1、藥物基因組學(xué)對(duì)臨床個(gè)體化用藥的指導(dǎo)作用【摘要】目的介紹藥物基因組學(xué)對(duì)臨床個(gè)體化用藥的指導(dǎo)作用。方法閱讀并分析近年國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)藥物基因組學(xué)的相關(guān)文章，對(duì)藥物基因組學(xué)在指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥方面的作用加以歸納、總結(jié)。結(jié)果及討論藥物基因組學(xué)經(jīng)過(guò)十幾年的開(kāi)展，在藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥理作用的基因多態(tài)性研究方面有很大的進(jìn)展，有些藥物有重大打破，如預(yù)防氨基糖苷類(lèi)的耳聾問(wèn)題，但更多的藥物研究還都處在起步階段，有待于更深化的研究。隨著藥物基因組學(xué)研究方法及新技術(shù)的不斷完善，以及個(gè)體化用藥基因芯片的研發(fā)，不久的將來(lái)就可以實(shí)現(xiàn)治療學(xué)上按基因選藥的個(gè)體化用藥醫(yī)療形式。【關(guān)鍵詞】藥物基因組學(xué)個(gè)體化用藥遺傳多態(tài)性療效毒副

2、作用早在20世紀(jì)50年代我們就知道遺傳因素對(duì)藥物反響的影響，典型的例子是蠶豆病，該病因遺傳缺陷導(dǎo)致葡萄糖6-磷酸脫氫酶G6PD缺乏，或活性低下，引起一系列生化代謝異常，一般情況下患者無(wú)病癥，但在吃蠶豆或使用抗瘧藥伯氨喹啉類(lèi)及其他具有強(qiáng)氧化作用的藥物后就會(huì)出現(xiàn)急性溶血反響；再有就是異煙肼的乙?；饔茫騻€(gè)體乙?；俣炔煌?，導(dǎo)致不同個(gè)體使用同等劑量異煙肼時(shí)出現(xiàn)療效差異，甚或發(fā)生毒副反響的現(xiàn)象。20世紀(jì)90年代，藥物基因組學(xué)的出現(xiàn)使我們對(duì)不同個(gè)體用藥后的藥物反響差異有了更深化理解，對(duì)很多以前難以解釋的藥物反響現(xiàn)象有了合理的解釋?zhuān)瑢?duì)指導(dǎo)臨床合理用藥也有了更加科學(xué)的根據(jù)。1藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)

3、是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機(jī)結(jié)合，是研究基因序列變異及其藥物不同反響的科學(xué)，以藥物效應(yīng)及平安性為目的，運(yùn)用的基因理論研究各種基因突變與藥效及平安性的關(guān)系，藥物基因組學(xué)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化；通過(guò)它可為患者或者特定人群尋找適宜的藥物及恰當(dāng)?shù)膭┝?，改善病人的治療效果?藥物基因組學(xué)的臨床意義藥物基因組學(xué)的研究涉及儲(chǔ)多藥物，本文僅以以下兩類(lèi)藥物的基因組學(xué)研究成果來(lái)表述基因組學(xué)對(duì)指導(dǎo)臨床用藥的意義。2.1氨基糖苷類(lèi)藥物與耳聾氨基糖苷類(lèi)抗生素自1945年問(wèn)世以來(lái)，因其殺菌作用強(qiáng)、抗菌譜較寬且價(jià)格低廉而在臨床上廣為應(yīng)用，但其致耳聾的毒性反響也一直困擾著全世界的醫(yī)生。我國(guó)有聽(tīng)力殘疾2000萬(wàn)人，其中60%80%為氨基

4、糖苷類(lèi)藥物中毒所致。氨基糖苷類(lèi)抗生素致聾可分為兩類(lèi)，一類(lèi)因承受了毒性劑量而致聾；另一類(lèi)那么與遺傳因素相關(guān)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者均證實(shí)：線(xiàn)粒體基因第1555位點(diǎn)A-G的均值性點(diǎn)突變和氨基糖苷類(lèi)誘導(dǎo)的耳聾關(guān)系非常親密。1即帶有線(xiàn)粒體A1555G點(diǎn)突變基因，哪怕是僅承受常規(guī)劑量或僅一次接觸氨基糖苷類(lèi)即可致不可逆的聽(tīng)力損失。這類(lèi)耳聾占全部氨基糖苷類(lèi)抗生素致聾患者的30%左右。目前，我國(guó)已繪制出不同于西方國(guó)家的耳聾基因突變譜，也已開(kāi)發(fā)出針對(duì)中國(guó)人的耳聾基因芯片檢測(cè)體系。如能在新生兒出生時(shí)或出生后3天內(nèi)采集臍帶血或足跟血篩查聾病易感基因，2使易感基因攜帶者終生防止使用氨基糖苷類(lèi)藥物，那么可防止“一針致聾的悲劇。2.

5、2抗高血壓藥物的選擇與劑量原發(fā)性高血壓的發(fā)生與環(huán)境因素生活習(xí)慣、煙酒嗜好等和遺傳因素關(guān)系親密。目前，臨床常用的抗高血壓藥可分為五類(lèi)：利尿藥、-受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥，大多數(shù)情況下醫(yī)生制定治療方案主要根據(jù)病人的年齡、體重、高血壓程度、有無(wú)并發(fā)癥等，憑經(jīng)歷、試驗(yàn)性地選擇藥物和藥物劑量，較少考慮遺傳因素，很多高血壓病人雖已用藥，但并未能獲得滿(mǎn)意療效。藥物基因組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)：抗高血壓藥物的療效與藥物遺傳多態(tài)性有親密關(guān)系，如能在用藥前測(cè)定病人的基因類(lèi)型，有目的地選擇藥物和藥物劑量，既可使疾病得到及時(shí)有效的治療、減少不良反響部分-受體阻斷藥代謝的酶是細(xì)胞

6、色素P450酶(YP)系中的YP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響YP2D6的活性。3YP2D6可分為弱代謝型(P)、中間代謝型(I)、強(qiáng)代謝型(E)和超強(qiáng)代謝型(UE)4種表型。P的發(fā)生是由于YP2D6基因突變?cè)斐擅富钚缘娜毕荩诵突颊叽x藥物的才能下降，可導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高,易誘發(fā)嚴(yán)重的不良反響如支氣管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，對(duì)此基因型病人，臨床用藥應(yīng)減少藥量。I型者屬于強(qiáng)代謝者中較弱的一部分，因基因突變導(dǎo)致酶活性略微降低，此類(lèi)病人用藥也應(yīng)適當(dāng)減少劑量。E是正常人群的代謝表型，故臨床上使用常規(guī)治療劑量有效。UE那么是由于出現(xiàn)YP2D6的多基因拷貝，使酶蛋白高度表達(dá)，導(dǎo)致酶活

7、性的顯著增高，此基因型代謝藥物才能強(qiáng)，從而使血藥濃度降低而達(dá)不到治療效果，故應(yīng)適當(dāng)增加藥量，4或改用其他藥物。藥效學(xué)機(jī)制對(duì)-受體阻斷藥反響的影響較藥動(dòng)學(xué)機(jī)制更為重要。體內(nèi)-受體的數(shù)量和受體對(duì)藥物敏感性的變化是造成個(gè)體對(duì)-受體阻斷藥反響差異的主要原因之一。5目前1-受體存在兩種突變,一種位于受體蛋白N端49位，由甘氨酸取代絲氨酸(Ser49Gly)，另一種位于端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究說(shuō)明：突變型純合子(Gly49及Gly389)對(duì)-受體阻斷藥反響都不及野生型。4也就是說(shuō)，由于基因突變，導(dǎo)致患者對(duì)-受體阻斷藥的敏感性下降；另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì)-受體阻斷藥

8、或沖動(dòng)根底降壓藥物，其降壓原理是促進(jìn)鈉水排出，減少有效血容量，并擴(kuò)張外周血管使血壓下降。與噻嗪類(lèi)利尿藥降壓作用個(gè)體差異相關(guān)的基因有：-內(nèi)收蛋白-adduin、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AE的基因、G蛋白基因、編碼NK酶的基因，此外,N酶、E298D突變也與噻嗪類(lèi)利尿藥的降壓效果有關(guān)。4目前發(fā)現(xiàn)-Adduin具功能意義的突變?yōu)镚460T,大量的研究說(shuō)明,含至少1個(gè)460T突變基因的患者使用利尿藥的近期效應(yīng)是血壓(包括平均動(dòng)脈壓)下降幅度更大,而遠(yuǎn)期效應(yīng)那么表現(xiàn)為相對(duì)其他降壓藥物而言更明顯的降低心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生率。4國(guó)內(nèi)有學(xué)者6報(bào)道：AE基因I/D多態(tài)性和氫氯噻嗪的降壓作用親密相關(guān)，但目前研究結(jié)果還不太

9、一致。有報(bào)道說(shuō)：對(duì)同時(shí)攜帶AE的I型等位基因及adduin的Trp460等位基因的患者氫氯噻嗪的療效最好，而攜帶AE的D/D等位基因及adduin的Gly/Trp等位基因的患者用氫氯噻嗪治療后血壓下降最少，7所以臨床用藥時(shí)如能結(jié)合分析AE和-adduin兩方面的基因多態(tài)性，那么到達(dá)降壓目的。AEI與基因多態(tài)性關(guān)系的研究主要集中在RAAS，多態(tài)位點(diǎn)包括AE基因I/D、AGT基因235T和血管緊張素II-I型受體AT1R基因A1166。8其中研究最廣泛的是AE基因I/D多態(tài)性，用卡托普利、依那普利、賴(lài)諾普利和培垛普利研究AEI抗高血壓的療效，研究結(jié)果并不一致，說(shuō)明：原發(fā)性高血壓患者對(duì)AEI類(lèi)藥物反響的差異部分開(kāi)展，在藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥理作用的基因多態(tài)性的研究有很大的進(jìn)展。在有些藥物上有重大打破，如氨基糖苷類(lèi)的耳聾問(wèn)題，但更多的藥物研究還都處在起步