產(chǎn)生一些副作用，如：中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率增高、腸道穿孑L、出血及血栓栓 塞事件；卡鉗與紫杉醇聯(lián)合被認(rèn)為是進(jìn)展期宮頸癌患者的另一標(biāo)準(zhǔn)選擇，目前正評(píng) 估加入貝伐單抗的療效；希望保留生育力的早期宮頸癌患者行新輔助治療是安全的，似乎不影響生 育

2、率O目前，早期、局部進(jìn)展期宮頸癌的治療主要是放化療，然而，大多晚期患者的 治療主要是姑息性化療。此文獻(xiàn)將重點(diǎn)闡述、分析宮頸癌患者治療中產(chǎn)生的一 些安全問題，主要從以下幾點(diǎn)分析：1 早期高危和局部進(jìn)展期宮頸癌患者參與目前放化療臨床試驗(yàn)所出現(xiàn)的一些 安全問題；晚期宮頸癌患者接受姑息化療產(chǎn)生的安全問題；以及保留生育功能的安全隱患。前的宮頸癌治療專家共識(shí)：與單行放療相比，以順鉗為基礎(chǔ)的化放療所弓I起的毒副作用更為明顯，但仍可耐受。目前，宮頸癌的治療仍需進(jìn)一步改進(jìn)：進(jìn)一步開發(fā)更為有效、可耐受的聯(lián)合放化療方案公布順鉗為基礎(chǔ)的放化療后的輔助治療的有效性及耐受性將靶向治療納入放療增敏方案目前最大的問題仍舊是宮

3、頸癌患者群多為晚期患者，當(dāng)前將貝伐單抗納入到化 療方案中實(shí)則為治療的一大進(jìn)步，然而，治療的毒性及經(jīng)濟(jì)問題仍然是在全球 廣泛推行的重要障礙。年輕的宮頸癌患者保留生育能力仍任重道遠(yuǎn)，需嚴(yán)格權(quán) 衡。在此，他們發(fā)現(xiàn)在不影響腫瘤治療結(jié)果的前提下，新輔助化療似乎能增加 生育率。宮頸癌流行病學(xué)研究：宮頸癌是全球女性第3大常見的惡性腫瘤、第4位腫瘤 死亡原因。2008年，在女性所有腫瘤新發(fā)病例中，宮頸癌占9%（527600 ）、所有腫瘤死因中占7.5% （ 265700）。處于社會(huì)弱勢(shì)群體 的女性是宮頸癌高危人群；因此，在發(fā)展中國(guó)家更為常見，每年大約有85% 新發(fā)病例和87%死亡病例。目前，宮頸癌的臨床分期主

4、要根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）指南。按照治 療，可將患者劃分為3大類：早寂局部進(jìn)展期、晚期;主要包括腫瘤穩(wěn)定、復(fù) 發(fā)或轉(zhuǎn)移。早期宮頸癌的治療早期宮頸癌手術(shù)是早期宮頸癌（國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO IA1、IA2期微侵襲,IB1和 HA1 腫瘤v 4 cm）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而，新輔助治療是復(fù)發(fā)高危患 者的標(biāo)準(zhǔn)治療。在未來，輔助聯(lián)合治療也將用于復(fù)發(fā)中危的患者；目前，一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究輔助放療比新輔助放化療，研究提示聯(lián)合 治療具有一定的優(yōu)勢(shì)（臨床試驗(yàn)網(wǎng)站NCT01101451 ）。此研究，基于 Sedlis標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的中危風(fēng)險(xiǎn)，但目前，單獨(dú)的輔助放 療仍是該分期患者的標(biāo)準(zhǔn) 治療。微小浸潤(rùn)癌（

5、IA期）無淋巴管、血管間隙浸潤(rùn)（LVSI），推薦行錐切術(shù)充分切 除病灶。I A1伴L(zhǎng)VSI和IA2期患者可接受的治療選擇有錐切術(shù)或筋膜外子宮 切除術(shù)+盆腔淋巴清掃或根治性子宮切除術(shù)。NCCN指南認(rèn)為，對(duì)于存在手術(shù) 禁忌癥的患者來說，單獨(dú)的放療可以是這類患者的另種治療選擇。對(duì)于肉眼可見的小體積月中瘤患者（舊1和UA1期）來說，根治性子宮切除 術(shù)仍是標(biāo)準(zhǔn)治療。另一方面，早期宮頸癌患者術(shù)后也許不需要輔助治療。而對(duì) 于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，推薦術(shù)后行同步放化療。此類患者的證據(jù)主要來自一項(xiàng) 研究：4周期治療（2次同步和2次輔助）順鉗75 mg/m2 + 5-氟尿嚅唏 800 mg/m2 96 h持續(xù)輸注；因

6、此，僅放療期間同步予5到6周的順鉗似乎并 不能達(dá)到原先研究產(chǎn)生的結(jié)果。保留生育的新輔助化療的安全性：新輔助化療（NACT）NACT用于早期宮頸癌并非標(biāo)準(zhǔn)治療，其僅限于保留生育的臨床試驗(yàn)或?yàn)榱嗽u(píng) 估腫瘤學(xué)結(jié)果。近期，Pareja等報(bào)道了 394位宮頸癌（腫瘤大小為2 cm或更大的）女性試圖保留生育，總共329例行根治性子 宮切除術(shù)，73例腫塊大于2 cm接受了 NACT后再行根治性子宮切除術(shù)或錐 切術(shù)（冷刀或激光）。兩組的生育率分別為82.7%比89% （ 65/73 ），兩組 相應(yīng)的復(fù)發(fā)率和死亡率分別是6%比7.6%和1%比1.7%。此外，最為常見的新輔助方案有:順鉗博來霉素異環(huán)磷酰氨（或 表

7、柔比 星）、順鉗博來霉素長(zhǎng)春新堿絲裂霉素、卡鉗紫杉醇、和順鉗.5FU博來霉素。大多數(shù)研究認(rèn)為，一般行2或3個(gè)21天/周期的治療，僅有 一項(xiàng)研究提出術(shù)前予順鉗異環(huán)磷酰氨或順鉗阿霉素（每10-14天）的高劑 量強(qiáng)度化療?？紤]到NACT的安全性，甚至是3藥聯(lián)合或高劑量強(qiáng)度治療，據(jù)報(bào)道3-4級(jí) 血液毒性和其它毒性（神經(jīng)毒性、腎毒性）的發(fā)生率不到20%，而脫發(fā)則十分 常見。有趣的是，2或3周期治療后常停 經(jīng)、術(shù)后3月月經(jīng)復(fù)來。大多數(shù)據(jù)顯示化療可致男性、女性的不同周期干細(xì)胞的突變；然而，人類學(xué)研 究監(jiān)測(cè)孕前接受過化療的女性的后代，他們發(fā)現(xiàn)母親的突變干細(xì)胞并未轉(zhuǎn)化成 增加的胎兒畸變風(fēng)險(xiǎn)”其發(fā)病率與總體人群無

8、差異。Pareja等的研究也支持這 一觀察，他們的研究也未報(bào)道這些患者后代先天性畸形?？傊?，根據(jù)Pareja的研究，就保留生育而言NACT是安全的；其次，對(duì)于腫 塊為2 cm或更大的患者可考慮行NACT+夕卜科保守術(shù)。高危.早期.局部進(jìn)展期宮頸癌的治療:輔助治療和主要放化療早期高風(fēng) 險(xiǎn)患者常定義為勘空淋巴結(jié)陽性、子宮旁浸潤(rùn)、或手術(shù)切緣陽性，這些患者需 行輔助放化療治療。因此，在此主要談?wù)摼植窟M(jìn)展期宮頸癌的（舊2、H2A、 HB、MB和IVA ）治療，因?yàn)樗蟹制诘闹委煻际敲鞔_的主要放化療。然而，要考慮到一些國(guó)家的現(xiàn)況，有些國(guó)家和研究中心手術(shù)（之前提到的術(shù)式 或NACT后術(shù)式）常被作為I B2、

9、HA2，甚至是UB患者的首選治療，尤其是 放療技術(shù)有限的國(guó)家。需要注意的是，根據(jù)NACT比NACT手術(shù)的meta分析，盡管，統(tǒng)計(jì)分析 顯示存在明顯的PFS、OS差異，但是若使用隨機(jī)效應(yīng)模式則獲益無差異。首 選手術(shù)病例并不多見，因?yàn)橛谐^80%的患者需輔助放化療，這反而增加了 發(fā)病率、并不延長(zhǎng)生存期。此文將討論早期伴高風(fēng)險(xiǎn)因素和局部進(jìn)展期宮頸癌患者的治療安全”因?yàn)閮烧?都需要輔助或初始放化療。相似的,放化療vs.放療的meta分析也都納入了這 兩類患者。根據(jù)最近的一項(xiàng)meta分析，基于13個(gè)比較放化療和放療的臨床 試驗(yàn)，放化療組的5年生存期 改善了 6%o使用鉗類為基礎(chǔ)的化療存在生存獲 益(HR

10、 = 0.83 )非 鉗類的化療(HR = 0.77 )o研究顯示，放化療可減少局部、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和進(jìn)展，改善無疾病進(jìn)展生 存(PFS ) o另外，吉西他濱加入順鉗，即順鉗 吉西他濱輔助治療2周期(21天/周期)可進(jìn)一步改善生存率，然而，此方案并未 廣泛使用。最近的meta分析和系統(tǒng)分析比較了順鉗單藥每周放化療和順鉗聯(lián)合放化療對(duì) 局部進(jìn)展期宮頸癌患者疾病控制率、結(jié)局的影響，結(jié)果顯示，接受高強(qiáng)度方案 治療的患者在生存期、局部控制上都有改善。尤其是，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%、 疾病進(jìn)展降低29%O但是，順鉗聯(lián)合放化療組血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、 急性胃腸毒性也明顯增力(血小板減少和中性粒細(xì)胞減少分別是：優(yōu)

11、勢(shì)比 OR = 2.5、OR = 1.84 ；胃腸毒性 OR = 1.62) o這些研究提示，若基于順鉗的放化療未達(dá)到最佳療效可再增加其他新藥行同步 放化療。目前同步放化療的安全性急性毒性對(duì)文獻(xiàn)的分析修訂了宮頸癌放化療的安全問題評(píng)分任務(wù)艱巨，因?yàn)閷?duì)毒性的報(bào) 道存在極大的異質(zhì)性。Sismondi發(fā)表的文獻(xiàn)，分析了 1938 -1986年期間發(fā) 表的96篇文童，有以英語、法語和意大利 語出版的。此研究發(fā)現(xiàn)，僅30篇根 據(jù)真正的毒性嚴(yán)重程度評(píng)分，8篇使用以前發(fā)表的評(píng)分、22篇使用了不同的分 級(jí)系統(tǒng)。即使是最近的臨床試驗(yàn)和草案之外的臨床研究，使用的評(píng)分也并不統(tǒng)一,此研究使用的毒性評(píng)分見于表1. O研究

12、急性葬性檢隹后期葬性林隹GOG120nsnsGOG 123NCI CTC version nsNCI CTC version nsRTOG 90-01CG CTC, ARMSCRTOG/EORTCGOG 85-SWOG 8695GOGnsGOG 109-SWOG 8797SWOGnsNCICNCIC CTG擴(kuò)展的富見菁性標(biāo)準(zhǔn)NCIC CTG擴(kuò)辰的常見菁性標(biāo)準(zhǔn)Cetina et al.NCI CTC第2版本NCI CTC第2版本King et al.RTOG ) EORTCRTOG/EORTCSerKies et alWHO械隹naTan et al.nsRTOG/EORTCGondi et a

13、l.nsNCI CTC version 4表1.放化療作為常規(guī)治療的臨床試驗(yàn)中的毒性評(píng)估注：NCI CTC :國(guó)際癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)；cg CTC :合作組織常見毒性標(biāo) 準(zhǔn)；ARMS :急性放療并發(fā)癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)；RTOG :RTOG的后期放療并發(fā)癥 評(píng)分方案；EORTC :癌癥研究治療歐盟組織；GOG :婦科腫瘤組織；SWOG :西南腫瘤組織；NCIC CTG :國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)、加皇大臨床試驗(yàn)組織;WHO :世界衛(wèi)生組織；ns :未闡明；na :未 評(píng)估此文主要提煉了放療和放化療最為常見的不良反應(yīng)，主要限于3和4級(jí)；因?yàn)?大多數(shù)研究很少或沒有詳述0、1、2級(jí)毒性反應(yīng)。然而，鑒于血液毒性、胃腸

14、毒性、皮膚毒性和生殖毒性在報(bào)道中較為常見，因此，主要研究此方面的毒 性。他們大體上主要研究單純的放療和順乍白為基礎(chǔ)的放化療的急性毒性，結(jié)果顯 示兩者相對(duì)安全且患者耐受性好。圖1A顯示了建立放化療 作為宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)治 療這一研究中3和4級(jí)血液毒性、胃腸毒性、皮膚毒性和生殖毒性的百分比。這些研究分別由 Keys ( GOG 123) x Pearcey ( NCIC CTG )、Morris(RTOG 90-01 )禾口 Peters (GOG109-SWOG 8797 )主 持。此研究排除 了 Rose ( GOG 120 )禾口 Whitney ( GOG 85 - SWOG 8695 )的放療

15、 組，因?yàn)檫@些研究中放療組均給予了起基腺。實(shí)際上，起基腺作為放療的標(biāo)準(zhǔn)輔助并未廣泛接受，目前也不常規(guī)使用?；趫D1A數(shù)據(jù)，他們得出結(jié)論：僅放療組的血液毒性(3級(jí)和4級(jí))大體上低于 3% ,胃腸毒性上匕較常見，低于6%，僅Peters的研究報(bào)道為12.5%。比較 合理的解釋是：此研究中放療是術(shù)后開始的，目前認(rèn)為術(shù)后放療會(huì)增加胃腸毒 性。皮膚和生殖毒性在這4項(xiàng)研究中都不常見，有0 6%。盡管，Morris的 研究認(rèn)為盆腔+腹主動(dòng)脈放療與單純的盆腔放療的差異并不明顯”但仍不能忽 視此毒性。圖1B顯示了前面相同的4項(xiàng)研究加另外2項(xiàng)研究的放化療組；Rose (GOG120)研究有3組，主要比較順鉗周療法

16、、順鉗+5 FU3周療法、之前提到的放療+起基腺之間的差別。因?yàn)轫樸Q+5FU組也都使用了起基腺，因此，此研究也被排除了。A. RADIATION ARMHematologicdlGMtroiritMtinUSkisGenitourinafyB. CHEMORADIATJON ARMT0XY%HematologicalGd5trointe5ti ndGeritourinay圖1 .臨床試驗(yàn)中放療和放化療的急性毒性情況最終，第6項(xiàng)研究是GOG 85- SWOG 8695，該研究使用2周期的順鉗-5FU輔助治療。有5項(xiàng)研究包含同 步放化療，并清除了顯示了 3和4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率：血液毒性（5%38%

17、）、胃腸毒 性（8%35%）、皮膚和生殖（V5%）Peters的研究使用了 4周期化療（2周期同步和2周期輔助），報(bào)道了 3級(jí) 和4級(jí)毒性，血液毒性66%、胃腸毒性35%，并未報(bào)道皮膚、生殖毒性?？傊芯匡@示化療的毒性大于放療，但卻被廣泛采用。隨機(jī)對(duì)照研究已被作 為臨床證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)。但是，基于它們內(nèi)在特征，也就是，嚴(yán)格的人群選擇 性、研究實(shí)力等。盡管，它們的研究結(jié)論并不完全適 于所有的患者或?qū)嶒?yàn)外的方案?；诖耍恍┭芯糠治隽藢m頸癌常規(guī) 放化療的安全性和效益。圖2.顯示了使用不同的順鉗周方案的3項(xiàng)研究。Cetina等報(bào)道了墨西哥治療 的294例患者的結(jié)果，King等報(bào)道了美國(guó)治療的79例患者

18、的結(jié)果，Serkies 等報(bào)道了波蘭治療的112例患者的結(jié)果。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，很清晰的顯示3和4 級(jí)的毒性百分比：血液毒性（630%）、胃腸毒性（610%）、皮膚、生殖 毒性（V5% ），結(jié)果與之前的提到的隨機(jī)對(duì)照研究重疊。Cetina et al.King et al.Serkies et al.HematologicalGastrointestinalSkinGenitourinary這也顯示基于順鉗的放化療耐受性好，且意外的毒性較少見。總之，這些數(shù)據(jù)也都支持將順鉗為基礎(chǔ)的放化療作為宮頸癌患者及無順鉗禁忌癥患者 的標(biāo)準(zhǔn)治療，并廣為接受。2后期毒性很快,放化療作為那些需要放療為主要治療患者的新

19、標(biāo)準(zhǔn)治療，已明確定義為輔助治療。但是，仍需要考慮到聯(lián)合治療的后期毒性，因?yàn)檫@些研究大多周期短、隨訪時(shí)間段，從而對(duì)后期毒性的觀察較為有限。項(xiàng)meta分析進(jìn)一步證實(shí)大多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)后期毒性。有5項(xiàng)、7項(xiàng)研究分別報(bào)道了后期的直腸、膀胱毒性，然而，僅有4項(xiàng)研究報(bào)道了后期的腸道、陰道毒性。此夕卜，這些研究遺失了大量的數(shù)據(jù)。如果考慮此4項(xiàng)，一項(xiàng)meta分析就可以根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)提出：所有納入研究的患者中有一小部分婦女（1 3% ）經(jīng)歷了嚴(yán)重的后期毒性，包括9名患者死亡。但是，此數(shù)據(jù)并不能真實(shí)反映所 有試驗(yàn)后期毒性發(fā) 生率。然而，目前為止，放化療是否會(huì)引起嚴(yán)重的后期毒性仍不明確，Stehma n等基于一項(xiàng)長(zhǎng)期

20、隨訪試驗(yàn)GOG123研究的結(jié)果，報(bào)道中位隨訪 101月，對(duì)放療組活著的118例患者及放化療組（順鉗周 方案）組活著的 135例進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪并評(píng)估后期毒性。放療組有4例主要表現(xiàn)為6種副作用， 放化療組僅1例發(fā)生1種副作用。這些不良事件主要是：痿道（膀胱陰道、 膀胱直腸、或腸陰道）、腸梗阻、腸穿孔。兩組間的后期毒性事件發(fā)生率 差異率不明顯。RTOG 90-01試驗(yàn)也更新了數(shù)據(jù)，顯示在中位隨訪6.6年后仍有228例 （132/194例接受放化療、85/195例接受擴(kuò)展野放療）存活并無疾病證據(jù)。放化療組和放療組發(fā)生3和4級(jí)后期并發(fā)癥分別為24和23 ,兩組無統(tǒng)計(jì)差 異。第5年，放化療組和放療組的3級(jí)或

21、更嚴(yán)重的后期并發(fā)癥累積發(fā)生率相似 14%比14%。放化療 組未報(bào)到治療相關(guān)性死亡，擴(kuò)展野放療組有3例死亡。GOG 120研究在中位隨訪時(shí)間達(dá)106月也更新了數(shù)據(jù)，所有等級(jí)的不良反 應(yīng)事件有95例，但是順鉗、順鉗一 5FU起基腺、起基 腺組間無差異。對(duì)高 危人群進(jìn)行修正后,各組的3和4級(jí)胃腸/泌尿毒性事件發(fā)生率分別是4.7%、 0.9%、2.6%，統(tǒng)計(jì)學(xué)無意義。正如上文所提，對(duì)所有接受常規(guī)治療的對(duì)照組數(shù) 據(jù)進(jìn)行概括，有些研究報(bào)道后期嚴(yán)重并發(fā)癥的頻率較高。Addenbrook等研究 接受放化療和順鉗周療的74例患者，報(bào)道了 13例（18.3% ）發(fā)生3和4級(jí) 泌尿、腸毒性或其他治療相關(guān)性臟器毒性，

22、確切地說，分別是14.5%、9.4%、11.4%，研究組3或4級(jí)長(zhǎng)期毒性發(fā)病率精確的發(fā)生率是28.2%。嚴(yán) 重后期毒性的發(fā)生率與疾病分期、放療野、治療體積或術(shù)后放療之間的關(guān)系無 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一個(gè)單中心研究分析了 1989-2009年間2個(gè)時(shí)期480例隨 訪無間斷的患者，他們認(rèn)為后期并發(fā)癥與放療、放化療（96%例為基于順鉗的 周療）相關(guān)。據(jù)報(bào)道，嚴(yán)重的后期胃腸毒性（P = 0.886 ）、泌尿毒性（未調(diào)整p =0.053瀾整p = 0.063 ）在第3年與放化療不相關(guān)，但是放化療組發(fā)生陰 道、骨骼嚴(yán)重的后期毒性的機(jī)率明顯高于單純放療組（20.2%比35.1% ； 7.5%比1.6% ），有統(tǒng)計(jì)

23、意義?；仡櫻芯康谋举|(zhì)決定了其 研究結(jié)果受偏倚影響,包括數(shù)據(jù)丟失、單純放療組的隨訪時(shí)間較長(zhǎng)。圖3顯示 了后期毒性的總結(jié)。totalRTOCWClVaginalSkeletal圖3 臨床試驗(yàn)和常規(guī)治療的后期毒性radiationc hemoradi ation宮頸癌患者放化療治療另一有待解決的問題是生活質(zhì)量（QoL）的以太評(píng)估,3 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)都未考慮到QoL，因此也無關(guān)于QoL的數(shù)據(jù)更新，另外，日前的meta分析也無進(jìn)展期宮頸癌治療后的QoL評(píng)估。雖然如此，有些研究指出，接受放化療治療患者的QoL尤其是性 功能受影響。因?yàn)?，將QoL作為未來的放化療研究的終點(diǎn)是合理的。進(jìn)展期宮頸癌的化療1.目前

24、的標(biāo)準(zhǔn)治療姑息治療是大多數(shù)進(jìn)展期患者的治療選擇。GOG 204 DI期臨床試驗(yàn)t匕較了4種含順鉗兩藥方案：紫杉醇+順鉗（治療組）、順鉗紫杉醇+貝伐單抗（組2）、拓?fù)涮婵底仙即迹ǚ琼樸Q兩藥、組3）、紫杉醇拓?fù)涮婵?貝伐單抗（組4）。各組間的生存期、反應(yīng)率、 或生活質(zhì)量是無統(tǒng)計(jì)意義的。因此，這些治療策略都可作為標(biāo)準(zhǔn)。GOG 204 DI期臨床試驗(yàn)總共評(píng)估了 452例患者以進(jìn)一步比較化療（順鉗 紫杉醇和拓?fù)涮婵底仙即迹┘踊虿患迂惙慰沟男Ч?。在中位隨訪20.8月，接受貝伐單抗患者的中位OS和PFS分別是（13.3月比17月；5.9月比8.2月）。若限定分析順鉗紫杉醇加或不加貝伐單抗（114和115）

25、QS有統(tǒng)計(jì)意義（14.3月比17.5月）；但是非順白組患者的OS無統(tǒng)計(jì)意義（中位OS為：12.7月比16.2月）。JCOG 0505日本這項(xiàng)隨機(jī)研究納入253例轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)宮頸癌患者：接受常規(guī)紫杉醇順鉗（紫杉醇135 mg/m2 d1超過24 h和順鉗50 mg/m2 d2，每3周重復(fù)）或紫杉醇-卡鉗（紫杉醇175 mg/m2超過3 h和卡鉗AUC 5mg/mL/min di ,每3周重復(fù)）。此研究旨在揭示卡鉗紫杉醇并不劣于順鉗-紫杉醇，因?yàn)轫樸Q-紫杉醇兩藥組需要水化以防順鉗的腎毒性，而紫杉醇給藥 時(shí)間需超過24小時(shí)以減少神經(jīng)毒性，這就使住院患者每周期留院觀察成為 必要。COX回歸分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯

26、示:紫杉醇順鉗VS.紫杉醇卡鉗的中位OS分別 是18.3月比17.5月。但是需要指出的是，先前未接受過順鉗治療的患者紫 杉醇卡鉗的OS要短（13月比23.2月）。作者從這些結(jié)果中得出這樣的結(jié) 論:順鉗紫杉醇是以上各類型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。進(jìn)展期患者的化療安全性盡管美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗+化療用于進(jìn)展期宮頸癌，兩藥 聯(lián)合化療仍是 大多數(shù)患者的治療選擇，尤其醫(yī)療資源限制了貝伐單抗廣泛使用的國(guó)家。因 此，考慮兩藥聯(lián)合化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療的安全性很重要。GOG 204研究發(fā)現(xiàn)各組間的治療效益無明顯差異，但是存在毒性差異，但必 須指出的是，各組間存在顯著統(tǒng)計(jì)差異的毒性是血液毒性（a細(xì)胞減少、中性粒 細(xì)胞減少

27、、貧血和血小板減少），順鉗吉西他濱在此方面處于劣勢(shì)。圖4顯示，這4種類型血液毒性平均:拓?fù)涮婵到M達(dá)vs.吉西他 濱組分別是 60%比38%。有趣的是，紫杉醇組報(bào)道的感染較多。除了脫發(fā)外，其他毒性 無統(tǒng)計(jì)差異，然而，紫杉醇的胃腸毒性、乏力及吉西他濱的血液毒性趨勢(shì)明顯；紫杉醇腎毒性降低及吉西他濱心血 管/血栓事件減少趨勢(shì)明顯。hemoriagefa 百mfrcliongn1rMrhfc*strutcardivoa$cuUr01003040 SO 60圖4. GOG204臨床試驗(yàn)化療的毒性因此，得出結(jié)論:這4種方案的療效（反應(yīng)率、生存參數(shù)）相似，順鉗拓?fù)涮?康組的骨髓抑制毒性更明顯，盡管與感染更高無

28、關(guān)。這將有助于幫助臨床醫(yī)師 根據(jù)患者的狀態(tài)選擇毒性小的順鉗兩藥聯(lián) 合方案。但是，需要指出的是該研究 并未發(fā)現(xiàn)各組間QOL存在統(tǒng)計(jì)差異。鑒于順鉗-紫杉醇和紫杉醇-卡鉗的安全問題，順鉗組的4級(jí)中性粒細(xì)胞減少更嚴(yán)重（75.0%比45.2% ）、3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（16.0%比7.1%），s肌酹增高趨勢(shì)（2.4%比0% ）、和惡性/嘔吐（6.4%比3.2% ）均有統(tǒng)計(jì)意義。相反，卡鉗組血皈減少和 感覺神經(jīng)病變更嚴(yán)重（3.2%比24.6% ）o兩組的輸血率分別是18.3%和8.7% ,兩組的血小板輸注率分別是6.3%比0.8%。非住院時(shí)間相對(duì)于治療時(shí)間的平均比例被作為QOL客觀指標(biāo)用于此研究，

29、卡鉗組高于順鉗組，統(tǒng)計(jì)有意義（61.9%比46.4% ）0化療+貝伐單抗的安全性GOG 240研究清楚的顯示了接受貝伐單抗+化療患者的反應(yīng)率、PFS、中位OS的獲益。若僅限為兩藥治療，那么只有順鉗兩藥組、非順鉗 組、紫杉醇拓?fù)涮婵到M存在統(tǒng)計(jì)意義。t出交順鉗紫杉醇 組和拓?fù)涮婵?紫杉醇組加或不加貝伐單抗顯示，中位PFS和OS無差異，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高（1.18和1.35 ）0盡管認(rèn)為化療加貝伐單抗的使用耐受性好，但毒性更明顯。貝伐單抗 毒性包括 4級(jí)或更嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（35%比27%） . 3級(jí)或更嚴(yán)重的穿孔（6% 比2% ）、3級(jí)或更嚴(yán)重的血栓栓塞（8%比2% ）、2級(jí)或更嚴(yán)重的高血壓（2

30、5%比2.5% ），均有統(tǒng)計(jì)意義。結(jié)果見于圖5.CT4Bevaci2umabCTPercentages grade 3*41圖5. GOG240臨床試驗(yàn)化療的毒性盡管更嚴(yán)重的毒性都與貝伐單抗相關(guān)，4組間死亡數(shù)相等，但是貝伐單抗組有13例患者發(fā)生腸穿孔化療組僅1例（6%比1%）、血栓事件更多（18 8洵比3 1洵）、胃腸、生殖泌尿毒性更多（10例比2例）相應(yīng)地，使用 FACT-CX TOI和BPI評(píng)分評(píng)估QOL能力（體力、功能、活動(dòng)疼痛和中性粒 細(xì)胞毒性），研究發(fā)現(xiàn)接受抗血管生成治療的平均評(píng)分彳氐于無抗血管生成治 療的1.2點(diǎn)。盡管，此結(jié)果無統(tǒng)計(jì)差異。結(jié)論：目前，除了非常早期（IA1、IA2）的

31、宮頸癌可根據(jù)腫瘤、患者特征 通過局部 或根治性手術(shù)治愈夕卜，放療和經(jīng)典的細(xì)胞毒藥物仍然是宮頸癌治療的基石。 對(duì)于希望保留生育力的早期患者來說，新輔助治療似乎擔(dān)任了特殊的作用。此 案例中，由于數(shù)據(jù)很少，因此，目前還無推薦的化療方案，但是順鉗為基礎(chǔ)的 兩藥、三藥聯(lián)合治療顯示了疾病控制及生育力保留的療效。此外，還不會(huì)影響 患者的后代。目前，單純放療被作為早期伴復(fù)發(fā)中危風(fēng)險(xiǎn)患者手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)治療，單純放療甚 至是作為輔助治療的安全性建立的較為完善，且潛力巨大，高科技放療將進(jìn)一 步保證放療的安全性。對(duì)于早期伴高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和局部進(jìn)展期宮頸癌患者，最大的進(jìn)步就是2000s全球 已廣為接受放化療作為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

32、。意料之中的便是聯(lián)合放化療引起的 毒性更大，尤其是血液毒性、胃腸毒性（3級(jí)或更為嚴(yán)重的大體上低于30% ）；但是，只要患者接受足夠的醫(yī)療支持治療，這些毒副作用都是可處理的、并非主要問題。目前，聯(lián)合放化療及基于順鉗的放化療之后的輔助治療正接受回顧性臨床試驗(yàn) 的評(píng)估，正如人們所意料的，進(jìn)一步的獲得效益隨之而來的便是更高的毒性 率;此外，此方案的使用反應(yīng)了人們?cè)诏熜c毒性之間的取舍。進(jìn)展期（轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、或病情持續(xù)）患者仍無治愈的可能，對(duì)治療的 反應(yīng)只是 暫時(shí)的，并不能轉(zhuǎn)為更長(zhǎng)的生存期。GOG 204研究建立了 4種含鉗兩藥方 案：順鉗紫杉醇、順白長(zhǎng)春新堿、順鉗吉西他濱、順鉗拓?fù)涮婵担?它們的療效相似且耐受性都較好。然而，骨髓抑制作為化療常見毒副作用，在 拓?fù)涮?/p>