1、第二章 抗微生物藥Antimicrobial Drugs第二章 抗微生物藥Antimicrobial Drug第二節(jié) 抗生素一、-內(nèi)酰胺類二、大環(huán)內(nèi)酯類三、氨基糖苷類四、四環(huán)素類與氯霉素五、其他它抗生素第二節(jié) 抗生素一、-內(nèi)酰胺類二、大環(huán)內(nèi)酯類三、氨基糖苷類四目標(biāo)要求1.掌握臨床常用抗生素如-內(nèi)酰胺類抗菌作用、適應(yīng)證、不良反應(yīng)和用藥護(hù)理。2.掌握大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用、用途、不良反應(yīng)和用藥護(hù)理。3.掌握氨基糖苷類抗生素的共性，熟悉慶大霉素、大觀霉素等的抗菌特點(diǎn)、用途、不良反應(yīng)和用藥護(hù)理。4.熟悉四環(huán)素類、氯霉素及其他抗生素的作用特點(diǎn)及應(yīng)用。目標(biāo)要求1.掌握臨床常用抗生素如-內(nèi)酰胺類抗菌作用、適應(yīng)證

2、一、-內(nèi)酰胺類 本類藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類和其他-內(nèi)酰胺類?？咕鷻C(jī)制抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。激發(fā)細(xì)菌自溶酶（autolysins）活性，促進(jìn)菌體裂解死亡。為繁殖期殺菌劑。細(xì)菌耐藥機(jī)制 產(chǎn)生水解酶。 缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。 內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達(dá)作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。 改變菌膜通透性。使該類抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)。加速藥物外排。 改變PBPs。使內(nèi)酰胺類對(duì)PBPs親和力降低。一、-內(nèi)酰胺類 本類藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)

3、中含有-內(nèi)酰胺（一）青霉素類青霉素G(Penicillin G)【作用】抗菌譜G+球菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌 G+桿菌白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌 厭氧桿菌等G-球菌腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋體和放線菌梅毒、回歸熱、鉤 端螺旋體 牛放線菌耐藥性 一般不易產(chǎn)生耐藥性，但抗藥金葡菌易產(chǎn)生青霉素酶。天然青霉素（一）青霉素類青霉素G(Penicillin G)天然青霉素青霉素G臨床應(yīng)用 1.G+球菌感染 如化膿性鏈球菌感染所致的咽炎、扁桃體炎、中耳炎、蜂窩組織炎、心內(nèi)膜炎、產(chǎn)褥熱、猩紅熱等首選青霉素。也常用于肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎、腦膜炎、支氣管炎及葡萄球菌的敏感菌

4、株引起的癤、癰等。2.G-球菌感染 如淋病奈瑟菌引起的淋病，腦膜炎奈瑟菌引起的腦膜炎。3.G+桿菌感染 如白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽等，因青霉素對(duì)這些細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o作用，故應(yīng)及時(shí)合用相應(yīng)的抗毒素。4.螺旋體感染 如鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。5.放線菌感染 如放線菌引起的局部肉芽腫樣炎癥、膿腫、多發(fā)性瘺管及肺部感染、腦膿腫等，常需大劑量長(zhǎng)程用藥。青霉素G臨床應(yīng)用 1.G+球菌感染 如化膿性鏈球菌感染所青霉素G-不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)（最為常見(jiàn)）一般過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺（皮膚或黏膜呈現(xiàn)青紫色。由呼吸或循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生障礙，血液中

5、氧的含量減少，二氧化碳的含量增多引起。心肺疾患、局部靜脈被壓迫等會(huì)發(fā)生這種癥狀。也叫青紫。）、血壓下降、昏迷。搶救不及時(shí)可危及生命。 過(guò)敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無(wú)關(guān)。預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)措施(1) 詢問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史、家族史）。 (2)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)：凡初次注射或停用3天后再用者， 或用藥過(guò)程中批號(hào)更換時(shí)作皮試，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用。(3)注意:注射液應(yīng)現(xiàn)配；避免過(guò)分饑餓時(shí)給藥；注射器不得 混用。(4)注射后觀察2030分鐘。(5)準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥等）。青霉素G-不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)（最為常見(jiàn)）預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)措施青霉素G-不良反應(yīng)2. 赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽病時(shí)，可

6、有癥狀加劇的現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒顫、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等，并可危及生命。3. 其他(1)局部刺激：青霉素鉀引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。以鉀鹽為重。(2)水電解質(zhì)紊亂 青霉素鉀鹽大劑量靜脈注射易引起高血鉀癥，甚至心律失常。(3)青霉素腦?。呵嗝顾厍蕛?nèi)注射一次超過(guò)2萬(wàn)U或大劑量快速靜脈給藥時(shí)，可引起頭痛、肌肉震顫、驚厥、昏迷等類似癲癇發(fā)作。青霉素G-不良反應(yīng)2. 赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽 1.對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱。2.對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-桿菌作用弱。3.對(duì)人和動(dòng)物毒性小，對(duì)真菌無(wú)效。4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。小結(jié)天然青霉素的特點(diǎn)

7、 1.對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱。小結(jié)天然青霉素 本類藥是在天然青霉素的基礎(chǔ)上，用化學(xué)合成的方法合成的一類青霉素。其抗菌機(jī)制、不良反應(yīng)與青霉素相同，與青霉素有交叉過(guò)敏反應(yīng)。常用的部分合成青霉素：部分合成青霉素 本類藥是在天然青霉素的基礎(chǔ)上，用化學(xué)合成的方法（二）頭孢菌素類本類藥是以7-氨基頭孢烷酸聯(lián)接不同側(cè)鏈而成的部分合成抗生素。不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)、腎損害、胃腸反應(yīng)、二重感染等。（二）頭孢菌素類本類藥是以7-氨基頭孢烷酸聯(lián)接不同側(cè)鏈而成的第三代頭孢菌素類的特點(diǎn)1.抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)2.對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性3.t長(zhǎng)，分布廣，穿透力強(qiáng)4.無(wú)腎毒性，過(guò)敏反應(yīng)少5.臨床用途廣泛

8、與青霉素類相比1.作用機(jī)制相同2.對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生耐藥3.抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)4.過(guò)敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過(guò)敏反應(yīng)（5 % 10%）第三代頭孢菌素類的特點(diǎn)1.抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)與青霉素類相比 1.頭霉素類 頭孢美唑、頭孢西丁，二者抗菌譜和抗菌活性與第二代頭孢菌素相似。2.碳青酶烯類 亞胺培南，體內(nèi)可被腎脫氫肽酶滅活。亞胺培南 + 西司他丁 泰寧（多重耐菌藥菌的感染）。美洛培南，單用。3.氧頭孢稀類 拉氧頭孢、氟氧頭孢，廣譜。4.單環(huán)類 氨曲南，抗菌譜窄，具有耐酶、低毒、體內(nèi)分布廣、與青霉素和頭孢菌素類很少交叉過(guò)敏等特點(diǎn)。5.內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦 該類

9、藥本身沒(méi)有或很弱的抗菌活性，但與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用則可發(fā)揮抗菌增效作用。如：克拉維酸+阿莫西林奧格門(mén)?。豢死S酸+替卡西林泰門(mén)??；舒巴坦+氨芐優(yōu)立新，舒巴坦+頭孢哌酮鈉舒巴哌酮；他唑巴坦 (tazobactam)+哌拉西林。（四）-內(nèi)酰胺類藥物的用藥護(hù)理（p36）（三）其他-內(nèi)酰胺類 1.頭霉素類 頭孢美唑、頭孢西丁，二者抗菌譜和抗菌二、大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有1416碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。二、大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有1416碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的三、氨基糖苷類aminoglycosides天然氨基糖苷類鏈霉素(streptomycin) 慶大霉素(gentamicin) 卡那霉素(

10、kanamycin) 妥布霉素(tobramycin) 西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin) 小諾米星(micronomicin) 大觀霉素(spectinomycin)部分合成氨基糖苷類 阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin)三、氨基糖苷類aminoglycosides天然氨基糖苷類（一）氨基糖苷類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：均由氨基糖分子和非糖部分的苷元通過(guò)氧橋連接而成的。2.體內(nèi)過(guò)程相似：口服難吸收，僅用于腸道感染，全身感染必須注射給藥。主要分布細(xì)胞外液，腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中濃度很高，且在該部位半衰期極長(zhǎng)，與其腎損害及耳毒性直接相關(guān)；不易通

11、過(guò)血-腦屏障，但可通過(guò)胎盤(pán)，孕婦慎用。 約90%以原形經(jīng)腎排泄，利于泌尿道感染治療。堿化尿液，可增強(qiáng)抗菌活性。3.抗菌作用相似：抗菌譜較廣，對(duì)G-菌作用強(qiáng)于革蘭陽(yáng)性菌。在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，鈣、鎂等陽(yáng)離子可抑制其抗菌活性。 慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素對(duì)銅綠假單孢菌敏感。結(jié)核分枝桿菌對(duì)鏈霉素敏感，對(duì)阿米卡星、慶大霉素也有一定敏感度。4.抗菌機(jī)制相似：屬靜止期殺菌藥。阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的各個(gè)階段，抑制蛋白質(zhì)合成或造成蛋白質(zhì)合成紊亂，同時(shí)細(xì)菌細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，造成細(xì)菌死亡。5.耐藥性：細(xì)菌對(duì)各藥間有部分或完全交叉耐藥性。耐藥機(jī)制相似。6.不良反應(yīng)相似：主要有耳毒性、腎毒性、過(guò)敏反應(yīng)、阻斷神經(jīng)肌

12、肉接頭。（一）氨基糖苷類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：均由氨基糖分子（二）常用藥物鏈霉素主要用于： 抗結(jié)核病的一線藥物。 鼠疫、兔熱病，首選。 與青霉素配伍用于溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌等引起的心內(nèi)膜炎。慶大霉素主要用于：嚴(yán)重G- 桿菌感染，首選。 與羧芐西林或頭孢菌素等聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染。與青霉素、羧芐西林或頭孢菌素等聯(lián)用治療心內(nèi)膜炎。 口服用于腸道感染或結(jié)腸術(shù)前準(zhǔn)備。5與克林霉素、甲硝唑合用可減少結(jié)腸手術(shù)后的感染等。阿米卡星為該類抗菌譜最廣，對(duì)鈍化酶穩(wěn)定性極強(qiáng)。尤適用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌及葡萄球菌所致感染等，并對(duì)結(jié)核及其它非典型分枝桿菌感染有效。奈替米星的腎、耳毒性在氨基糖苷抗

13、生素中最輕，主用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、傷口等部位感染。大觀霉素僅限于對(duì)青霉素、四環(huán)素耐藥或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏的淋病治療。（二）常用藥物鏈霉素主要用于：大觀霉素僅限于對(duì)青霉素、四環(huán)素四、四環(huán)素類和氯霉素（一）四環(huán)素類1.天然四環(huán)素類 四環(huán)素(tetracycline)、土霉素(terramycin)體內(nèi)過(guò)程 口服可吸收，易受食物影響，易與多價(jià)陽(yáng)離子形成絡(luò)合，影響吸收。四環(huán)素吸收較土霉素好，但半衰期稍短，兩者口服給藥均為一日4次，每次0.5g，增加劑量并不增高血藥濃度。吸收后分布廣泛，與血漿蛋白結(jié)合率較低，易與骨和牙等組織結(jié)合，不易透過(guò)血-腦屏障。易滲入胎兒循環(huán)及乳汁中。主要以原形（約

14、60%）經(jīng)腎排泄，腎功能損害者因可加重氮質(zhì)血癥而不宜應(yīng)用。有肝腸循環(huán)，使作用時(shí)間延長(zhǎng)?？咕饔?抗菌譜廣。對(duì)其敏感的G+菌、 G-菌和某些厭氧菌有較強(qiáng)抑制作用。對(duì)肺炎支原體、立克次體、衣原體、螺旋體亦有強(qiáng)大抑制作用。能間接抑制阿米巴原蟲(chóng)。對(duì)銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、傷寒沙門(mén)菌及病毒無(wú)效。抗菌機(jī)制 特異性的與敏感菌核蛋白30s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。臨床應(yīng)用 斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病等立克次體病及支原體肺炎，首選。 對(duì)布魯桿菌感染及霍亂衣原體所致鸚鵡熱也有明顯療效。四、四環(huán)素類和氯霉素（一）四環(huán)素類臨床應(yīng)用 斑疹傷寒、恙蟲(chóng)天然四環(huán)素類不良反應(yīng)局部刺激癥狀：胃腸反應(yīng)二重感染（菌群交替癥）廣譜抗生素長(zhǎng)期

15、大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等) 乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖所造成的繼發(fā)感染。常見(jiàn)疾病以白色念珠菌引起的鵝口瘡、腸炎多見(jiàn)，可用抗真菌藥制霉菌素治療。嚴(yán)重者可致假膜性腸炎，對(duì)免疫功能低下的老年病人及幼兒尤易發(fā)生，此與腸道難辨梭菌所產(chǎn)生的毒素有關(guān)，表現(xiàn)為腸壁壞死、體液滲出、劇烈腹瀉甚至脫水或休克等。一旦發(fā)生，立即停藥，并采用萬(wàn)古霉素或甲硝唑等相應(yīng)的抗菌藥及時(shí)治療。影響骨、牙生長(zhǎng) 該類抗生素可與新形成的骨和牙中所沉積的鈣相結(jié)合，從而抑制骨的發(fā)育，造成牙齒黃染及釉質(zhì)發(fā)育不全。孕婦、哺乳期及8歲以上小兒禁用。其它反應(yīng) 大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可引起肝、腎損害，多發(fā)生在孕婦。偶見(jiàn)皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫等過(guò)敏

16、反應(yīng)。天然四環(huán)素類不良反應(yīng)局部刺激癥狀：胃腸反應(yīng)2.部分合成四環(huán)素類多西環(huán)素 (deoxycycline, 強(qiáng)力霉素) 體內(nèi)過(guò)程 口服吸收迅速而完全，受食物影響小，主要由膽汁排泄，可形 成肝腸循環(huán)，少部分經(jīng)腎排泄。半衰期長(zhǎng)達(dá)20h，一般細(xì)菌感染 每日用藥一次即可?？咕饔?抗菌譜、抗菌機(jī)制與四環(huán)素相似，較四環(huán)素強(qiáng)210倍，具有長(zhǎng)效、 速效、高效的特點(diǎn)。對(duì)耐天然四環(huán)素和耐青霉素的金葡菌、化膿 性鏈球菌、大腸埃希菌等有效。與天然品之間無(wú)明顯交叉耐藥性。臨床應(yīng)用 用于呼吸道、泌尿道和膽道感染，也可用于斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病。不良反應(yīng) 常見(jiàn)胃腸反應(yīng)。米諾環(huán)素(minocycline) 口服吸收迅速，不受牛奶

17、和食物的影響。抗菌譜和四環(huán)素相似， 抗菌作用為四環(huán)素類中最強(qiáng)。2.部分合成四環(huán)素類多西環(huán)素 (deoxycycline, （二）氯霉素(chloramphenicol)抗菌譜 廣譜，對(duì)G+ 、G-均有抑制作用，尤對(duì)傷寒沙門(mén)菌、流感嗜血桿菌、 腦膜奈瑟菌、肺炎鏈球菌作用強(qiáng)，對(duì)立克次體、支原體、衣原體 等有效。作用機(jī)制 與50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成體內(nèi)過(guò)程 口服易吸收，廣泛分布于全身組織和體液中。腦脊液中濃度高， 主要經(jīng)肝代謝，少量經(jīng)原形經(jīng)腎排泄。臨床應(yīng)用 傷寒、副傷寒 首選 局部滴眼，用于沙眼、結(jié)膜炎的治療。不良反應(yīng) 抑制骨髓造血系統(tǒng) a.可逆性血細(xì)胞減少 b.不可逆性再生障礙性貧血 灰嬰綜

18、合癥 其它 過(guò)敏反應(yīng)、二重感染、胃腸反應(yīng)（二）氯霉素(chloramphenicol)不良反應(yīng) 五、其他類林可霉素類抗生素林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)抗菌作用 抗G+菌、厭氧菌，抑菌藥作用機(jī)制 與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制蛋白 質(zhì)合成。不與紅霉素合用。 臨床用途 急慢性敏感菌引起的骨、關(guān)節(jié)感染 需、厭氧菌引起的混合感染不良反應(yīng) 胃腸反應(yīng)、偽膜性腸炎五、其他類林可霉素類抗生素林可霉素(lincomycin)五、其他類萬(wàn)古霉素類有：萬(wàn)古霉素(cancomycin) 去甲萬(wàn)古霉素(demethylcancomycin) 替考拉寧(teicoplanin)抗菌作用 抗G+菌、厭氧菌，為殺菌藥。作用機(jī)制 阻礙細(xì)胞壁合成。臨床應(yīng)用 青霉素過(guò)敏患者或?qū)η嗝顾啬退幍慕鹌暇鷩?yán)重感染 如敗血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、結(jié)腸炎及某些抗生素如 克林霉素引起的假膜性腸炎。不良反應(yīng) 毒性較大，嚴(yán)重為聽(tīng)力