1、患者男性，75歲因發(fā)現(xiàn)其言語不清，左側(cè)肢體活動不靈入院，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭CT示：多發(fā)腔隙性腦梗塞；給予阿司匹林300mg口服后收入我院NICU既往吸煙50年，10支/日；飲酒50年，1-2兩/日；高血壓病史30年，平素血壓控制在140/100mmHg左右；房顫病史3年；心功能不全病史2年入院診斷：1.急性腦梗死（右側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)）；2.高血壓病3期；3.冠心病 心功能不全 心功能級；4.心律失常 房顫基本信息1藥物性肝損傷案例10/9/2022患者男性，75歲基本信息1藥物性肝損傷案例10/3/2022患者入院后給予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣片穩(wěn)定斑塊，丁苯酞保護(hù)線粒體，美托洛爾

2、控制心率，呋塞米及螺內(nèi)酯減輕心臟負(fù)荷，去乙酰毛花苷強(qiáng)心，莫西沙星抗感染治療入院第8日，尿涂片見真菌孢子+（中等量），尿白細(xì)胞+，考慮尿路感染，給予氟康唑氯化鈉注射液（400mg qd）抗真菌治療入院第10日復(fù)查肝功見ALT 120.47U/L、AST 127.95U/L、-GGT 121.4U/L治療經(jīng)過2藥物性肝損傷案例10/9/2022患者入院后給予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣片肝損傷的原因分析肝損傷與疾病的相關(guān)性患者既往多次入院治療過程中未發(fā)現(xiàn)肝病及膽道相關(guān)病史，排除缺血或循環(huán)系統(tǒng)問題引起的缺氧性肝病，考慮患者出現(xiàn)的肝損傷與原患疾病等疾病因素相關(guān)性不大，重點(diǎn)評估是否由藥物

3、引起ADR因果關(guān)系判定3藥物性肝損傷案例10/9/2022肝損傷的原因分析肝損傷與疾病的相關(guān)性ADR因果關(guān)系判定3藥物時間相關(guān)性判斷患者所用藥物中氟康唑與肝損傷的出現(xiàn)具有較合理的時間相關(guān)性氟康唑評估導(dǎo)致肝功能異常的原因入院當(dāng)日及第4日查肝功未見異常，第10日肝功出現(xiàn)異常，考慮4-10日之間存在導(dǎo)致急性肝損傷的誘發(fā)因素阿司匹林阿托伐他汀莫西沙星4藥物性肝損傷案例10/9/2022時間相關(guān)性判斷患者所用藥物中氟康唑與肝損傷的出現(xiàn)具有較合理的氟康唑引起肝損傷的潛伏期Livertox：氟康唑引起的肝損傷普遍屬于肝細(xì)胞損傷型，通常在治療開始后前幾周出現(xiàn)，可能伴隨著超敏性反應(yīng)，如發(fā)熱、皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增

4、多癥1989年1月-2014年12月我國公開發(fā)表的有關(guān)唑類抗真菌藥物致藥物性肝損傷的個案報(bào)道中9例氟康唑相關(guān)的肝損傷鐘皎，裴澤軍.中國藥房，2015，27（11）:1496-1499.5藥物性肝損傷案例10/9/2022氟康唑引起肝損傷的潛伏期Livertox：氟康唑引起的肝損傷氟康唑明確可引起肝損傷氟康唑氯化鈉注射液說明書：使用該藥治療過程中可發(fā)生輕度一過性血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，偶可出現(xiàn)肝毒性癥狀，尤其易發(fā)生于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者；與肝毒性藥物合用、療程兩周以上或接受多倍于常用劑量的本品時，可使肝毒性的發(fā)生率增高Livertox和Hepatox：5%接受氟康唑治療的患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶暫時輕中度

5、升高，但通常不伴有癥狀，甚至可能在持續(xù)治療過程中恢復(fù)正常；1%接受氟康唑治療患者，ALT升至正常值上限8倍以上，是導(dǎo)致早期停藥的最常見不良事件6藥物性肝損傷案例10/9/2022氟康唑明確可引起肝損傷氟康唑氯化鈉注射液說明書：使用該藥治療氟康唑與肝損傷因果關(guān)系判定7藥物性肝損傷案例10/9/2022氟康唑與肝損傷因果關(guān)系判定7藥物性肝損傷案例10/3/202繼續(xù)用藥？肝損傷加重肝生化恢復(fù)8藥物性肝損傷案例10/9/2022繼續(xù)用藥？肝損傷加重肝生化恢復(fù)8藥物性肝損傷案例10/3/2是否停用氟康唑？美國FDA于2013年制定藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則：血清ALT或AST8ULNALT或

6、AST5ULN，持續(xù)2周ALT或AST3ULN，且TBil2ULN或INR1.5ALT或AST3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（5）未達(dá)到上述停藥標(biāo)準(zhǔn)9藥物性肝損傷案例10/9/2022是否停用氟康唑？美國FDA于2013年制定藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)對患者的處理ALT及AST顯著升高，但TBil及INR均在正常范圍內(nèi)，ALT或AST升高3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征任曉非.藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象的臨床和基礎(chǔ)研究M.安徽:安徽醫(yī)科大學(xué),201510藥物性肝損傷案例10/9/2022對患者的處理ALT及AST顯著升高，但TBil及INR均

7、在正考慮到機(jī)體對藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，氟康唑致ALT和AST的暫時性波動較常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況罕見患者尿培養(yǎng)結(jié)果顯示為白色念珠菌（氟康唑敏感），尿白細(xì)胞較前下降，抗感染治療有效藥師建議暫不停用氟康唑氯化鈉注射液對患者的處理11藥物性肝損傷案例10/9/2022考慮到機(jī)體對藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，氟康唑致AL抗炎保肝藥應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則選用，以提高療效不同抗炎保肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用有可能起到更理想的抗炎保肝效果同時使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過多，通常選用1-2種抗炎保肝藥物，最多一般不超過3種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥

8、物進(jìn)行聯(lián)用肝臟炎癥及其防治專家共識.2014保肝藥物的選擇和使用12藥物性肝損傷案例10/9/2022抗炎保肝藥應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則選用，以提高療效肝臟炎癥及其防選用多烯磷脂酰膽堿注射液和水飛薊賓膠囊保肝治療不同肝病的首選保肝藥13藥物性肝損傷案例10/9/2022選用多烯磷脂酰膽堿注射液和水飛薊賓膠囊保肝治療不同肝病的首選患者肝損傷進(jìn)展入院第12日復(fù)查肝功：ALT 315.66U/L、AST 196.30U/L、DBIL 9.1mol/L、ALP 138.61 U/L、-GGT 237.9U/L14藥物性肝損傷案例10/9/2022患者肝損傷進(jìn)展入院第12日復(fù)查肝功：14藥物性肝損傷案例10

9、Wang JL,Chang CH,et al. Antimicrob Agents Chemother.2010,54(6):2409-1915藥物性肝損傷案例10/9/2022Wang JL,Chang CH,et al. Antim肝損傷類型及嚴(yán)重程度肝細(xì)胞損傷型：ALT3 ULN，且R5嚴(yán)重程度：1級（輕度肝損傷）血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5考慮到該患者的肝功以ALT和AST明顯升高為特征，膽紅素未見明顯升高，繼續(xù)使用氟康唑16藥物性肝損傷案例10/9/2022肝損傷類型及嚴(yán)重程度肝細(xì)胞損傷型：

10、ALT3 ULN，且R17RUCAM評分系統(tǒng)量化評估根據(jù)RUCAM評分系統(tǒng)進(jìn)一步量化評估，氟康唑?yàn)?分判斷該患者的肝損傷很可能是氟康唑引起17藥物性肝損傷案例10/9/202217RUCAM評分系統(tǒng)量化評估根據(jù)RUCAM評分系統(tǒng)進(jìn)一步量患者處理停用水飛薊賓，加用抗炎效果更強(qiáng)的異甘草酸鎂注射液加強(qiáng)保肝治療甘草酸制劑：具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞、改善肝功能的作用，有激素樣作用，廣泛地應(yīng)用于各型肝炎的治療（藥物性肝損傷有適應(yīng)癥）18藥物性肝損傷案例10/9/2022患者處理停用水飛薊賓，加用抗炎效果更強(qiáng)的異甘草酸鎂注射液加強(qiáng)患者轉(zhuǎn)歸7天后患者肝功基本恢復(fù)正常19藥物性肝損傷案例10/9/2022患者轉(zhuǎn)歸7

11、天后患者肝功基本恢復(fù)正常19藥物性肝損傷案例10/于歆,李曉冰,等.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2017,37,(10).895-899藥物性肝損傷的機(jī)制氟康唑?qū)е赂螕p傷的機(jī)制目前未知，可能與氟康唑改變?nèi)梭w甾醇合成的能力有關(guān)20藥物性肝損傷案例10/9/2022于歆,李曉冰,等.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2017,37,(10)周媛.中國人群藥物性肝損害的流行病學(xué)M.重慶:第三軍醫(yī)大學(xué),201321藥物性肝損傷案例10/9/2022周媛.中國人群藥物性肝損害的流行病學(xué)M.重慶:第三軍醫(yī)大患者管理氟康唑與其他抗真菌唑類藥物（例如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）間是否存在引起肝損傷的交叉反應(yīng)性的相關(guān)信息極少，但部分報(bào)告表明少量交叉反應(yīng)性的存在接受氟康唑而出現(xiàn)臨床明顯的肝毒性患者在使用其他唑類藥物之前應(yīng)謹(jǐn)慎22藥物性肝損傷案例10/9/2022患者管理氟康唑與其他抗真菌唑類藥物（例如伊曲康唑、伏立康唑和小結(jié)藥物性肝損傷是臨床常見的藥物不良反應(yīng)，雖然大部分臨床癥狀輕微，也有嚴(yán)重（急性或亞急性肝衰）甚至死亡病例出現(xiàn)識別引起藥物性肝損傷的相關(guān)藥物，識別高危人群，了解其