1、Insert picture hereISO 11135:2014環(huán)氧乙 烷滅菌確認1.環(huán)氧乙烷性質(zhì)、滅菌機理及滅菌特性2相關(guān)標準影響環(huán)氧乙烷滅菌的因素滅菌確認：DQ、IQ、OQ、PQ（MPQ、PPQ）滅菌報告書的書寫再確認產(chǎn)品導入與過程等效日常管理和控制傳統(tǒng)產(chǎn)品放行與參數(shù)放行潛在失效模式與后果分析市場化滅菌的探討與管理飛行檢查中有關(guān)滅菌問題的案例分析目錄1、環(huán)氧乙烷氣體性質(zhì)2、環(huán)氧乙烷滅菌機理及特點3、影響環(huán)氧乙烷滅菌的主要因素31、環(huán)氧乙烷氣體性質(zhì) 環(huán)氧乙烷為易燃、易爆的有毒氣體，常溫、常壓與空氣形成的爆 炸極限為2.6%100%。溫度高于40時環(huán)氧乙烷開始聚合，所以 比較難保管。為提高安

2、全性，通常用二氧化碳或其它惰性氣體 作為稀釋劑保管使用。4(EO+CO2)混合氣體的爆炸范圍0 10 20 3040 50 60 7080 90 100EO% CO2%1000901080 混2070 合3060 氣4050 體5040 組6030 成702080109001000 10 203040 5060 7080 90 100空氣中混合氣體（EO+ CO2）濃度%從右邊的曲線可以看出： EO與CO2混合氣體中，隨著CO 的百分比濃度不斷提高，2混合氣體在空氣中的燃燒范圍不斷縮小。若采用（ EO20%+ CO2 80%）的混 合氣體時，其在空氣中的 燃燒范圍約為20%40%。這也是很多企

3、業(yè)采用 混合氣體的重要原因5(EO+N2)混合氣體的爆炸范圍從右邊的曲線可以看出：EO：N2：空氣，在不同的 比例下的爆炸極限，參考 TIR15。有源（電池）醫(yī)療器械 環(huán)氧滅菌使用最多62、環(huán)氧乙烷滅菌機理及特點滅菌機理：環(huán)氧乙烷在作用時，其環(huán)狀結(jié)構(gòu)斷裂，經(jīng)羥化（-CH2-CH2-OH）， 與菌體內(nèi)蛋白質(zhì)上的氨基-NH2，羧基-COOH，羥基OH等活性基團烷基 化作用，使酶代謝過程發(fā)生障礙，從而破壞菌體的新陳代謝，造成微生 物的死亡。從而達到殺滅微生物的目的。7微生物微生物非細胞型原核細胞型 真核細胞型 微生物微生物病毒細菌亞病毒因子 放線菌衣原體 支原體等8真菌原生生物讓我們一起復習一下微生

4、物的基礎(chǔ)知識環(huán)氧乙烷氣體滅菌特點9環(huán)氧乙烷氣體滅菌特點10環(huán)氧乙烷相關(guān)標準 ISO 11135-201411GB18279.1(2)-2015(idt)AMMI TIR 14、TIR15、TIR16、TIR17、TIR20、TIR28、TIR74 YY/T1403、YY/T1267、YY/T1268、YY/T1302.1、YY/T1302.2、TT/T1463生物指示物標準BIISO 11138.1(2)-2017GB18281.1(2)-2015ISO11138.7-2021 GB19972ISO11138-8-2021EO 殘留標準ISO 10993-7:2018GBT16886.7包裝標

5、準ISO 11607-2019GB/T19633-1-2通用滅菌標準ISO 14937-2009GB/T 19974-2018常用標準GB/T 19972-201812滅菌動力學ISO 14161-2009重復滅菌ISO 17664-2017微生物標準2018GB19973-1-2 YY/T0618YY0503-2015YY/T0822ISO 11737-1-2 AMMI/ST 72設(shè)備標準EN 1422:2014環(huán)氧乙烷氣體標準GB/T13098化學指示劑+ISO11140-1-2014GB 18282.1-2015常用標準ISO 11135:2014掃描13標準掃描范圍參考標準定義與術(shù)語質(zhì)

6、量管理體系通則過程和設(shè)備特性產(chǎn)品定義過程定義確認日常監(jiān)視和控制產(chǎn)品滅菌放行保證過程有效性、附錄ABCDE3、影響環(huán)氧乙烷滅菌的主要因素與其它任何一種滅菌法比較，環(huán)氧乙 烷滅菌法是目前最復雜、最難控制的滅 菌方法，這不僅僅是環(huán)氧乙烷氣體的特 殊性質(zhì)，更因為是有眾多的因素參與影 響環(huán)氧乙烷的滅菌效果。包括產(chǎn)品包裝形式、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、微生 物數(shù)量種類、真空度、EO濃度、溫度、 濕度、時間等。其中，濃度，溫度，濕度，時間是直 接影響環(huán)氧乙烷滅菌效果的最重要的四 要素，我們將其稱為環(huán)氧乙烷滅菌四要 素。14作為影響環(huán)氧乙烷滅菌效果的重要因素，可通過提高其濃度來 增強滅菌效果。通常的滅菌操作中以450800m

7、g/L的濃度使用較多， 最高濃度為1500mg/L，超過1500 mg/L，滅菌效果并不增加。在一定 濃度范圍內(nèi)，溫度、濕度等其它條件相同時，隨著濃度的增加，殺 滅一定數(shù)量的微生物所需的時間越短，殺滅效果越好。環(huán)氧乙烷濃度-從時間與空間去把握15溫度對環(huán)氧乙烷的滅菌效果有顯著的影響，這是因為溫度可促進化學反應的進行，及提高環(huán)氧乙烷的浸透效果。相同條件下，溫度越高，D值越小，所需滅菌時間越短。溫度每升高10，D值至少減小1/2，滅 菌時間縮短一半。下圖為相同條件下D值隨溫度的變化圖:溫度-只有最低點的溫度是最有意義的16濕度濕度對環(huán)氧乙烷滅菌效果的影響并不明確。有一點可以確定，當相對濕 度低于3

8、0%RH時，明顯影響環(huán)氧乙烷的滅菌效果，微生物比較難殺滅。因此，與干 燥微生物相比較，濕的微生物更容易被殺滅。當相對濕度超過30%RH時，環(huán)氧乙烷 對微生物的殺滅并不隨相對濕度的升高而變的更容易殺滅，殺滅效果與濕度不成 線性關(guān)系。下表是環(huán)氧乙烷氣體濃度與相對濕度對D值的影響（溫度54.4）。17時間滅菌效果的評判，以滅菌后產(chǎn)品中微生物的存活概率來評價。同樣 條件下，滅菌時間越長，產(chǎn)品中微生物存活的概率越小，滅菌效果就越 好。下圖是在一定條件下滅菌的枯草芽孢桿菌存活概率與滅菌時間的關(guān) 系（氣體濃度 700mg/L,溫度 50，濕度 50%RH）。18其他影響滅菌的因素真空19真空/壓力/真空速度

9、：對D值沒有直接影響但對EO氣體的擴散/滲透起非常關(guān)鍵的作 用對滅菌的安全性有重要影響對產(chǎn)品與包裝的安全也非常關(guān)鍵其他影響滅菌的因素產(chǎn)品包20包裝的透氣性：影響對空氣的去除、EO與濕氣的進 入影響了真實的滅菌時間對滅菌過程的安全性有影響對工藝設(shè)計有影響容易有假真空現(xiàn)象其他影響滅菌的因素裝21對熱穿透影響巨大應考慮空氣的排除，EO與濕氣的進 入其他影響滅菌的因素產(chǎn)品材料與結(jié)22有些材料不適合EO滅菌，見TIR 17（YY/T1267-2015)有一些材料解析很困難產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)應考慮空氣的排除，EO 與 濕氣的進入其他影響滅菌的因素初始污染23少數(shù)細菌對EO有特殊的抗性初始污染菌的數(shù)量/抗性對滅菌驗

10、證 的 方法的選擇有影響產(chǎn)生細菌內(nèi)毒素滅菌確認IQ(安裝鑒定）OQ(運行鑒定）24PQ(性能鑒定）MPQ(微生物性能鑒定)PPQ(物理性能鑒定)滅菌確認DQ(設(shè)計確認）的一般要求25設(shè)計輸出：設(shè)備要求基礎(chǔ)設(shè)施的要求平面圖紙施工要求合格評估標準設(shè)計輸入：產(chǎn)品要求產(chǎn)量的評估工藝物流的要求設(shè)備設(shè)施法規(guī)的要求 產(chǎn)品的要求核實產(chǎn)品對于滅菌的需求。 方法如同類產(chǎn)品已經(jīng)使用環(huán)氧乙烷滅菌。 自行驗證或?qū)で髮I(yè)公司技術(shù)支持。 產(chǎn)量的評估未來預期單日滅菌量。 方法根據(jù)未來預期生產(chǎn)需求評估采購的設(shè)備體積、一般情況裝 載 率小于75%。 工藝預熱、滅菌、解析。 方法根據(jù)產(chǎn)品材料、結(jié)構(gòu)、包裝、成本等因素建立預期滅菌工藝

11、。 包括：真空能力、泄露率、溫度極限、加濕能力、加EO能力、滅菌流程、擾動系統(tǒng)（預熱、滅菌、解析）、監(jiān)控系統(tǒng)、均勻性。26DQ(設(shè)計確認） 物流要求/安裝位置圖滅菌生產(chǎn)車間生產(chǎn)流向應當不產(chǎn)生交叉。 方法設(shè)計生產(chǎn)流程應當符合此要求，物流合理。 設(shè)備設(shè)施設(shè)備運行需求、設(shè)備要求（預熱、滅菌、解析）。 方法設(shè)備運行需要的水、電、氣、通風、報警、尾氣處理裝置 等 設(shè)備要求：鋼板、水套、法蘭、門封條、管路、真空泵、循環(huán)泵、風機、安裝狀態(tài)、防爆等?？紤]選用市場認可度較高配件（第三方配件）。27DQ(設(shè)計確認） 法規(guī)要求確認生產(chǎn)所需法規(guī)。 方法收集所有相關(guān)現(xiàn)行法規(guī)進行研讀，尋找專業(yè)機構(gòu)培訓。URS用戶需求說明

12、建立需求和接受標準。環(huán)氧乙烷滅菌柜是 二類有源醫(yī)療器械28DQ(設(shè)計確認）IQ(安裝確認）通常項目說29文件確認安全確認管道及儀表流程圖和布局圖的檢查設(shè)備檢查儀表清單和儀表校準的核實材料和物體表面的檢查公用設(shè)施的確認腔體和管道的泄露檢查控制系統(tǒng)、電氣柜和接線圖等的檢查安全和健康相關(guān)說明軟件驗證 文件確認目的核實用于設(shè)備安裝、運行、維修所需的參考文件是可用的。 方法核實在報告中所列的文件是可用的，并記錄標題、發(fā)布日期、 版本號。確認參考文件已經(jīng)被批準。 安全確認目的確認設(shè)備按照安全要求制造, 并配備了安全所必需的設(shè)備（例 如：安全閥、緊停按鈕）。 方法目檢設(shè)備的組件和機器的控制面板等， 確認有無

13、對人員和操 作安全的必要設(shè)備。舉例：所有運動的部件必須得到充分的保護、高溫的設(shè)備必須有 充分的隔熱和標示、對危險的邊緣和棱角必須有充分的保護、機器必須正確地固定在地面上、系統(tǒng)必須容易地進行操作、 維護和清潔。30IQ(安裝確認） 管道及儀表流程圖和布局圖檢查目的核實管道及儀表流程圖/布局圖與實際是否一致，并記 錄 設(shè)備的竣工狀態(tài)。 方法將圖紙（管道及儀表流程圖/布局圖）和系統(tǒng)進行比較, 是 否一致。 設(shè)備檢查目的核實設(shè)備清單與已安裝的系統(tǒng)相一致，并是竣工狀態(tài)。 方法將設(shè)備清單中的設(shè)備與已安裝的設(shè)備進行逐個對比，是 否 一致。31IQ(安裝確認） 儀表清單和儀表校準的核實目的確認儀表清單與已安裝

14、的儀表相一致，且儀表已被校準。 方法將儀表清單和已安裝的儀表進行對比，并記錄校準期限 等 信息。 材料和物體表面的檢查目的材料和合同中要求的相一致，表面（罐體內(nèi)表面是重點） 應光潔。 方法核對設(shè)備制造商的材料供貨單，目視和觸摸檢查表面。32IQ(安裝確認） 管路泄露檢查目的確認系統(tǒng)中的氣體、液體管路是否存在泄露的可能。方法管路中通氣體或液體，采用保壓的方式進行測試。壓力通常為正常工作壓力的1.5倍。檢查的核心是管路 的 焊接點或連接點。 罐體泄露檢查目的確保罐體是否存在泄露的可能。方法罐體注入空氣保持正壓一短時間，罐體抽真空保持負壓 一 段時間，計算壓力變化率，如0.1kPa/min。33IQ

15、(安裝確認） 公用設(shè)施的確認目的所有的公用設(shè)施符合合同要求，并與設(shè)備有效連接。 方法確認與系統(tǒng)有關(guān)所有的公用設(shè)施（水、電、氣等）已經(jīng)連接 并 清楚的標識，并且滿足要求。 控制系統(tǒng)、電氣柜和接線圖的檢查目的確認系統(tǒng)符合設(shè)計要求，確認控制/電氣柜的布局，控制/電氣 設(shè)備和接線圖與已經(jīng)安裝的設(shè)備相一致的，并是竣工狀態(tài)。 方法將控制/電氣柜的布局、控制/電氣設(shè)備和接線圖與已經(jīng)安裝 的 設(shè)備進行比較。通常由電氣工程師協(xié)助完成。34IQ(安裝確認） 安全和健康相關(guān)說明人員安裝操作培訓記錄。設(shè)備操作人員定期體檢計劃。 其他的檢查項目應根據(jù)產(chǎn)品的說明書或設(shè)備合同的要求，進行確認。加熱、加濕、加藥管路是否保溫處

16、理。保溫材料的要求，通常要求阻燃型。滅菌機腔體尺寸是否與合同相一致等等。軟件驗證報告。維護與技術(shù)支持聯(lián)系方式。UPS供電斷電。31 August203262Slide 36IQ(安裝確認）OQ（運行確認）的通常項目說 明36儀器儀表校準狀態(tài)確 認 通電和斷電確認 緊急開關(guān)確認( 如有)口令確認( 密碼和權(quán)限)PLC數(shù)字和模擬輸入/輸出確認 報警和聯(lián)鎖確認計算機控制系統(tǒng)操作界面的確 認 打印功能確認設(shè)備能力確認( 門開關(guān)真空能力汽化器能力罐內(nèi)溫度分布等)滅菌工藝能力確認 儀器儀表校準狀態(tài)確認 方法負責人、送檢記錄、下次送檢日期。 通電和斷電測試的目的保證系統(tǒng)的各個部件通電和斷電。 方法按要求打開

17、或關(guān)閉電源開關(guān)。 緊急開關(guān)確認（如有）目的 緊急狀態(tài)下，使系統(tǒng)停止。 方法在正常操作中，按急停按鈕。37OQ（運行確認） 口令的測試目的確認只有預先授權(quán)的進入口令可以進入操作系統(tǒng)，或控 制 系統(tǒng)進行參數(shù)。修改（可采用多級口令，實現(xiàn)不同權(quán)限）。 方法對每一個進入控制系統(tǒng)的人機界面，輸入相應的口令并 確 認允許進入控制系統(tǒng)的功能，使用相同步驟輸入錯誤 的 口令，確認拒絕進入。 數(shù)字/模擬 輸入& 輸出的測試目的確認控制系統(tǒng)能正確地得到或產(chǎn)生數(shù)字/模擬的輸入輸出， 并和設(shè)計參數(shù)相一致。 方法控制系統(tǒng)能正確地得到或產(chǎn)生數(shù)字量輸入輸出，控制系 統(tǒng) 能正確地得到或產(chǎn)生模擬量輸入輸出。38OQ（運行確認）

18、報警和聯(lián)鎖檢查目的確認當報警和聯(lián)鎖條件發(fā)生時， 控制系統(tǒng)確認、通信和反應 的 能力。 方法確認安裝的報警和聯(lián)鎖功能完全按照工程文件。確認操作界面、 報警燈、蜂鳴器等得到正確的激活，系統(tǒng)輸出和預想的結(jié)果如 設(shè)計的一樣。 計算機操作界面確認目的實現(xiàn)預期功能：顯示或控制系統(tǒng)的狀態(tài)。 方法對計算機操作界面的每個功能進行逐個操作。39OQ（運行確認） 打印功能確認目的確認隨機打印機功能是否具備。 方法開啟打印機電源，確認是否按要求打印數(shù)值或圖像打印。 罐體泄壓確認滅菌罐體內(nèi)的壓力超過一定值后，壓力通過泄壓閥門釋放， 保證罐體安全。 方法罐體通空氣超過安全壓力，確認泄壓閥門是否正常開啟。 國產(chǎn)滅菌罐不屬于

19、壓力容器。40OQ（運行確認） 設(shè)備能力確認(門開關(guān)真空能力 汽化器能力罐內(nèi)溫度分 布等)這是OQ中最重要的部分，必須逐項確認，是否與合同或 標 準相一致。空壓機確認：壓縮空氣制備能力。門開啟確認：壓縮空氣壓力正常，門正常開啟；壓力低下， 門不能開啟。真空能力確認：真空深度、真空速率。汽化器確認：有效保證EO的汽化。往往部分設(shè)備因為結(jié) 構(gòu) 的問題，導致汽化能力有限。Slide 4142OQ（運行確認）罐體（ 預處理室， 解析室） 升溫確認： 國內(nèi)機器通常采 用 水箱中水加熱后罐體夾層循環(huán)的方式進行。升溫的時 間確 認。罐體（預處理室，解析室）溫度分布確認：溫度分布越好， 滅菌時產(chǎn)品溫度分布也比

20、較好，氣體暴露階段3。整機空載運行確認（滅菌工藝能力）。其它項目： 加熱水箱的加熱能力、自動補水能力、溢水 能 力（ 如有）， 預處理室、滅菌柜（風機）、解析室煙 霧試 驗。設(shè)備上具有的能力應在OQ階段有效確認。特別說明：IQ和OQ中出現(xiàn)的與預期不符合的偏差，則應糾 正 并形成偏差報告和糾偏報告。Slide 4242OQ（運行確認）PQ（性能確認）MPQ特殊生產(chǎn)過程不能由隨后的產(chǎn)品檢驗 和試驗來充分證實其結(jié) 果的生產(chǎn)過程。對數(shù)死亡規(guī)律滅菌時間t，與存活微生 物數(shù)量的對數(shù)值(lgN)呈 線性關(guān)系(理論上)。這 是滅菌最重要的理論支 持。43ISO11135:2014的定義 無菌sterile:無

21、存活微生物。 無菌狀態(tài)sterility定義: 無存活微生物的狀態(tài)。注：實際上，不存在此類絕對的聲明，證明微生物存在與否。 無菌保證水平ster i l i tyassurancelevel( SAL): 滅菌后，在 單位產(chǎn)品上檢出存活微生物的概率。44注：SAL為定量值，通常為10-6或10-3。將此定量值用于無菌保證時，10-6SAL數(shù)值比10-3SAL小，但大于10-3SAL的無菌保證。 滅菌sterilization:已確認的使產(chǎn)品無存活微生物的過程。 注： 滅菌過程中，微生物的死亡規(guī)律用指數(shù)函數(shù)表示，因此，任何單件產(chǎn)品上微生物的存在可用概率表示。概率可減少到最低，但 不可能到零。PQ

22、（性能確認）MPQ滅菌過程預處理在滅菌循環(huán)開始前， 在一房間或柜室內(nèi)先 對產(chǎn)品進行處理，以 達到預定溫度和濕度。45滅菌循環(huán)在一密閉的柜室內(nèi)， 包括進行去除空氣、 處理（若采用）、加 入滅菌劑、EO作用、 去除EO和換氣。通風將EO和（或）其它反 應物從醫(yī)療器械解吸 附至預定水平的過程。確認前期準備工作（1）產(chǎn)品族 與EO處理組基于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、材料、密度、包裝或滅菌難度的相似 性,將產(chǎn)品分組至產(chǎn)品族。EO處理組內(nèi)的每一產(chǎn)品族應使用同一滅菌過程鑒定.產(chǎn)品族設(shè)定中的注意事項通常不將滅菌時間過長或過短的產(chǎn)品放在同一個產(chǎn)品族內(nèi)； 或者產(chǎn)品直接包裝（小包裝或單包裝）式樣不同的產(chǎn)品放 在同一個產(chǎn)品族。原因

23、：增加滅菌參數(shù)設(shè)計的復雜性，損失滅菌條件的經(jīng)濟 性。46確認前期準備工作（2）PCD（IPCD）的選擇：從產(chǎn)品族中選擇相對最難滅菌的產(chǎn)品（氣路長，管徑小， 產(chǎn) 品內(nèi)進氣復雜的產(chǎn)品，如包裝不同，還應考慮包裝的影 響。 并同時確定最難滅菌部位。或者選擇另外一種產(chǎn)品， 但需要 證實其適合性。重要性：IPCD選擇是決定滅菌確認成敗的先決因素，如果 選 擇不當，則不能證明整個產(chǎn)品族在已定滅菌參數(shù)下滅菌 后的 SAL。確定方法：結(jié)構(gòu)分析法，或者是采用一個弱化的滅菌條件， 確認產(chǎn)品內(nèi)BI的芽孢存活數(shù)量來確認。47PCD如果是初次驗證, 產(chǎn)品族也比較復雜, 應考慮:幾組實驗同時做.節(jié)約時間。設(shè)計多種PCD,

24、同時做進去?？梢钥紤]，改造產(chǎn)品，或設(shè)計一款抗性較強的 模 擬產(chǎn)品作為PCD。50EPCD51定義：對滅菌過程具有確定的抗力，設(shè)置于產(chǎn)品及 包 裝的外部，并用于評估過程性能的器材 。通常在滅菌過程中設(shè)置的位置為：紙箱或殼體內(nèi)， 在 被滅菌物品外表面上的紙箱或殼體之間的、或在 外包 裝表面的、或在支撐被滅菌物品框架上。外部監(jiān)測器材通常用在常規(guī)生產(chǎn)滅菌中容易進入和 移 出的場合下。注意：EPCD材料在驗證與日產(chǎn)控制中應保持一致EPCD載具: 為增強生物指示物對特定滅菌過程 的抗力，而設(shè)計在生物指示物外的用于阻礙 滅 菌因子穿透的屏障系統(tǒng)，如薄膜、透析紙 等組 成包裝，管體等。52滅菌確認時通常采用I

25、PCD的形式，并將其設(shè) 置 于包括PCD的產(chǎn)品裝載內(nèi)部的位置，但在常規(guī)滅菌中，采用IPCD的這種做法相當 麻 煩，因此，采用EPCD的形式，并將其設(shè)置于產(chǎn)品裝載的外部，便于日常操作。5354短周期：55產(chǎn)品，IPCD,EPCD的抗性應在短周期中比較IPCD的抗性應大于產(chǎn)品EPCD一般抗性應在IPCD的一到兩倍之間（ISO11135:80% I PCD)。注意：所用培養(yǎng)基的靈敏度應已經(jīng)確認。EPCD 有什么缺點？PCD應當平均分布在被滅菌物品中，但分布 位置應當包括最難達到滅菌條件的位置。位置應當包括溫度監(jiān)控位置?？稍诟鳒囟缺O(jiān)視點附近放置兩個生物指 示 物進行過程功效的進一步研究。56PCD的放

26、置PCD最低使用數(shù)量57BI選用定義對特定的滅菌過程有確定的抗力，裝在內(nèi)層包裝中可 供 使用的染菌載體。生物指示劑種類（按使用特性分）：條狀（片狀）生 物 指示劑，自含式生物指示劑生物指示劑性能菌種 ：枯草芽孢桿菌黑色變種ATCC9372芽孢數(shù)量：在標稱量的- 50%和+300%之間，日常監(jiān)測 用的芽孢數(shù)量必須大于1.0106?？沽Γ阂韵聴l件處理，D值大于2.D值大于2.0（純EO），5（EO混合氣體）10%,t:541。D值應在供貨商標稱20%內(nèi)。 EO%:60030mg/L,RH%:60生物指示劑的培養(yǎng)培養(yǎng)基：胰蛋白胨大豆肉湯（TSB）培養(yǎng)條件：3035，有氧培養(yǎng)168H /3M 37度

27、48HBI的適合性評價：短時間運行后，BI無菌試驗 的陽性率應高于產(chǎn)品無菌試驗的陽性率。58GB18281.1(2)-2015符合相關(guān)標準： ISO 11138(2017 ）制造商負責確定生物指示劑的最初性能指標（COA） 1、菌種編號2、 D值3、存儲條件4、處置方法5、使用指南6、微生物數(shù)量7、次級包裝中數(shù)量8、生產(chǎn)批號9、失效日期10、生產(chǎn)商信息BI采購來源和要求59自含式指示物ATCC9372枯草芽孢桿菌黑色變種 萎縮芽胞桿菌有機構(gòu)評估全球幾家最好的生物實驗室無菌培訓過程的無菌假陽性概率為：1%-1%0。60規(guī)定溫度和時間（通常是7天）采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSB）培養(yǎng) 制備過程要

28、做陽性對照培養(yǎng)過程注意無菌保證人員經(jīng)培訓合格和專業(yè)的能力低無菌保證級別做高無菌保證級別證明 自含式無需培訓，操作簡單結(jié)果判斷：天或小時不變色、不變渾濁即可判斷無生長如何丟棄：陽性的指示劑, 須滅菌后丟棄61生物指示物培養(yǎng)ISO11138-8-2021識別一個30-95%陽性率的周期三組不同批號的PCD，每個批號最少100個 三 個批號的PCD分別暴漏在三次部分循環(huán)中。生物指示物培養(yǎng)-RIT62BI采購來源和要求 菌落計數(shù)63常見品牌：國外：3M、mesa、crosstex 國內(nèi)：富捷形態(tài)：自含式的，非自含式（條狀、線狀、圓片）化學指示片：CI標準： GB18282.1-2015GB18282.

29、2-201564BI采購來源和要求確認前期準備工作（3）65滅菌產(chǎn)品的裝載模式考慮產(chǎn)品裝載的穩(wěn)定性、大包裝箱間的空隙、托板面積 的 有效利用、裝載的體積等過個因素。產(chǎn)品族中的每個產(chǎn)品均需制定產(chǎn)品裝載模式，日常滅菌 嚴 格按此模式。根據(jù)產(chǎn)品族的產(chǎn)品滅菌裝載模式，確定模擬產(chǎn)品的裝載模式（產(chǎn)品密度、產(chǎn)品裝載體積、裝載中大包裝箱的空隙） 等。模擬產(chǎn)品應能證實比產(chǎn)品族中的產(chǎn)品裝載更不利于滅 菌或相當。俯視圖俯視圖正視圖正視圖裝載模式說明大箱間有空隙66裝載更穩(wěn)定確認前期準備工作（4）很重要產(chǎn)品的最大耐受溫度產(chǎn)品族中的最不耐受溫度的產(chǎn)品所對應的最高溫度應高 于 滅菌確認時的最大溫度。產(chǎn)品的最大耐受壓力（與

30、壓力變化速度）產(chǎn)品族中的最不耐受壓力的產(chǎn)品所對應的極限范圍應大 于 滅菌確認時的壓力范圍。產(chǎn)品的最大耐受濕度產(chǎn)品族中的最不耐受濕度的產(chǎn)品所對應的最高濕度應高 于 滅菌確認時的濕度。67確認前期準備工作（5）溫度探頭，濕度探頭的布置：溫濕度探頭應放置在產(chǎn)品內(nèi)部或包裝內(nèi)部分布應先考慮OQ或其他測試中中的冷點，熱點 位置68濕度探頭推薦最小數(shù)量舉69溫度探頭推薦最小數(shù)量舉70預處理（若使用）確認預處產(chǎn)品裝載最好和滅菌裝載一致，確認預處理的時間， 以及結(jié)束后的產(chǎn)品內(nèi)溫度, 濕度分布，通常溫差 5之內(nèi)， 濕度15%之內(nèi)比較合理。(94版的要求）2014的要求是自己建立合理的上下限儀器：溫度傳感器和濕度傳

31、感器基本方法： 溫濕度傳感器合理布置在裝載中， 較長時間 運 行后，通過分析傳感器的溫濕度數(shù)據(jù)，確定合理的預 處理 時間。特別注意： 不同季節(jié)的產(chǎn)品溫度有所不同， 對預處理前 的 產(chǎn)品溫度的規(guī)定很關(guān)鍵。如適當?shù)睦涮幚?，或潔凈?間直 接進入預處理室。71產(chǎn)品預凍低溫季節(jié)+推算北方冬季使用暖氣使裝載獲得較高的初始溫 度 1.放假產(chǎn)品運輸空間EO殘留從預處理到滅菌室的運輸時間必須挑戰(zhàn)！72驗證時如何獲得挑戰(zhàn)性的初始溫度熱力動力學73滅菌周期常見的式74根 據(jù) 產(chǎn) 品 的 包 裝 耐 受 壓 力 的 基 本 情 況 決 定 滅 菌 用氣體種類。如一個包裝透氣很差的產(chǎn)品，則不 能 采 用 低 EO比

32、例 的 混 合 氣 體 滅 菌 。 包 裝 透氣 良好的產(chǎn)品則適合用任何比例的EO氣體。條件允許的情況，真空深度大，更安全, 效果也較好。但要結(jié)合真空泵本身的能力, 滅菌罐體的強度以及產(chǎn)品 單 包裝的耐受低壓的能力。滅菌周期內(nèi)真空度要75考慮產(chǎn)品的耐受溫度、滅菌機的能力，選定一個上限溫度。MPQ（微生物性能確認）時罐內(nèi)溫度應低于下限溫度，PPQ（物理性能確認）時溫度則可以為上限溫度，日常滅菌 時 罐體溫度則在兩者之間。舉例：上限罐體溫度60，MPQ罐體溫度54，PPQ罐 體 溫度60，日常滅菌罐體溫度57（公差3）。優(yōu)點：能實現(xiàn)一個比較大的溫度公差范圍，有利于日常 滅 菌的參數(shù)管理。76滅菌周

33、期中的溫度基本方法： 通過房間或滅菌柜對產(chǎn)品進行溫度和濕度調(diào) 理，期待處理結(jié)束后溫差在規(guī)定范圍之內(nèi)。（10是老 版 標準的要求）。另外，為保證足夠的濕度， 通常在處理過程中加入適當 的 蒸汽，調(diào)節(jié)產(chǎn)品的濕度，更有利于滅菌。常見的方式 為動 態(tài)加蒸汽的方式：根據(jù)濕度反饋值進行控制，同時 應考慮 露點。77預處理（若使用）處理（在滅菌柜內(nèi)）基本方法：滅菌周期內(nèi)罐內(nèi)溫度確定后（MPQ的溫度）， 則可以進行處理時間的確定，方式同預處理，主要測定 產(chǎn) 品內(nèi)部的溫度和濕度分布，期待處理結(jié)束后溫差在規(guī) 定范 圍之內(nèi)。（10是老版標準的要求）另外，為保證足夠的濕度， 通常在處理過程中加入適當 的 蒸汽，調(diào)節(jié)產(chǎn)

34、品的濕度，更有利于滅菌。常見的方式 為靜 態(tài)加蒸汽的方式：蒸汽一次性注入。78處理處理處理目的（冷點、熱點）通過導入蒸氣，給產(chǎn)品加溫使被 滅菌的產(chǎn)品內(nèi)溫度達到預定的溫度和相 對濕度，并且品內(nèi)溫濕度盡可能均一 。處理方式靜態(tài)處理：先給蒸汽，再抽真 空。動態(tài)處理：邊給蒸汽邊抽真空。影響處理效果的因素真空度：真空度越高，蒸氣分 壓越大，溫濕度越易到達產(chǎn)品內(nèi)。處理的方式：動態(tài)處理方式效 果較好。產(chǎn)品包裝、結(jié)構(gòu)、密度裝載方式79通常滅菌EO濃度450800mg/L比較常見，考慮到成本，采 用 550mg/L為日常滅菌濃度比較適宜。舉例：考慮一個比較適合的濃度公差范圍，因此MPQ時候 采 用500mg/L

35、，PPQ時600mg/L，日常550mg/L（公差范圍50mg/L）。濃度精確控制的實現(xiàn)重量法：粗略計算罐內(nèi)濃度，不能修正罐體的真實體積， 以 及部分吸附等問題。壓力法：基本與真實濃度一致。通過KP/RT可以有效實現(xiàn) 濃 度的控制。直接法：直接測試EO濃度。80滅菌周期中EO濃度的要氣體暴露時間的要求可以采用部分陰性法、存活曲線法和半周期法來確定氣 體 保持時間，通常采用半周期法來計算氣體暴露時間。氣體暴露后抽真空次數(shù)的要求氣體暴露結(jié)束后，通過抽真空使罐內(nèi)的和吸附在產(chǎn)品上 的 EO大部分被去除。通常累計真空300Kpa以上，去除產(chǎn) 品上的部分殘留EO和罐內(nèi)的大部分EO，保證人員操作的安全， 減

36、少后續(xù)的解析室解析壓力。開門時計算柜內(nèi)EO與空氣體積比小于2.6%.如何計算？81滅菌周期清洗的要目的：根據(jù)滅菌處理后BI無菌試驗結(jié)果設(shè)定評價滅菌時間（氣體 暴 露時間）方法：半時循環(huán)法（最常用的方法，操作最簡便）實施步驟1、替代品的準備2、確認用儀器儀表的校正3、PCDs的準備4、PCDs、溫濕度傳感器在替代品中的設(shè)置半時循環(huán)運行：溫度、濕度、濃度、時間（整周一半）下限3次，2小時內(nèi)將PCDs取出，進行BI的無菌試驗和溫濕度傳感器數(shù)據(jù)處理。 根據(jù)BI無菌試驗結(jié)果評價半時循環(huán)的時間（要求BI無菌試驗呈陰 性）；確定半時循環(huán)時間后, 用比半時循環(huán)短的時間運行，確認 BI無菌試驗結(jié)果呈陽性。還應當

37、評估的參數(shù)：轉(zhuǎn)移時間、加藥時間82微生物性能確認微生物性能確認中的注意事項如何快速地確認氣體暴露時間壓力、溫度、濃度等基本參數(shù)已確定的基礎(chǔ)上，根據(jù)以往 的經(jīng)驗， 運行一次短周期， 根據(jù)BI的陽性率來大概的估 算 D值，將8D的時間作為半周期的時間.D值計算方法：ISO11138.1-2017 D3.3.2.4特別注意：運行結(jié)果：BI無菌試驗結(jié)果必須是部分存活，如果全部 呈 陰性或全部呈陽性，則不能有效估算其D值了。83微生物性能確認物理性能確認84目的：通過建立一套合適的滅菌參數(shù)來保證產(chǎn)品的性能。方法：整周循環(huán)法確認項目: 滅菌參數(shù)確認（包括半時循環(huán)的參數(shù)）實施步驟: 替代品的準備、確認用儀器

38、儀表的校正、溫濕度傳感 器 在替代品中的設(shè)置實施整周循環(huán)溫度、濕度、濃度、時間上限3次數(shù)據(jù)處理、分析產(chǎn)品適合性確認日常滅菌后，不但要保證產(chǎn)品的SAL，而且要保證產(chǎn)品的性 能 不受影響，或影響仍能被接受。方法：物理性能確認的同時，在熱點放置樣品，結(jié)束后進行 產(chǎn) 品性能測試，并進行殘留EO的檢測。特別注意；如果由于一些因素造成滅菌周期的中斷或停止， 如 停電、機器故障等，但又不能簡單地廢棄產(chǎn)品（損失過 大）， 則在產(chǎn)品性能確認時進行產(chǎn)品連續(xù)兩次滅菌的確認。如果產(chǎn)品 連續(xù)兩次滅菌適合（上限條件），則日常滅菌2次可 以接受， 否則不能隨意進行連續(xù)2次滅菌。AAMI TIR 17:200885解析確認根

39、據(jù)與病人接觸時間分類短期接觸短期：小時 EO：4mg/day ECH :9mg/day長期接觸2430天87AllowableEOECHAVG0.1mg/day0.4mg/day24 Hours4mg9mg30 day60mg60mgLifetime2.5g10g解析確認可耐受接觸限量 植入器械充許限量 EO： 10ug/cm2 ECH:5mg/cm2接觸表面面積-客戶提供 特殊情況手術(shù)單-接觸完好皮膚-僅TCL 眼內(nèi)透鏡：EO限量 Average:0.5g/lens/day Total:1.25g/lens心肺旁路過程EO：20mg/devECH:9mg/dev88解析確認建議侵提條件89I

40、SO10993-7：2008/Amd.1:2019新生兒與嬰兒充許限值的適用性 強調(diào)體重低于70公斤人群（主要是嬰兒）中限度使用。器械接觸時間持久接觸長期接觸短期接觸極限浸提模擬浸提模擬浸提解析確認ISO10993- 7 附錄G和H計算出來的短期接觸醫(yī)療器械在各群 體 的接受限值（僅供參考)90接受限量（mg/day)成人兒童新生兒早產(chǎn)兒體重70103.51EO40.60.210.06ECH90.130.4480.128滅菌報告書的書寫91基本要求：條理清晰，內(nèi)容含蓋，可閱讀 性 強。應以文件形式出具確認報告，該報告應由負責編制、 審核和批準人員簽名確認。確認報告應該按要求進 行 保管。確認報

41、告應包括或參考具體確認過的產(chǎn)品和EO滅菌 過 程規(guī)范文件。確認報告應包括下列參數(shù)及其公差 和負 載方式在內(nèi)的內(nèi)容。校準記錄全 記錄、計算方法、引用、外插法滅 菌負載的詳細情況滅菌參數(shù)及其公差再確認92再確認產(chǎn)品評估：產(chǎn)品材質(zhì)、結(jié)構(gòu)產(chǎn) 品 內(nèi) 包 裝 材 質(zhì) 、 結(jié)構(gòu)產(chǎn)品外包裝材質(zhì) 、 結(jié)構(gòu) 裝載方式原料供應商 生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)環(huán)境 生產(chǎn)設(shè)備生物負載(包括抗性評估）PCD93再確認設(shè)備評估:設(shè)備的IQ，評估大系統(tǒng)的設(shè)備輔助系統(tǒng) 有無維修、維護、更換記錄設(shè)備有無重 新 安裝、改動等日常滅菌記錄的評估:利用統(tǒng)計技術(shù)對日 常滅菌參數(shù)記錄進行評估，與確認的參 數(shù) 比較，與日常滅菌參數(shù)穩(wěn)定性評估。94再確認

42、：滅菌確認及再確認記錄的評估:實施OQ（與第一次相同，傳感器校準后進行） 將每年的再確認數(shù)據(jù)與首次確認數(shù)據(jù)進行比較， 再確認數(shù)據(jù)之間的相互比較。95決定PQ如何落實!TIR28適用的醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌情況包括:a,在已經(jīng)確認的環(huán)氧乙烷滅菌過程 中增加新 產(chǎn)品;b,評估已確認產(chǎn)品的變化;c ,己確認的過程轉(zhuǎn)移到不同的場地或設(shè)備:d,評估滅菌過程的等效性。目的是減少PQ循環(huán)96產(chǎn)品導入與過程等效驗證：TIR 28-2009產(chǎn)品導入-文件評估候選產(chǎn)品97確認包裝是適宜環(huán)氧乙烷滅菌的是否有滅菌限制因素需要注意（溫度、濕度或壓 力 敏感材料）識別一個合適的挑戰(zhàn)裝置/放置位 置 候選產(chǎn)品進行生物負載測試

43、確定候選產(chǎn)品的密度能夠被已確認的裝載結(jié)構(gòu)覆 蓋產(chǎn)品導入-候選產(chǎn)品的技術(shù)評審98候選產(chǎn)品在EO、熱或濕氣滲透方面相比過程挑 戰(zhàn) 裝置是否呈現(xiàn)更多屏障影響產(chǎn)品生物負載的潛在因素 :生產(chǎn)、生產(chǎn)方法、場所、原材料。裝載結(jié)構(gòu)和密度是滅菌過程中的關(guān)鍵因素： 審核候選產(chǎn)品對已確認的裝載結(jié)構(gòu)及密 度 的潛在影響。如果裝載結(jié)構(gòu)改變或者候選產(chǎn)品密度大 于 已經(jīng)確認的產(chǎn)品， 那么主過程挑戰(zhàn)裝 置重 新確定后，過程需重新確認。產(chǎn)品導入-候選產(chǎn)品的技術(shù)評審 (續(xù)）99若技術(shù)評審顯示評估的產(chǎn)品（候選產(chǎn)品與PCD比較）與 之前已確認產(chǎn)品相似且所有不同點認為是可忽略的， 那 么可采用文件化的產(chǎn)品追加。應記錄文件化的產(chǎn)品追加的

44、理由AAMI TIR28 附錄A“產(chǎn)品追加至EO產(chǎn)品族或EO處理組 的評估指南”測量候選產(chǎn)品對主挑戰(zhàn)裝置和外部挑戰(zhàn) 裝 置的相對抗力否則： 在生產(chǎn)柜或試驗柜中運行短周期包括候選產(chǎn)品、主滅菌挑戰(zhàn)裝置、外部挑戰(zhàn)裝置短時氣體駐留以獲得生物指示劑的部分生長進行產(chǎn)品 無菌測試（和抗細菌真菌測試）產(chǎn)品導入-候選產(chǎn)品的技術(shù)評審 (續(xù)）100溫度和濕度分布研究：若技術(shù)評審表明待選產(chǎn)品可能影響滅菌過程的裝載 熱力學反應, 可進行溫度和濕度分布的研究以評估待選 產(chǎn)品。重復初始性能鑒定,將溫度和濕度傳感器分布至 整個滅菌裝載中,至少運行一個周期實施該研究。殘留研究：若技術(shù)評審表明待選產(chǎn)品在去除殺菌劑殘留方面表 現(xiàn)出

45、更大的挑戰(zhàn)性,可進行殘留研究以評估待選產(chǎn)品: 通過使用完整的滅菌過程實施該研究, 若適用, 應確認 多次滅菌對殘留的影響。產(chǎn)品導入-候選產(chǎn)品的技術(shù)評審 的接收標準101測量候選產(chǎn)品對主挑戰(zhàn)裝置和外部挑戰(zhàn)裝置的相對抗力， 候選產(chǎn)品抗力必須小于等于主挑戰(zhàn)裝置 。成功實施產(chǎn)品無菌測試（和抗細菌真菌測試）選產(chǎn)品的溫度和濕度反應與現(xiàn)有產(chǎn)品的溫濕度反應是 可 比較的或證明對現(xiàn)有的裝載沒有負面影響客戶須驗證EO殘留以確定已確認的解析時間是充分的否則：應用候選產(chǎn)品替代原先的主產(chǎn)品 ，重新驗證。 或：建立新的滅菌工藝，并驗證。過程等效102過程等效是證明兩臺或多臺設(shè)備傳遞已經(jīng)確認的工藝 的 方法，并不要求設(shè)備本

46、身完全相同。目的是減少PQ循環(huán)。通過過程數(shù)據(jù)分析并結(jié)合微生物學評估可以建立過程 等 效。無論設(shè)備是否位于同一場所或不同場所, 都可以建立 過 程等效。在建立過程等效程序之前, 應滿足:根據(jù)I SO 11135的要求, 至少在一個現(xiàn)有的系統(tǒng)內(nèi)實 施 了完整的滅菌過程確認;證明并記錄所有設(shè)備已根據(jù)工程說明書的要求安裝并 根據(jù)相應的要求運行的IQ和OQ性能研究;包括允許的公差和過程各階段文件的過程定義;與待選設(shè)備和初始確認設(shè)備已確認的公差相關(guān)的過程 數(shù)據(jù)分析103過程等效的要求過程等效確定104等效評估包括：實施過程分析和評 估微生物評估過程等效確定-過程分析和評估105預處理或解析區(qū)域評估：比較在

47、每種環(huán)境下裝載的溫濕度分布。至少,應評估 裝載內(nèi)溫濕度的一致性以及這種一致性與相應的設(shè) 定 點和該區(qū)域記錄的控制范圍之間的關(guān)系。若該臺 設(shè)備 使用不同的設(shè)定點或有不同的控制范圍, 可能無 法說 明是等效的。滅菌柜室性能評估：（續(xù)） 裝載參數(shù)：產(chǎn)品溫度整個周期過程獲得的溫度及其在裝載內(nèi)分布。 產(chǎn)品濕度處理結(jié)束時獲得的濕度及其在裝載內(nèi)分布。過程參數(shù)1)滅菌周期中選定時間點的柜內(nèi)濕度( 例如, 處理結(jié)束或氣體駐留開始) 。該參數(shù)可直接 測 量或可以依據(jù)因濕氣注入引起的壓力升高; 2)滅菌周期中選定時間點的柜內(nèi)溫度( 例如, 處理結(jié)束或氣體駐留開始) ;3)滅菌周期過程中氣體駐留階段選定時間 點106

48、或氣體壓力的滅菌柜室內(nèi)EO濃度( 若測量),升高或氣體重量。過程等效確定-過程分析和評估（續(xù)）過程等效確定-過程分析和評估（續(xù)）107其他可以考慮的參數(shù)包括:滅菌周期中選定時間內(nèi)的抽真空深度和速率;注濕次數(shù)和濕氣注入速率;氣體注入溫度和速率以及氣體使用量( 重量、濃 度 或壓力) ;空氣或氮氣注入速率。過程數(shù)據(jù)分析是用來表明這些過程在其能力范圍內(nèi) 是等效或不等效以滿足現(xiàn)有的過程參數(shù)范圍和 任何額外的接收標準。應用一種格式分析和匯編 產(chǎn) 生的數(shù)據(jù)以便用于將來的過程等效性確定。過程等效確定-微生物評估108在微生物學評價過程中運行一短周期 或 半周期以證明在所有己評估的設(shè)備 內(nèi)該 滅菌過程有能力傳

49、遞規(guī)定的最小 無菌保 證水平。 生物負載方法 基準微生物方法（過度殺滅法）EO滅菌確認適合 生物指示物/生物負載方法ISO11135： 1102007(2014)新增的方法 ISO11135：2014附錄A和B分別對生物指示物/生物負載法 和 過度殺滅法進行闡述，具體要求可參考ISO14161：2009 和 ISO14937：2009滅菌過程致死率的確 理論：本過程定義方法的基礎(chǔ)是基準微生物（BI）的滅活 應用：EO、蒸汽滅菌確認BI適合性評價：部分周期運行，BI陽性率 生物負載陽 性率 優(yōu)點：商品化BI，操作簡單，在EO滅菌確認中最常見 缺點：采用該方法鑒定的滅菌過程通常具有保守性，所用 的

50、處理水平可能超過了達到無菌要求所需的處理 水 平110基準微生物方法（過度殺滅法） 理論：生物指示物的微生物數(shù)量和抗力與生物負載相關(guān) 應用：EO、蒸汽滅菌確認BI適合性評價：部分周期運行， BI陽性率 生物負載陽性率 優(yōu)點：縮短產(chǎn)品在滅菌因子中的暴露時間 缺點：選擇適宜的BI操作復雜，定期測定產(chǎn)品生物負載 的 數(shù)量和抗力，確認數(shù)量和抗力穩(wěn)定111生物指示物/生物負載方 理論：滅菌參數(shù)根據(jù)產(chǎn)品生物負載設(shè)定 應用：蒸汽、輻射滅菌確認（因自然中經(jīng)常出現(xiàn)輻射抗力 很大的細菌，因此國際上不建議采用生物指示劑 設(shè) 定滅菌劑量） 優(yōu)點：較正確反應產(chǎn)品在滅菌因子中的暴露時間或劑量 缺點：操作復雜，需要定期評估

51、生物負載的數(shù)量和抗力存活曲線法（直接計數(shù)法）、部分陰性法112生物負載方法環(huán)氧乙烷滅菌日常管理和控制日常滅菌的管理滅菌前準備滅菌過程113產(chǎn)品放行預處理滅菌周期通風環(huán)氧乙烷滅菌常用氣體種 氣體種類常見混合氣體114100%EO10%EO+90%CO220%EO+80%CO230%EO+70%CO2滅菌過程混合*%EO+*%N2純EO氣體與混合氣體區(qū)115 安全性的區(qū)別: 混合氣體相對安全 滅菌工藝的區(qū)別: 純EO一般負壓滅菌, 混合氣體一般正 壓 滅菌 氣體鋼瓶結(jié)構(gòu)的區(qū)別: 混合氣體鋼瓶結(jié)構(gòu)復雜, 往往采用底部排液( 氣) 的方式 滅菌成本: 混合氣體費用相對高( 制造成本, 以 及 部分混合

52、氣體氣體不能全部被使 用)安全性舉例說明117EO%CO2% 0 10 20 3040 50 60 7080 90 1001000901080 混2070 合3060 氣4050 體5040 組6030 成702080109001000 10 203040 5060 7080 90 100空氣中混合氣體（EO+ CO2）濃度% EO爆炸極限氣體存放場所的管理( 一) 獨立的存放場所 良好的通風條件117氣體存放場所的管理( 二) 環(huán)境溫度控制方式溫度傳感器自動控制或人 工 控制 降溫措施噴水降溫措施、通風、防 爆 空調(diào)噴水降溫實拍水柱118滅菌過程120 滅菌過程：完成滅菌所需的全部步驟, 包

53、括預處理( 若 采 用) 、滅菌周期和通風 所需場所：預處理室（若采用預處理方式）、滅菌機、 解 析間、 完成意義 ：表明整個滅菌結(jié)束，特別是產(chǎn)品中的殘留EO和其衍生物解吸附到規(guī)定點預處理120 預處理的意義產(chǎn)品在進入滅菌周期前, 達到合適的溫度和濕度, 從而減少 處 理時間或縮短處理過程, 最終達到減少滅菌周期時間的效 果, 提高滅菌機的滅菌能力。 預處理室控制溫度（電加熱、蒸汽、水盤管加熱）和濕度（蒸汽不應成 為 新的污染源），以及良好的循環(huán)系統(tǒng)，實現(xiàn)室內(nèi)良好的 溫濕 度分布。預處理方式和確認121 產(chǎn)品預處理的方式滅菌裝載的產(chǎn)品在預處理室內(nèi)保持一定的時間，以使裝 載 中產(chǎn)品內(nèi)部的溫度和濕

54、度達到規(guī)定值。 預處理效果的確認預處理室溫度、濕度設(shè)定，以及滅菌裝載中產(chǎn)品內(nèi)的溫 濕 度分布和達到該效果所需時間應在滅菌確認時完成。時間間隔 確認用傳感器 時間間隔控制意義預處理結(jié)束到滅菌周期開始 的時間間隔越短越好，防 止 產(chǎn)品內(nèi)溫度下降。 時間間隔確認時間間隔可通過不同季節(jié)分 別確認、分季節(jié)管理；或 者 直接采用冬季的時間間 隔代 替整年度的時間間隔。溫度傳 感器122溫濕度傳 感器滅菌周期、 滅菌周期在一密閉的柜室內(nèi)，包括進 行 去除空氣、保壓、氮氣置 換（若采用）、處理（若采用） 加入滅菌劑、EO作用、去除 EO和換氣。 意義整個滅菌過程中核心和關(guān)鍵， 直接關(guān)系滅菌成敗。 滅菌周期記錄

55、紙123空氣去除方式和意124 空氣去除的方式直接深度真空 ；氮氣置換 去除方式適應的滅菌工藝直接深度真空：多用于混合氣體滅菌，透析包裝的產(chǎn)品 氮氣置換 ：純EO氣體，有源產(chǎn)品 空氣去除的意義安全；有利于蒸汽、EO的滲透;空氣去除注意事項 空氣去除過程中的注意事項 空氣去除的速度是去除過 程中關(guān)鍵因素。過快的速度導 致產(chǎn)品的個包裝出現(xiàn)破裂。特別是全塑無透析包裝的 產(chǎn) 品更應注意。 空氣去除的最短時間 應在滅菌確認時確認。包裝出現(xiàn)破裂示意125兩種真空示意 深度真空 氮氣置換126處理127 處理在加入滅菌劑之前，對滅菌周期內(nèi)的產(chǎn)品進行處理，以達到 預 定溫度和濕度。 靜態(tài)大氣循環(huán)（SAC）循環(huán)

56、開始前預真空，真空保持階段蒸汽進入，給產(chǎn)品增加水 分 或進行濕潤。特點：效率低，成本低 動態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)（DEC）循環(huán)開始前預真空，蒸汽脈動方式進入，同時真空泵連續(xù)運轉(zhuǎn)。 特點：產(chǎn)品加熱和產(chǎn)品濕潤同時進行，效率高，成本高。動靜態(tài)給蒸示意128處理過程中蒸汽注入的注意事130 蒸汽質(zhì)量蒸汽冷凝水應與待滅菌產(chǎn)品預期用途相一致(ISO11135:2014)。 蒸汽量過少微生物細胞表面的蛋白質(zhì)沒有充分成水合物質(zhì)，未能充分膨 脹、伸展，與EO進行烷基化反應的活性位置位不能充分暴露， 阻礙EO的致死性。 蒸汽量過多影響產(chǎn)品包裝材料的性能，出現(xiàn)出廠箱軟化變形的異常。 另外滅菌后產(chǎn)品內(nèi)部有過多的蒸汽冷凝水。降低滅

57、菌罐內(nèi)的EO濃度。 EO注入前真空時間延長。 注入滅菌劑滅菌周期內(nèi)，經(jīng)過去除空氣和處理（若采用），在一定真空 度下，注入滅菌劑，使滅菌罐內(nèi)壓力逐漸上升的一個過程。 滅菌劑注入量的控制方式滅菌劑的重量：注入前后的EO氣體重量差 滅菌壓力 ：到達設(shè)定滅菌壓力，進氣關(guān) 閉 濃度：根據(jù)柜內(nèi)EO濃度進行控制 方式比較重量法：人工、防爆電子稱、機械加反饋。壓力法：通過壓力傳感器實現(xiàn)自動控制，精度高。 濃度：需定期效準濃度傳感器131滅菌劑注入 舉例說明（溫度60 ，EO濃度600mg/L）純EO氣體：氣體注入前后的壓差約需38KPa 20%EO+80%CO2氣體：氣體注入前后的壓差約需190KPa30%E

58、O+70%CO2氣體：氣體注入前后的壓差約需120KPa（均不考慮氣體暴露中的待滅菌產(chǎn)品對EO的吸附） 混合氣體通常采用正壓滅菌，純EO氣體通常采用負壓滅菌 原因：滅菌罐內(nèi)絕對真空101.3KPa，上述混合氣體為達 到 600mg/L，則罐內(nèi)壓力必須89KPa；純EO氣體達到同樣的濃度，如要負壓滅菌，氣體注入前真空度38KPa以下就可以實現(xiàn)。132滅菌劑類型與工藝關(guān) 滅菌劑注入速度過快，采 用 透析材料包裝的產(chǎn)品個 包 裝易出現(xiàn)真空包裝。 嚴重的時候?qū)е庐a(chǎn)品變形， 特別是易變形的部件。132滅菌劑注入過程注意事項(1) 注入時間管理通過滅菌確認時制定的注 入時間進行管理，嚴格遵 守。 產(chǎn)品設(shè)計

59、適當減小個包裝的尺寸， 與 產(chǎn)品相匹配；增加個包 裝 的內(nèi)表面粗糙度。減小個包裝示意133解決方法 滅菌劑注入速度緩慢，影 響滅菌效率。 有時候出現(xiàn)管路外表面結(jié) 霜現(xiàn)象。EO氣體不宜直接噴射產(chǎn)品。管路外表面結(jié)霜示意134滅菌劑注入過程注意事項（2） 鋼瓶閥門開度不夠，致使 少 量的液態(tài)EO進入管路， 在 管路中汽化。 EO鋼瓶到汽化器之間的管 路管徑過粗， 汽化器到滅 菌機之間的管路管徑過細. EO聚合物示意135原因分析 定期清洗管路，特別是夏季 高溫天氣時應加大清洗頻率。 采用多路并聯(lián)供氣方式，以 便出現(xiàn)其中一路管路堵塞時， 能及時切換到另一路，保證 氣體注入正常。EO氣體不宜直接噴射產(chǎn)品

60、， 可在噴口處加擴散板。并聯(lián)供氣示意136解決方法液態(tài)方式進入滅菌罐 滅菌劑未能在汽化器內(nèi)實現(xiàn) 充分汽化，導致部分滅菌劑 在滅菌罐內(nèi)實現(xiàn)汽化過程。造成的異常 滅菌罐內(nèi)聽到氣體摩擦聲， 罐內(nèi)壓力瞬間上升。 出廠箱擠壓變形，產(chǎn)品可能影響。出廠箱擠壓變形示意137滅菌劑注入過程注意事項（3）汽化器作用 液態(tài)的滅菌劑在汽化器內(nèi) 實現(xiàn)充分汽化， 然后以 氣 態(tài)方式注入滅菌罐。汽化器的管理 汽化溫度控制 汽化器后EO溫度的監(jiān)測139汽化器示意滅菌劑汽化器的管理解決方法 排液與EO濃度關(guān)系E O濃 度 20%排液重量13920%EO+80%CO2鋼瓶結(jié)構(gòu)滅菌劑注入過程注意事項（4） 混合氣體應在使用一定限