1、抗腫瘤藥品心臟毒性及心臟異常處理吳 林北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科第1頁內(nèi)容腫瘤 與心血管疾病現(xiàn)實狀況抗腫瘤藥品與心血管疾病抗腫瘤藥品與心律失常機(jī)制及處理抗腫瘤藥品與心功效不全診療與處理展望第2頁惡性腫瘤與心血管疾病是人類前兩位死亡原因，治療面對巨大挑戰(zhàn)惡性腫瘤與心血管疾病A report from chronic diseases in China ()Mortality ( 1/100K)1351201059075604530150150198519901995StrokeCADYearPrevelance (%)CVDCADYearA. Prevalence B. MortalityC. De

2、ath due to CVD in Europe第3頁_心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與心肌損傷INaIClIK1IKItoICaChannelsI Na/KI NaCaNa/HNa/HCO3Cl/OHCl/HCO3CapHATPGlucoseFatty AcidsAmino AcidsH/LactateSubstratesAng II12NOMReceptorsCarriers缺血/再灌注能量代謝直接毒性離子通道ROS第4頁主要機(jī)制（黑色字體），臨床治療藥品（綠色字體）和潛在保護(hù)性藥品（藍(lán)色字體）抗腫瘤藥品心臟毒性第5頁抗腫瘤藥品心臟毒性1.急性毒性：多在用藥過程中發(fā)生，連續(xù)時間短非特異性心電圖改變：T波平

3、坦、S-T段降低、快速性或遲緩性心律失常2.亞急性毒性：常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周心包炎、心肌缺血和心功效障礙、充血性心力衰竭3.慢性毒性：多在常規(guī)劑量治療后6-8月發(fā)生心肌病、低血壓、竇性心動過速或過緩、心室肥大、 心肌勞損、室上性心律失常、充血性心力衰竭第6頁抗腫瘤藥品誘發(fā)心血管損傷類型與機(jī)制化療藥品心血管可能損傷DNA損傷ATP阻滯凋亡蛋白釋放ROS生成內(nèi)皮損傷/痙攣信號/存活阻滯ADCC蒽環(huán)類和蒽醌類心功效，急性心肌炎，心律失常+ -卡培他濱, 5-氟尿嘧啶, 阿糖胞苷缺血，心包炎，心源性休克+- 紫杉醇，長春堿類心律失常、高血壓，CHF，缺血+？- 環(huán)磷酰胺神經(jīng)體液激活，二尖瓣

4、反流+？+- 伊馬替尼心律失常, CHF, 血管性水腫-+- 索拉菲尼高血壓，心律失常- 舒尼替尼高血壓，心律失常-選擇性雌激素受體調(diào)整劑LDL/HDL調(diào)整, 血栓栓塞- 曲妥單抗心律失常，CHF，血管性水腫-+ 貝伐單抗高血壓，血栓栓塞，胃腸道出血- COX-2 特異性抑制劑血栓栓塞-胸部照射心肌纖維化，瓣膜病，心功效+-+-第7頁抗腫瘤藥品心臟毒性心律失常心功效不全缺血事件高血壓血栓事件第8頁細(xì)胞內(nèi)外 離子電流Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3rd ed. 1998. p75 細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)第9頁QRS

5、APD90藥品安全性與心電生理The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardiumIK: APD QT間期QRS: 傳導(dǎo)減慢鈣電流鉀電流鈉電流IK: INa第10頁藥品類別藥品臨床前期作用臨床心臟效應(yīng)組蛋白去乙?；敢种苿┛s肽 心肌酶，QT/QTcQTc（14ms） 、竇性停搏、室速、6人猝死HERG K+、HERG K+、QTc：劑量相關(guān)LAQ824HERG K+、QTc，劑量相關(guān)，TdP（一例）伏立諾他未知非特異性心電圖改變多靶點酪氨酸激酶抑制劑蘋果酸舒尼替尼HERG K+、

6、APD/QTcQTcZD6474與HERG K+相互作用QTcZL647未知QTc血管阻斷劑CA4P及類似物HERG K+、QTcQTc、暈厥、心肌缺血、心率法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778123未知QTc、暈厥/房顫洛那法尼未知QTc、暈厥Src/Abl激酶抑制劑達(dá)沙替尼HERG K+、APDQTc蛋白激酶C抑制劑Enzastaurin未知QTc表4. 藥品對臨床前期心臟標(biāo)識物和臨床心臟效應(yīng)抗腫瘤藥品心電生理作用第11頁惡性室性心律失常機(jī)制尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsade de Pointes）:與復(fù)極異常相關(guān)LQTs，藥品發(fā)生率相差大，預(yù)測困難2. 單性形性室速: 與除極速率和幅度減低相關(guān)：

7、INa；QRSI類抗心律失常藥 (esp. IC) SHD (ischemic, impaired cell connections). 3. 室顫: 從 TdP or VT惡化而來 特發(fā)性第12頁發(fā)生率：1/0-1/。14-15%可見QTc間期延長，TdP發(fā)生率 更高。含有許多致心臟疾病和pQTc間期延長及TdP危險原因，如老年，潛在冠脈疾病或陳舊性心肌梗死晚期癌癥患者疾病負(fù)擔(dān)大，常合并感染、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥等增加藥品危險性原因藥品引發(fā)QTc誘發(fā)TdP雖不常見，卻經(jīng)常病情嚴(yán)重、危及生命與非腫瘤藥品，腫 瘤藥品受試人群數(shù)量更少(心電圖數(shù)據(jù)與病人特點、心率、共用藥品, DNA樣本等之間）對

8、心血管危險性認(rèn)識與處理，可降低心血管性死亡及猝死風(fēng)險腫瘤患者尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）發(fā)生率第13頁A. LQTSa. Action potential (AP)c. LQTs and TdPd. QT prolonging drugse. Myocardial ischemiab. ECG藥品與其它影響復(fù)極原因相關(guān)心律失常第14頁引發(fā)QT間期延長及TdP原因含有Ia類和III類作用抗心律失常藥。2.非心臟科用藥： 抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素, 克拉霉素 喹諾酮類：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin 抗真菌藥：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒藥：金剛烷胺 胃腸動力藥：西沙比利 抗過敏 藥：特非

9、那定、astemizole 三環(huán)類抗抑郁藥：黛力新 抗精神病藥：酚噻嗪, 氟哌啶醇，齊拉西酮 泌尿科動力藥：托特羅定，terodiline 抗腫瘤藥：蒽環(huán)類化療藥，三氧化二砷等、tamoxifen。 麻醉藥品：Droperidol、噴他脒、丙丁酚 其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罌粟堿 3、電解質(zhì)失調(diào)：低鉀血癥，低鎂血癥，低鈣血癥。 4、毒素：可卡因、有機(jī)磷化合物。5、嚴(yán)重心動過緩：病竇，高度AVB，心房顫動、甲狀腺功效低下，低體溫。 6、其它：腦血管意外，心肌缺血，自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病，HIV感染。第15頁心律失常易感性增加先天與后天原因Heart failurePost-MI “remodele

10、d” myocytesHypertrophyHypoxiaIschemia (amphiphiles)Oxygen free radicals CO2 levels Intracellular Ca2+1. Congenital (Inherited) 3. AcquiredCardiac: SCN5A (LQT 3)Drugs: (NaCh modulators): DigitalisDPI 201 106 , BDF 9148Toxins: ATX-II, AP-A, PMTX, PyrethroidsBelardinelli L, Shryock J, Fraser H. Heart 9

11、2 (Suppl IV):IV6-IV14, .16Zareba W and Cygankiewicz I, Prog Cardiovasc Dis. 51:264-278. 4. PharmacologicalFemale genderHRTransmural differenceCatercholamine stimulation2. Physiological 第16頁Diagnosis of LQTsECG findings: QTc, T-wave configurations and TdPClinical historiesFamily historiesQTc 430 ms i

12、n male; 437 ms in femaleRating1-15 y(ms)Adult Male （ms)Adult Female (ms)Normal440430460450470High risk500 mescQTc interval (Bazett) in diagnosing LQTs第17頁藥品誘發(fā) Torsades de Pointes發(fā)生率DrugsIncidence of TdP (%)Quinidine2.0 8.8Cisapride0.001Moxifloxacin3 cases / 7 million RxsAmiodaroneAcute: 7 published

13、reports + 6 new cases*Chronic: = 0.718*Lehtonen et al, Heart Rhythm, 4(5): 603-607, 第18頁19基因突變或多形性造成患者對藥品敏感性增高TdP in a patient with a SCN5A variant Y1102 treated with amiodarone. Splawski I, et al: Science. ;297:1333-6.心臟性猝死與基因多形性：Plant，et al: JCI. 第19頁20(6/6)(7/7)(5/11)晚鈉電流降低心臟復(fù)極貯備、增加藥品致心律失常作用Modif

14、ied from Wu, et al, JPET, A. Increase in MAPD90 B. Incidence of VTCisapride (0.03 mM)Quinidine (1 M)Moxifloxacin (1 M)020406080100(0/7)(1/6)(0/8)Incidence fo TdP (%)10(0.085-0.134 M)(1.3-10.7 M)(2.5-10 M) APD (ms)第20頁21Canine chronic AV node block modelVos MA, et al. Circulation. 1998;98:1125-1135.D

15、ata summarized in TIPS , (24) 619-625. Belardinelli, Antzelevitch and Vos.02040608055551107075QTc 間期延長程度, msecTdP發(fā)生率, %阿莫卡蘭索它洛爾多菲力特可達(dá)龍決奈達(dá)隆QT間期預(yù)測心律失常第21頁Ventricular RepolarizationReserveIKr blockers(dofetilide, sotalol)(LQT2)IKs blockers (chromanol)(LQT1)Late INa enhancers (ATX-II, DPI201-106)(LQT3)H

16、ypokalemiaHypomagnesemia( IKr)Female( IKr)Heart Failure( IKs, ITO, IK1, Late INa)Ca+ Channel AgonistBayK8644 ( ICa, L)(LQT8)Ischemia ( IKr, Late INa)引發(fā)藥品致心律失常毒性增大內(nèi)在原因Belardinelli, L et al. HR ; 2:516-22.22第22頁晚遲鈉電流增大促使心律失常發(fā)生 易感原因內(nèi)源性外源性顯著APD/QTTdP，電風(fēng)暴Synergistic effectsTo decrease RR+弱致心律失常因子低危藥品器質(zhì)性心

17、臟病兒茶酚胺刺激 較小APD/QT延長無TdP第23頁 預(yù)防心率過慢，異丙基腎上腺素、心臟起搏（暫時或永久）。 取得性LQTs，因為合并存在各種影響復(fù)極原因可發(fā)生協(xié)同作用造成心律失常，需予注意，糾正可逆影響原因。 補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂：觸發(fā)激動、尖端扭轉(zhuǎn)型室速. 其它治療：美西律對LQT有效。 受體阻滯劑及左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）：先天性LQTs 埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）：無糾正原因者、治療期間有心臟驟停而需心肺復(fù)蘇者；首次心臟事件即是心臟驟停者。QT間期延長/TdP治療標(biāo)準(zhǔn)及方法第24頁FDA關(guān)于QT/QTc延長嚴(yán)重警告及處理標(biāo)準(zhǔn) 治療前12導(dǎo)聯(lián)心電圖測量血清肌酐， 鈣，鎂，鉀糾正電解質(zhì)（

18、K+4 mEq/L； Mg2+1.8 mg/dL）停用其它可造成QTc延長治療假如QTc500 ms，進(jìn)行一系列統(tǒng)計，并評定風(fēng)險-受益比治療期間糾正電解質(zhì)（K+4 mEq/L; Mg2+1.8 mg/dL）住院期間心臟監(jiān)測假如QTc500 ms，馬上糾正全部可能原因，并評定風(fēng)險-受益比假如出現(xiàn)癥狀，馬上停用藥品，并評定風(fēng)險-受益比假如問題處理，假如QTc460 ms，則繼續(xù)給藥心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測推薦第25頁抗心律失常藥品有效性與安全性A. ControlA B. 致心律失常作用BCC. 抗心律失常作用鎂制劑抗心律失常作用第26頁遲緩性心律失常治療不需針對性治療：無癥狀竇緩、I度AVB、無癥狀希

19、氏束以上II度AVB 可能需要治療：竇性心動過緩40 bpm)、無癥狀2度II型AVB適應(yīng)征：癥狀性竇性心動過緩需要起搏治療：完全性傳導(dǎo)阻滯伴癥狀性心動過緩CHF室性逸搏心律：頻率4 s神志改變2度AVB伴心動過緩AF伴3度AVB起搏方式：單腔起搏（AAI； VVI） 雙腔起搏（DDD， DDDR）多腔起搏起搏器植入術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后隨訪和調(diào)控第27頁室性心律失常意義生存率生存率總和存在心衰第28頁室性心律失常治療良性心律失常：不需治療或針對癥狀治療（beta阻滯劑）有預(yù)后意義心律失常：主動治療原發(fā)病， beta阻滯劑，胺碘酮可能降低心律失常死亡率惡性心律失常：主動治療心律失常ICD放電次數(shù)主動治

20、療原發(fā)病介入治療：射頻消融外科：第29頁胺碘酮：胺碘酮：口服與靜脈給藥作用不一樣,QT間期正?；颊咝穆墒С？诜?.2g/次，日3次 ，1周 0.2g/次，日2次，1周 0.2g/日，3-6月 0.2g/次，5-6次/周。 （重癥：800mg/d，1-3周 400mg/d，連續(xù)1月 200-400mg/周維持。）靜脈：惡性室性心律失常或室上性心律失常急需控制心室率負(fù)荷量75-150mg，靜注10min (5-10%葡萄糖液50-100ml稀釋)，0.5-1h 可重復(fù) ，維持量0.5-2mg/min，6h ，0.5mg/min，連續(xù)18小時。阻滯劑：選擇性、長期有效藥品，靜脈用艾司洛爾抗心律失常

21、藥品應(yīng)用第30頁抗心律失常藥對生存率影響相對死亡危險性阻滯劑有效地降低缺血性心臟病和心力衰竭患者心律失常死亡率和總死亡率。美托洛爾，卡維地洛胺碘酮（可達(dá)龍）：心律失常死亡率，總死亡率第31頁射頻消融（RFCA）治療心律失常A. 消融位點B. 消融反應(yīng)第32頁除顫和復(fù)蘇（CPR）早晚對心臟性猝死生存率影響Cummins RO. Annals Emerg Med. 1989;18:1269-1275.1020304050607080901000123456789復(fù)蘇成功率 % 開始時間（分） 第33頁心律失常ICD治療適應(yīng)癥無可逆原因或原因不可逆VF或血流動力學(xué)不穩(wěn)定VT致心臟驟停者2. 器質(zhì)性心

22、臟病伴自發(fā)SVT，不論血流動力學(xué)穩(wěn)定是否3. 原因不明暈厥電生理檢驗中誘發(fā)有血流動力學(xué)改變VT或VF4.非缺血性心臟病和MI患者LVEF35%，MI后NYHA心功效2-3級5. MI 40天后，雖NYHA心功效1級，但LVEF30%6.MI 后非連續(xù)VT，LVEF40%, 心電生理檢誘發(fā)出SVT或VF第34頁 心臟毒性：早期舒張功效改變，可無癥狀，僅有HR晚期收縮功效障礙（LVEF）2. 心臟毒性機(jī)制： 氧化應(yīng)激：促進(jìn)氧自由基形成 心肌細(xì)胞凋亡：超氧陰離子O2和p53介導(dǎo)Bax表示，Bax/Bcl-XL促凋 亡百分比化p38、 MAPK, JNK MAPK 和 caspase 9 3. 慢性和

23、延遲性毒性與其累積劑量呈正相關(guān)4. 期檢測：超聲心動圖，組織多普勒顯像，超聲心動，肌鈣蛋白采樣，NT-proBNP水平，放射性核素血管造影， 藥品毒性造成心功效不全機(jī)制第35頁心臟毒性致心力衰竭臨床定義1）與心衰（HF）相關(guān)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低心肌病2）出現(xiàn)心衰癥狀（NYHA分級II-IV級）3）出現(xiàn)心衰體征，如S3奔馬律，心動過速或二者都有4）LEVF較基線值下降5-55%，同時伴有心衰體征或癥狀； LEVF較基線值下降10-55%，不伴有心衰體征和癥狀第36頁抗腫瘤藥品相關(guān)左心室功效不全風(fēng)險化療藥品概率（%）蒽環(huán)類阿霉素3 -26柔紅霉素0.9-3.3表阿比星5-18烷化劑紫杉醇7

24、-28多希紫杉醇17抗代謝藥克羅拉濱27抗微小管類多西秦索2.3-8單克隆抗體型酪氨酸激酶抑制劑貝伐單抗1.7-3曲妥單抗2-2.8蛋白酶抑制劑硼替佐米2-5小分子酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼2-4拉帕替尼0.5-1.7伊馬替尼1.5-2.2舒尼替尼2.7-11第37頁蒽環(huán)類藥品劑量依賴性心臟毒性Jean-Jacques Monsuez et al. International Journal of Cardiology. 第38頁方法抗腫瘤治療前抗腫瘤治療期間和治療后隨訪臨床評價家族和個人既往病史；體格檢驗；診療；風(fēng)險評定；體格檢驗；腫瘤治療評價檢驗血壓評定；胸部X片；左室射血分?jǐn)?shù)評價；心電圖；

25、動態(tài)心電圖；超聲多普勒；MUGA掃描隨訪與重復(fù)對照血清標(biāo)識物肌鈣蛋白；BNP；髓過氧化物酶隨訪 Adriana Albini, et al. JNCI. 腫瘤患者心血管評價第39頁心臟毒性監(jiān)測方法超聲心動（心臟彩超）：應(yīng)用最多、評價心功效心電圖：心肌缺血、心律失常生化指標(biāo)：心肌酶和腦鈉肽是主要兩個指標(biāo)多門控血池顯像技術(shù)：測定LVEF準(zhǔn)確，重復(fù)性高 其它指標(biāo)：其它檢驗方法包含同位素標(biāo)識目標(biāo)心 臟，現(xiàn)有內(nèi)皮損傷標(biāo)志物、心肌活檢和核磁共振等第40頁抗腫瘤藥品引發(fā)心功效不全處理預(yù)防-治療、調(diào)整生活方式急性與慢性心功效不全處理保護(hù)心?。籄CEI、ARB、 阻滯劑，劑量個體化抗凝劑或抗血小板聚集藥品預(yù)防血

26、栓栓塞其它適當(dāng)治療第41頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性診療路線圖第42頁合并缺血性心臟病預(yù)防與治療改進(jìn)生活方式改進(jìn)缺血RevascularizationBeta-blocker預(yù)防斑塊破裂StatinACE inhibitorAspirin提升心臟電穩(wěn)定性Beta-BlockerACE inhibitor改進(jìn)心功效ACE inhibitorBeta-Blocker預(yù)防心律失常Beta-BlockerAmiodarone終止VF/VT發(fā)作ICDsAEDs射頻消融阻斷醛固酮作用Aldosterone receptor blockadeZipes DP. Circulation. 1998;98:2334-2

27、351. Pitt B. N Engl J Med. ;348:1309-1321.第43頁安全性與有效性（Safety/Effectiveness): 抗心律失常藥CAST試驗教訓(xùn)：死亡率2-3倍風(fēng)險與獲益（Risk/Benefit)花費(fèi)與獲益（Cost/Benefit)藥品評價抗心律失常致心律失常第44頁抗腫瘤藥品心臟毒副作用及其機(jī)制化療藥品種類藥品心臟副作用機(jī)制相關(guān)危險原因檢測預(yù)防蒽環(huán)類阿霉素，表阿霉素，柔紅霉素，佐柔比星，米托蒽醌，胺苯吖啶， 阿克拉霉素A急性：心衰、心律失常、QT延長、無特異性T波改變慢性（劑量依賴性）：左室功效障礙（非可逆性）心肌細(xì)胞損傷：1.氧化應(yīng)激（氧自由基產(chǎn)生）2.心肌細(xì)胞凋亡老齡，兒童，放療，紫杉醇，環(huán)磷腺苷，曲妥單抗ECG，2-DE，放射性核素血管造影，MRI，肌鈣蛋白，NT-proBNP考慮藥品