1、DownloadPicture AlbumStylePowerpoint TemplateMade by WIN( EULAR)-血管炎部分第1頁01血管炎分類和診療第2頁血管炎分類（1）Chapel Hill血管炎共識會議血管炎分類命名1.大血管血管炎巨細(xì)胞動脈炎大動脈炎2.中等血管血管炎結(jié)節(jié)性動脈炎川崎病3.小血管血管炎ANCA相關(guān)性血管炎顯微鏡下多血管炎（MPA）肉芽腫性多血管炎（韋格氏肉芽腫）（GPA）嗜酸性肉芽腫性多血管炎（Churg Strauss）（EGPA）免疫復(fù)合物介導(dǎo)小血管炎抗腎小球基底膜病冷球蛋白血癥性血管炎IgA血管炎（過敏性紫癜）低補(bǔ)體尋麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）

2、4.變異性血管炎白塞氏病Cogan綜合癥第3頁血管炎分類（1）Chapel Hill血管炎共識會議血管炎分類命名1.大血管血管炎巨細(xì)胞動脈炎大動脈炎2.中等血管血管炎結(jié)節(jié)性動脈炎川崎病3.小血管血管炎ANCA相關(guān)性血管炎顯微鏡下多血管炎（MPA）肉芽腫性多血管炎（韋格氏肉芽腫）（GPA）嗜酸性肉芽腫性多血管炎（Churg Strauss）（EGPA）免疫復(fù)合物介導(dǎo)小血管炎抗腎小球基底膜病冷球蛋白血癥性血管炎IgA血管炎（過敏性紫癜）低補(bǔ)體尋麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）4.變異性血管炎白塞氏病Cogan綜合癥第4頁血管炎分類（2）5.單器官血管炎皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎皮膚型動脈炎原發(fā)性中樞神經(jīng)

3、系統(tǒng)血管炎孤立性主動脈炎6.系統(tǒng)性疾病相關(guān)性血管炎狼瘡血管炎類風(fēng)濕性血管炎結(jié)節(jié)性血管炎其它7.潛在病原相關(guān)性血管炎丙肝病毒相關(guān)性冷球蛋白血癥性血管炎乙肝病毒相關(guān)性血管炎梅毒相關(guān)性主動脈炎藥品相關(guān)性免疫復(fù)合物血管炎藥品相關(guān)性ANCA相關(guān)血管炎腫瘤相關(guān)性血管炎其它第5頁血管炎診療ACR標(biāo)準(zhǔn)（1990）分類標(biāo)準(zhǔn)，要求明確血管炎診療（組織病理學(xué)）暫無更新，不包含ANCAChapel Hill共識會議定義一致認(rèn)可血管炎定義更新EMA分類GPA、MPA、EGPA和PAN四步法則：參考ACR標(biāo)準(zhǔn) 替換標(biāo)志物 CHCC定義 血清ANCA前瞻性研究設(shè)計(jì)并證實(shí)了血管炎分類及診療標(biāo)準(zhǔn)（DCVAS，臨床試驗(yàn)，govN

4、CT01066208）第6頁ACR標(biāo)準(zhǔn)之GPA分類標(biāo)準(zhǔn)定義鼻腔或口腔炎癥出現(xiàn)痛性或無痛性口腔潰瘍或化膿或血性鼻腔分泌物異常胸片胸片出現(xiàn)結(jié)節(jié)、肺部固定浸潤或空洞尿沉渣鏡下血尿（5個(gè)紅細(xì)胞/HP）或紅細(xì)胞管型活檢存在肉芽腫性炎癥組織學(xué)改變：動脈壁或血管周或血管外存在肉芽腫性炎癥改變（動脈或小動脈）依據(jù)分類，若患者符合以上4項(xiàng)中2項(xiàng)或以上，就可診療為GPA。符合上述診療標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)或以上，則診療敏感性及特異性分別達(dá)88.2%、92.0%。血管炎早期診療需要結(jié)合組織學(xué)或動脈造影檢驗(yàn)第7頁ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）肉芽腫性多血管炎（韋格氏）（GPA）呼吸道肉芽腫性炎癥小血管壞死性血管炎，包含壞死性腎小

5、球腎炎顯微鏡下多血管炎（MPA）小血管壞死性血管炎壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎較為常見原發(fā)性壞死性新月體性腎小球腎炎（iNCGN）局限于腎臟MPA嗜酸性肉芽腫性多血管炎（Churg Strauss）（EGPA）呼吸道嗜酸性肉芽腫性炎癥哮喘和血清嗜酸性粒細(xì)胞增多第8頁02ANCA檢測和臨床意義第9頁抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）經(jīng)過間接免疫熒光（IIF）在乙醇固定嗜中性粒細(xì)胞檢測到ANCA第10頁IIF和ELISA檢測ANCAIIF檢測方式抗原相關(guān)疾病cANCA蛋白酶3AAVpANCAMPO（髓過氧化物）AAV其它：乳鐵蛋白、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等RA、SLE、IBD、本身免疫性肝病（P

6、SC、AIH）藥品誘導(dǎo)性、可卡因誘導(dǎo)性非經(jīng)典ANCABPI囊性纖維化上述全部抗原上述全部疾病，尤其非ANCA相關(guān)性血管炎ANCA陽性時(shí)，需要深入進(jìn)行特異抗原檢測分析第11頁ELISA檢測ANCA第12頁ELISA檢測ANCA檢測PR3-和MPO-ANCA捕捉或錨定ELISA檢測法優(yōu)于ELISA直接包被法，尤其對于PR3-ANCA臨界值由健康組和疾病對照組共同確定分析應(yīng)按照ANCA國際參考進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化IIF用于篩查，隨即行特異性抗原（捕捉或錨定）ELISA檢測第13頁ANCA在AAV診療中主要性一項(xiàng)單中心研究結(jié)果（UMCG）第14頁EGPA（Churg-Strauss綜合癥）： 兩種截然不一樣疾病

7、？在EGPA中正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于美泊利單抗（抗IL-5）3期研究ANCA相關(guān)亞型ANCA陰性亞型臨床相關(guān)性：臨床相關(guān)性： 壞死性腎小球腎炎 鼻息肉病 紫癜 肺浸潤 肺出血 心肌病 多發(fā)性單神經(jīng)炎 單發(fā)性/多發(fā)性神經(jīng)病 嗜酸性胃炎/腸炎組織病理學(xué)組織病理學(xué) 小血管炎 嗜酸性粒細(xì)胞浸潤發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 ANCA相關(guān) 嗜酸性粒細(xì)胞毒性產(chǎn)物第15頁P(yáng)R3-AAV vs. MPO-AAV替換GPA vs. MPA遺傳學(xué)PR3-AAV和HLA-DBP1及編碼PR3、a1-AT基因相關(guān)MPO-AAV和HLA-DQ相關(guān)上述兩兩之間相關(guān)性比GPA和MPA相關(guān)性更強(qiáng)臨床表現(xiàn)在PR3-AAV中更易累及耳、鼻、喉及眼部

8、組織病理學(xué)PR3-AAV在組織學(xué)上多表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥及肺空洞預(yù)后利妥昔單抗對PR3-AAV療效優(yōu)于CYC/AZA第16頁藥品誘導(dǎo)性ANCA和血管炎第17頁可卡因服用者：中線破壞性病變第18頁ANCA和感染性心內(nèi)膜炎（IE）IE中ANCA和其它本身抗體（n109）ANC-IIF（18%）、PR3-ANCA或MPO-ANCA（8%）ANA（16%）、ACA（23%）、RF（35%）本身抗體和臨床表現(xiàn)無顯著相關(guān)性心內(nèi)膜炎相關(guān)性腎小球腎炎（n49）ANCA-IIF占28%（PR3-ANCA或MPO-ANCA占14%）ANA（15%）、低補(bǔ)體C3和或C4占56%每個(gè)懷疑AAV患者必須先排除感染性心內(nèi)膜

9、炎第19頁ANCA是怎么產(chǎn)生：AAV病因?qū)W遺傳學(xué)PR3-ANCA AAV：HLA-DP、PR3、a1-ATMPO-ANCA AAV：HLADQ外部原因藥品：肼苯達(dá)嗪、PTU、米諾環(huán)素、含左旋咪唑可卡因二氧化硅金黃色葡萄球菌第20頁03AAV發(fā)病機(jī)制第21頁AAV發(fā)病機(jī)理：ANCA誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞活化第22頁AAV發(fā)病機(jī)理：抗MPO-IgG介導(dǎo)血管炎小鼠模型第23頁AAV發(fā)病機(jī)理：抗MPO-IgG介導(dǎo)腎小球腎炎中 補(bǔ)體激活至關(guān)主要第24頁AAV發(fā)病機(jī)理：在人源C5aR敲入小鼠中，C5aRCD88小分子拮抗劑CCX168能改進(jìn)抗MPO誘導(dǎo)GN第25頁04AAV治療第26頁利妥昔單抗應(yīng)用之前，AAV

10、治療誘導(dǎo)緩解：i.v.環(huán)磷酰胺（ 15mg/kg/2周3次，隨即每3周1次）聯(lián)合皮質(zhì)醇激素使用（31gr i.v. 甲潑尼龍），隨即改為口服強(qiáng)松（逐步減量至1mg/kg)當(dāng)肌酐500ug/ml和/或危及生命時(shí)，可加用血漿置換治療對環(huán)磷酰胺不耐受時(shí)，存在不足病變或早期系統(tǒng)性病變患者,能夠考慮使用MTX（20-25mg/wk)對環(huán)磷酰胺不耐受時(shí)，能夠使用MMF（2-3gr/d）維持緩解：硫唑嘌呤（2mg/kg/d)對硫唑嘌呤不耐受時(shí)，能夠使用MTX（20-25mg/wk）鼻腔金黃色葡萄球菌攜帶者，存在連續(xù)性上呼吸道疾病，可同時(shí)使用復(fù)方新諾明維持治療環(huán)磷酰胺副作用病情控制欠佳（失敗、復(fù)發(fā)）！第27頁

11、危及生命疾病第28頁血漿置換在危及生命疾病中應(yīng)用在危及生命疾病中加用PE（每七天3次，連續(xù)3周）MEPEX：極其嚴(yán)重疾病中甲潑尼龍（ME）vs.血漿置換（PE）ANCA相關(guān)性血管炎出現(xiàn)：血肌酐500umol/l/依賴透析/嚴(yán)重肺出血（n137）連續(xù)依賴透析或死亡PE 49%，MP 69%，p0.23在存活患者中不依賴透析透析 PE81%19%MP61%39%p60歲患者，降低25%口服劑量對于75歲患者，降低50%口服劑量對于65歲患者，降低靜脈沖擊量至500mg（而非500mg/m2 ）調(diào)整腎臟損害患者CYC劑量肌酐300-500umol/l患者，降低25%肌酐500umol/l患者，降低5

12、0%在靜脈應(yīng)用CYC時(shí)，加用美司鈉以防出血性膀胱炎第32頁安全護(hù)理/支持護(hù)理（2）卡氏肺囊蟲病預(yù)防同時(shí)服用復(fù)方新諾明480mg/d或960mg隔天（霧化吸入潘他米丁300mg/4wks)Ca、vitD和口服雙膦酸鹽依據(jù)腎功效調(diào)整藥品劑量奧美拉唑20mg/d或雷尼替丁150mg/d念珠菌預(yù)防口服兩性霉素或氟康唑50mg/d相關(guān)病例做好避孕方法/冷凍精子第33頁RAVE：利妥昔單抗和類固醇激素僅應(yīng)用于誘導(dǎo)和維持治療EMA證實(shí)利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可應(yīng)用于急性重癥GPA和MPA第34頁RAVE：誘導(dǎo)緩解誘導(dǎo)緩解：利妥昔單抗療效并不差于環(huán)磷酰胺64%CR（RTX）vs. 53%（CYC）疾病復(fù)發(fā)：利

13、妥昔單抗療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺67%CR （RTX）vs. 42%（CYC），p0.01PR3-AAV：利妥昔單抗療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺65%CR （RTX）vs. 48%（CYC），p0.04第35頁RAVE：利妥昔單抗治療后，無需維持治療應(yīng)用RTX后不進(jìn)行維持治療效果和應(yīng)用CYC及AZA無差異無復(fù)發(fā)無差異入組時(shí)PR-ANCA患者和入組時(shí)疾病處于復(fù)發(fā)狀態(tài)者更易復(fù)發(fā)不良反應(yīng)AEs、SAEs、死亡率、感染及惡性腫瘤均無差異第36頁AAV維持緩解治療：利妥昔單抗優(yōu)于AZACYC和類固醇激素i.v.誘導(dǎo)不良反應(yīng)AEs、SAEs、死亡率、感染及癌癥均無差異復(fù)發(fā)次數(shù)6.61（1.52-27.96），p0.02第37

14、頁在AAV中停用激素：一項(xiàng)CLEAR研究在腎臟AAV患者中應(yīng)用C5aR拮抗劑（CCX168，30mg bid po）聯(lián)合RTX或CYC，類固醇激素減量或停用預(yù)后12周后，BVAS降低50%用藥情況高劑量類固醇激素（60-80mg/d)：75%（n20）CCX168和低劑量類固醇激素（20mg/d)：86%（n22）p0.005單用CCX：81%（n20）p0.02第38頁AAV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)PR3-ANCA vs. MPO-ANCAPR3-ANCA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高HLA-DPB1攜帶者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高隨ANCA水平升高而升高腎臟疾病中預(yù)測復(fù)發(fā)腎臟疾病、肺泡出血和RTX（RAVE）治療患者中預(yù)測疾病復(fù)發(fā)RTX

15、治療后風(fēng)險(xiǎn)隨幼稚B淋巴細(xì)胞增殖而降低隨CD5+B淋巴細(xì)胞增殖降低而升高第39頁AAV總結(jié)有效診療和分類標(biāo)準(zhǔn)仍在研究中發(fā)病機(jī)制尚需深入研究：PR3-ANCA疾病 vs. MPO-ANCA疾病建立循證治療方式RTX能夠替換CYC進(jìn)行誘導(dǎo)和維持治療，尤其在PR3-ANCA患者中補(bǔ)體C5抑制劑應(yīng)用有望降低激素用量或停用依據(jù)治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療（生物標(biāo)志物、遺傳藥理學(xué)、ANCA類型等）第40頁05關(guān)于GCA第41頁巨細(xì)胞動脈炎（GCA）標(biāo)準(zhǔn)ACR1990分類標(biāo)準(zhǔn)年紀(jì)50歲新發(fā)頭痛、顳動脈疼痛、血沉升高顳動脈活檢異常；3/5陽性CHCC定義動脈炎，常為肉芽腫性，多累及主動脈和或其主要分支（通常

16、為顳動脈）年紀(jì)50歲，和PMR相關(guān)金標(biāo)準(zhǔn)TAB（顳動脈活檢）DCVAS研究正在進(jìn)行中第42頁GCA成像和診療（1）彩色多普勒超聲（CDUS）敏感性75%，特異性83%（暈環(huán)征）早期炎癥無法探測CDUS引導(dǎo)TAB無法提升診療率CT血管成像（CTA）2/3患者大動脈受累（主動脈及其分支）長久隨訪中有1/3病人出現(xiàn)主動脈擴(kuò)張情況第43頁GCA成像和診療（2）GCA患者行主動脈CTA檢驗(yàn).主動脈弓置換術(shù);降主動脈近端新動脈瘤形成第44頁GCA成像和診療（3）GCA患者主動脈及其分支MRA檢驗(yàn).鎖骨下動脈及腋動脈出現(xiàn)狹窄;支氣管動脈閉塞磁共振血管成像（MRA）GCA中可探及大血管受累無法評定疾病活動度第

17、45頁GCA成像和診療（4）18F-氟脫氧葡萄糖-PET(FDG-PET )GCA大血管累及：敏感性80%，特異性89%多發(fā)性大動脈炎大血管累及：敏感性70%，特異性77%炎癥臨界值？動脈對FDG攝取高于肝實(shí)質(zhì)第46頁GCA成像和診療（5）GCA患者行PET-CT檢驗(yàn).主動脈、鎖骨下動脈及腋動脈出現(xiàn)FDG攝取。第47頁GCA發(fā)病機(jī)理（1）動脈外膜DC活化微生物刺激？CD4+T細(xì)胞活化第48頁GCA發(fā)病機(jī)理（2）IL6IL17軸優(yōu)勢：局部炎癥和系統(tǒng)性急性相反應(yīng)類固醇激素和IL-6R阻斷劑有效第49頁GCA發(fā)病機(jī)理（3）IL12IFN軸：連續(xù)性炎癥活動狀態(tài)腔內(nèi)滯留；類固醇對部分有效第50頁GCA中

18、塔西單抗2期研究(1)塔西單抗人源抗IL-6R單克隆抗體雙盲、撫慰劑對照研究30例GCA（23例初發(fā)，7例復(fù)發(fā)）研究設(shè)計(jì)SOC（12周內(nèi)強(qiáng)松龍1mg/kg/d逐步減量至7mg/d,隨即減量1mg/4周，直至0mg）聯(lián)合塔西單抗（8mg/kg i.v./4wks,共52wks）(n20)，或撫慰劑（n10）主要預(yù)后12周抵達(dá)完全緩解、潑尼松龍0.1mg/kg/d第51頁GCA中塔西單抗2期研究(2)第52頁GCA中塔西單抗2期研究(3)預(yù)后12周，TOC組17/20(85%)完全緩解；Plac組4/10(40%)完全緩解；p0.0352周，TOC組17/20（85%）無復(fù)發(fā)生存；Plac組2/10(20%)無復(fù)發(fā)生存；p0.001強(qiáng)松龍累積用量，TOC組43mg/kg；Plac組110mg/kg;p=0.0005SAEs:TOC組7/20(35%); Plac組5/10（50%）第53頁EULAR/ACR PMR治療提議第54頁早期PMR：塔西單抗PMR診療（Chuangs標(biāo)準(zhǔn)）12個(gè)月在之前未使用過類固醇激素或使用激素7天NSAIDs停用2天PMR-AS10且ESR40或CPR10mg/dl治療塔西單抗（在0周、4周及8周：8