1、應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價指導(dǎo)原則第二部分：理化表征（征求意見稿）本指導(dǎo)原則為申請人/監(jiān)管人員提供關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征相關(guān)方面的信息。本指導(dǎo)原則是對應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械理化表征的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對申請人和審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)

2、原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于與人體直接或間接接觸，由納米材料組成或包含納米材料的醫(yī)療器械的理化表征。不適用于：- 應(yīng)用納米材料的體外診斷產(chǎn)品；- 應(yīng)用納米材料的藥品；- 納米技術(shù)賦能的醫(yī)療產(chǎn)品（如納米機(jī)器人）；- 應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在制造和廢棄過程中造成的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險。二、理化表征在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械申報資料中的意義和作用應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性與所使用的納米材料的理化性質(zhì)（如化學(xué)組成、粒徑及粒徑分布、形貌、表面性質(zhì)

3、等）緊密相關(guān)。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第121號），理化表征在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性評價的意義和作用主要體現(xiàn)在以下申報資料中：（一）監(jiān)管信息（委托信息、主文檔授權(quán)信）應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請人可自行獨立研發(fā)、或委托第三方研發(fā)納米原材料，或直接外購納米原材料。注冊申請人應(yīng)具備對于納米原材料的完整評價和供應(yīng)商審核能力，并證明其對醫(yī)療器械終產(chǎn)品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝及參數(shù)進(jìn)行質(zhì)量控制的能力。因此，注冊申請人應(yīng)提供包括納米原材料的理化表征在內(nèi)的質(zhì)量控制文件。如果委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件、委托合

4、同和質(zhì)量協(xié)議。在質(zhì)量協(xié)議中，應(yīng)提供納米材料質(zhì)量控制相關(guān)參數(shù)。如果原材料供應(yīng)商已在國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心進(jìn)行過主文檔備案，應(yīng)提交主文檔授權(quán)信。（二）研究資料（產(chǎn)品化學(xué)和物理性能研究）注冊申請人在設(shè)計應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械時，預(yù)期利用納米材料的某些特殊性能，如小尺寸、高比表面積、高化學(xué)活性，或者利用納米表面特性對于體內(nèi)微環(huán)境的影響來發(fā)揮其功能。如納米銀敷料中納米銀被設(shè)計成在一定時期內(nèi)向創(chuàng)傷面可控釋放銀。又如具有納米尺寸結(jié)構(gòu)表面紋理的骨科植入物，可以模擬骨重建過程。為證明這些設(shè)計發(fā)揮預(yù)期作用，注冊申請人需開展有針對性的理化性質(zhì)表征。這些研究也將成為確定產(chǎn)品技術(shù)要求中科學(xué)合理的性能指標(biāo)

5、和檢驗方法的關(guān)鍵依據(jù)。（三）研究資料（產(chǎn)品生物學(xué)特性研究）現(xiàn)行的ISO 10993.1（GB/T 16886.1）將理化表征作為醫(yī)療器械生物相容性評價的起點。對于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，這一點尤為重要，因納米材料的生物學(xué)效應(yīng)取決于其理化性質(zhì)，如粒徑及粒徑分布、形貌、表面性質(zhì)、化學(xué)組成、團(tuán)聚/聚集狀態(tài)等。在生物相容性/毒理學(xué)研究過程中，注冊申請人不僅要對醫(yī)療器械產(chǎn)品中的納米材料開展理化表征，而且要針對在生物組織中的納米材料及其代謝/轉(zhuǎn)歸產(chǎn)物開展理化表征?？陀^、真實的定性/定量理化表征結(jié)果，可為開展生物相容性/毒理學(xué)研究提供必要的信息。相反，非客觀、真實的定性/定量理化表征結(jié)果，可能導(dǎo)致對于產(chǎn)品安

6、全性風(fēng)險的錯誤判定。（四）研究資料（清潔、消毒、滅菌研究）在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝過程中，作為原材料之一的納米材料通常經(jīng)過多道工藝過程，生產(chǎn)工藝過程對于終產(chǎn)品中納米材料的狀態(tài)影響，以及產(chǎn)品的批間/批內(nèi)穩(wěn)定性和均一性需要充分的理化表征來證明。例如，在滅菌驗證研究中。由于多數(shù)滅菌方法是基于傳統(tǒng)金屬材料和高分子材料建立的，未針對納米材料進(jìn)行過驗證和優(yōu)化。因此，滅菌方法驗證應(yīng)考慮輻照劑量對于納米材料是否存在影響，環(huán)氧乙烷是否會殘留在納米材料結(jié)構(gòu)中難以解析。此外，注冊申請人在考慮對于驗證所需產(chǎn)品批次和樣本量的要求時，也需要通過理化表征對于納米材料在醫(yī)療器械中分布的均勻性等因素進(jìn)行研究分析。（五）

7、研究資料（穩(wěn)定性研究）理化表征同樣對于產(chǎn)品貨架有效期和包裝驗證非常重要。目前，產(chǎn)品有效期驗證所采用的加速老化計算依據(jù)仍是根據(jù)傳統(tǒng)高分子材料總結(jié)的阿累尼烏斯（Arrhenius）反應(yīng)公式，該公式是否適用于納米材料仍有待深入研究。因此，建議注冊申請人在有效期各時間點觀察指標(biāo)中應(yīng)針對納米材料開展適宜的理化表征，以證明醫(yī)療器械中的納米材料是否在儲存期內(nèi)發(fā)生物理形態(tài)和化學(xué)狀態(tài)的變化。（六）產(chǎn)品臨床評價資料目前，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械臨床評價尚缺乏相應(yīng)的指導(dǎo)原則/審評要點。注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征、已有臨床數(shù)據(jù)等具體情況，選擇恰當(dāng)?shù)呐R床評價路徑，包括同品種臨床評價路徑和/或臨床試驗路徑

8、。若注冊申請人通過同品種臨床評價路徑進(jìn)行臨床評價，應(yīng)當(dāng)提交申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械在適用范圍、技術(shù)特征、生物學(xué)特性方面的對比資料。在此評價路徑中，注冊申請人開展具有針對性和特異性的完整而全面的理化表征研究對于確定對照產(chǎn)品是否為同品種產(chǎn)品是至關(guān)重要的。若注冊申請人通過臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價，則對于此類產(chǎn)品臨床試驗中關(guān)鍵因素，如試驗設(shè)計中對照組產(chǎn)品的選擇，以及開展試驗中生物樣本，如血樣、尿樣、組織活檢樣本的分析等，都需要適宜的理化表征能力作為支撐。三、納米材料理化性質(zhì)表征的一般原則納米材料尺寸小、比表面積大、化學(xué)活性高，在不同環(huán)境中表面性質(zhì)和聚集狀態(tài)易發(fā)生變化，這給納米材料的生物學(xué)效應(yīng)評估帶來挑

9、戰(zhàn)。針對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械開展全面而準(zhǔn)確的理化性質(zhì)表征以及使用過程中納米材料理化性質(zhì)變化測量都至關(guān)重要。應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征流程見圖1a，流程圖中不同階段的建議理化檢測項目見圖1b。在圖1b中，如果有原材料或產(chǎn)品不適用的理化檢測項目（如比表面積測量不適用于溶液樣品、Zeta電位測量僅適用于溶液樣品等），則可以不檢測該項目。該理化表征可分為三個層次：納米原材料、醫(yī)療器械終產(chǎn)品中的納米材料、生物組織樣本中的納米材料（僅適用于生物組織吸收了應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械釋放的納米材料；或者應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械中的納米材料釋放并遷移到了生物組織樣本中）。圖1：（a）應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化性

10、質(zhì)表征流程圖；（b）各階段理化性質(zhì)表征的建議檢測項目。開展應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械理化表征的第一步是對作為醫(yī)療器械生產(chǎn)的起始納米原材料和終產(chǎn)品中的納米材料進(jìn)行理化表征，包括形貌、粒徑、分散/聚集狀態(tài)、晶體結(jié)構(gòu)、比表面積、化學(xué)組成與純度、表面化學(xué)性質(zhì)等。通過同時表征的數(shù)據(jù)證明起始原料的表征數(shù)據(jù)與終產(chǎn)品中應(yīng)用的納米材料是否相同。如果相同或者有數(shù)據(jù)闡明相似的材料具有足夠相似的理化性質(zhì)，可以考慮采用這些數(shù)據(jù)來進(jìn)行產(chǎn)品的風(fēng)險評估。如果不同，應(yīng)提供原材料與產(chǎn)品中納米材料的理化表征數(shù)據(jù)，解釋由納米材料至終產(chǎn)品過程中環(huán)境和條件的改變對納米材料理化性質(zhì)的影響，并對產(chǎn)品進(jìn)行謹(jǐn)慎的理化表征和風(fēng)險評估。為了確保在同一工藝

11、參數(shù)下，產(chǎn)品的質(zhì)量差異在可接受的偏差范圍內(nèi)，注冊申請人需對產(chǎn)品中的納米材料進(jìn)行明確的穩(wěn)定性和均一性評價。評價內(nèi)容包括儲存、運(yùn)輸、使用等過程中，納米材料受環(huán)境等因素影響、隨時間推移造成的幾何形貌、粒度、聚集狀態(tài)、化學(xué)成分、氧化狀態(tài)等理化性質(zhì)的變化。需要強(qiáng)調(diào)的是，納米材料可能在加工過程中改變其表面化學(xué)，比如獲得新的或額外的表面分子，作用類似于涂層；或者氧化狀態(tài)改變等。鑒于這些潛在的表面改變，如有必要，注冊申請人應(yīng)考慮納米材料理化狀態(tài)在測試和/或使用的不同階段進(jìn)行表征。對于與人體有直接或間接接觸的醫(yī)療器械，納米材料的脫落和釋放風(fēng)險是必須要考慮的。游離的納米材料或釋放的離子進(jìn)入體內(nèi)是可能引起在個體水平

12、、組織水平以及細(xì)胞和分子水平上不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素。因此需要測量釋放元素的種類與釋放元素總量，以及測量釋放液中可能存在的納米顆粒以及離子濃度。需要指出的是：納米材料的脫落和釋放評價不僅限于體外評價，如適用，鼓勵注冊申請人同時開展體外和體內(nèi)納米材料脫落和釋放評價研究，并將體外和體內(nèi)研究結(jié)果相關(guān)聯(lián)。產(chǎn)品使用過程中脫落或釋放的納米材料，以及由納米材料釋放的離子可隨血液系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，并在組織器官中蓄積。納米材料在生物組織中的蓄積量、存在形式（顆?；蛴善溲苌碾x子）以及材料結(jié)構(gòu)是否出現(xiàn)缺陷決定了其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和潛在的生物安全性。因而如果從產(chǎn)品中脫落/釋放的納米材料有進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的風(fēng)險，

13、則有必要提供生物組織中納米材料的蓄積量數(shù)據(jù)，并證實其存在形式、結(jié)構(gòu)等理化性質(zhì)數(shù)據(jù)。如本指導(dǎo)原則第二部分所述，在原材料質(zhì)控、產(chǎn)品有效性研究、產(chǎn)品安全性研究、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制研究，以及產(chǎn)品臨床評價中，均需要針對不同樣本中的納米材料進(jìn)行科學(xué)合理的理化表征。注冊申請人、科研人員、檢測人員，以及審評人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，只有采用適合產(chǎn)品特點，并能最大限度保持或模擬產(chǎn)品與人體接觸暴露環(huán)境的理化表征手段，且實驗人員和評價人員具備足夠的納米材料相關(guān)知識的前提下，理化表征結(jié)果才能用于正確評價應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性。例如，在開展納米銀敷料類產(chǎn)品理化表征時，應(yīng)在總銀含量和可溶性銀含量的測定研究中，正確

14、區(qū)分離子形式的銀和納米顆粒狀態(tài)的銀，同時需要區(qū)分銀的價態(tài)。目前，主流方法仍是經(jīng)硝酸消解后采用ICP-MS測定總銀含量的方法。注冊申請人應(yīng)考慮將單顆粒ICP-MS、同步輻射方法、光電子能譜(XPS)、高光譜成像方法標(biāo)準(zhǔn)化，用于實際納米銀敷料產(chǎn)品的研究，以便區(qū)分釋放的銀是離子狀態(tài)還是顆粒狀態(tài)，以及銀的價態(tài)，同時借助原位、無損、高靈敏度的分析方法來明確生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中銀的化學(xué)轉(zhuǎn)化，探討生物體銀的化學(xué)信息與生物效應(yīng)的關(guān)系。前期研究工作已證實納米材料可與蛋白質(zhì)相互作用，形成蛋白冠，影響納米顆粒的各種生物學(xué)效應(yīng)。在銀的釋放實驗中， 如果僅采用簡單體外模型，例如采用不含蛋白的純水、PBS或生理鹽水研究銀的釋放

15、/溶出，則無法反映臨床使用中實際創(chuàng)面及其滲出液存在蛋白或其他成分的復(fù)雜情況，特別是形成蛋白冠現(xiàn)象，應(yīng)考慮這一因素對于產(chǎn)品中銀的釋放/溶出，以及進(jìn)入體內(nèi)的行為和生物學(xué)效應(yīng)的影響。應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征和測量方法示例見附錄1的表1，該表內(nèi)容主要來源于ISO/TR 13014，以及ISO/TR 10993.22。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品及納米材料特性選擇適合的理化表征方法組合。此外，如有必要，注冊申請人也應(yīng)提供該表之外檢測方法獲得的額外信息以便進(jìn)行風(fēng)險評估。需要指出的是，當(dāng)前大多數(shù)納米材料理化表征方法是針對科研或工業(yè)中應(yīng)用的納米材料制訂的，并未采用醫(yī)療器械進(jìn)行過驗證和優(yōu)化。因此，注冊申請人在采用

16、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)方法開展理化表征研究時，需對所采用的方法是否適用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)行驗證。 四、現(xiàn)行可用標(biāo)準(zhǔn)簡介目前，針對納米材料或納米技術(shù)的國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)（包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)）有近200個。其中涉及理化表征的技術(shù)方法類或指南類標(biāo)準(zhǔn)約有100個，均可選擇性地被用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征檢測。另外，還有很多并非針對納米材料或納米技術(shù)的方法標(biāo)準(zhǔn)也可用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征檢測。附錄1的表1中盡可能收集了納米材料理化表征相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。但注冊申請人、檢測機(jī)構(gòu)，以及審評部門應(yīng)根據(jù)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)組成、作用機(jī)理、與人體的暴露途徑/時間、納米材料在醫(yī)療器

17、械中的存在形式等因素，綜合考慮上述標(biāo)準(zhǔn)是否適用于醫(yī)療器械中的納米材料表征。目前，國家藥監(jiān)局已發(fā)布了三項專門針對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，分別是YY/T 1295-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料：細(xì)菌內(nèi)毒素試驗、YY/T 0993-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料：體外細(xì)胞毒性試驗（MTT試驗和LDH試驗），以及YY/T 1532-2017醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料 溶血試驗，其中都涉及到對于納米材料理化表征的相關(guān)內(nèi)容。此外，已發(fā)布的GB/T 38261-2019納米技術(shù) 生物樣品中銀含量測量 電感耦合等離子體質(zhì)譜法標(biāo)準(zhǔn)也適用于各種生物組織中銀含量的定量測量。五、縮寫和術(shù)語表術(shù)

18、語解釋AES俄歇電子能譜AFM原子力顯微鏡AUC 分析超離心BET比表面積測量：旨在解釋氣體分子在固體表面的物理吸附的布魯諾-艾默特-泰勒（BET）理論CLS液體離心沉降DLS動態(tài)光散射是在一個系綜中測量顆粒粒徑分布的方法DMA微分遷移率分析EDS 能量色散X射線，可分析小至幾納米直徑的顆粒EELS電子能量損失譜，可分析小至幾納米直徑的顆粒EFSA 歐洲食品安全局ESEM環(huán)境掃描電子顯微鏡FTIR傅里葉變換紅外光譜IR紅外光譜ICP-MS電感耦合等離子體質(zhì)譜ICP-OES電感耦合等離子體發(fā)射光譜法LII激光誘導(dǎo)白熾光MFS分子熒光光譜MS 質(zhì)譜納米物體一維、二維或三維外部維度處于納米尺度的物體

19、。注：用于所有相互分離的納米尺度物體的通用術(shù)語。納米顆粒三個維度的外部尺寸都在納米尺度的納米物體，其最長軸和最短軸的長度沒有明顯差別。注：如果納米物體最長軸和最短軸的長度差別顯著（大于3倍）時，應(yīng)用納米棒、納米纖維或納米片來表示納米顆粒。納米尺度處于1nm至100nm之間的尺寸范圍納米結(jié)構(gòu)材料內(nèi)部或表面具有納米結(jié)構(gòu)的材料。NMR 核磁共振PTA 顆粒跟蹤分析SAXS 小角X射線散射SCCS 消費者安全科學(xué)委員會SEC 尺寸排阻色譜SEM 掃描電子顯微鏡SIMS 二次離子質(zhì)譜spICP-MS 單顆粒電感耦合等離子體質(zhì)譜SPM掃描探針顯微鏡STM 掃描隧道顯微鏡TEM 透射電子顯微鏡TG熱重分析U

20、SAXS超小角X射線散射UV-Vis 紫外可見光譜XPS X射線光電子譜，也稱為ESCA XRD X射線衍射XRFX射線熒光光譜XAFS同步輻射X射線吸收譜六、參考文獻(xiàn)1. ISO/TR 10993.22，醫(yī)療器械生物學(xué)評價-第22部分：納米材料指南 Biological evaluation of medical devices Part 22: Guidance on nanomaterials2. 推薦性國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 39261-2020 納米技術(shù) 納米材料毒理學(xué)評價前理化性質(zhì)表征指南3. 關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第121號）4. GB/T

21、 38261-2019納米技術(shù) 生物樣品中銀含量測量 電感耦合等離子體質(zhì)譜法5. ISO/TR 13014：2012，納米技術(shù)工程納米材料理化特性毒理學(xué)評估指南 Nanotechnologies-Guidance on physico-chemical characterization of engineered nanoscale materials for toxicologic assessment6. GB/T 21649.1-2008粒度分析 圖像分析法 第1部分:靜態(tài)圖像分析法7. GB/T 15445.6-2014粒度分析結(jié)果的表述 第6部分:顆粒形狀和形態(tài)的定性及定量表述8.

22、GB/T 27788-2020微束分析 掃描電鏡 圖像放大倍率校準(zhǔn)導(dǎo)則9. ISO 21363-2020 Nanotechnologies Measurements of particle size and shape distributions by transmission electron microscopy10. ISO 19749-2021 Nanotechnologies - Measurements of particle size and shape distributions by scanning electron microscopy11. JY/T 0582-2020

23、掃描探針顯微鏡分析方法通則12. ISO/TS 19590-2019 Nanotechnologies - Size distribution and concentration of inorganic nanoparticles in aqueous media via single particle inductively coupled plasma mass spectrometry13. GB/T 29022-2021粒度分析 動態(tài)光散射法(DLS)14. GB/T 19627-2005粒度分析 光子相關(guān)光譜法15. GB/T 20307-2006 納米級長度的掃描電鏡測量方法通則

24、16. GB/T 30543-2014 納米技術(shù) 單壁碳納米管的透射電子顯微術(shù)表征方法17. ISO 19430-2016 Particle size analysis Particle tracking analysis (PTA) method18. ISO 13318 Determination of particle size distribution by centrifugal liquid sedimentation methods系列標(biāo)準(zhǔn)19. GB/T 19077-2016 粒度分析 激光衍射法20. GB/T 32871-2016 單壁碳納米管表征 拉曼光譜法21. GB/

25、T 29024 粒度分析 單顆粒的光學(xué)測量方法 系列標(biāo)準(zhǔn)22. GB/T 41316-2022分散體系穩(wěn)定性表征指導(dǎo)原則23. GB/T 38431-2019 顆粒分散體系穩(wěn)定性評價 靜態(tài)多重光散射法24. GB/T 19587-2017氣體吸附BET法測定固態(tài)物質(zhì)比表面積25. GB/T 39713-2020 精細(xì)陶瓷粉體比表面積試驗方法 氣體吸附BET法26. GB/T 21650壓汞法和氣體吸附法測定固體材料孔徑分布和孔隙度 系列標(biāo)準(zhǔn)27. GB/T 17359-2012 微束分析 能譜法定量分析28. GB/T 30703-2014 微束分析 電子背散射衍射取向分析方法導(dǎo)則 29. G

26、B/T 28634-2012 微束分析 電子探針顯微分析 塊狀試樣波譜法定量點分析30. GB/T 25189-2010 微束分析 掃描電鏡能譜儀定量分析參數(shù)的測定方法31. GB/T 30543-2014 納米技術(shù) 單壁碳納米管的透射電子顯微術(shù)表征方法32. GB/T 36065-2018 納米技術(shù) 碳納米管無定形碳、灰分和揮發(fā)物的分析 熱重法33. GB/T 30903-2014 無機(jī)化工產(chǎn)品 雜質(zhì)元素的測定 電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)34. GB/T 38261-2019 納米技術(shù) 生物樣品中銀含量測量35. GB/T 38789-2020 口腔清潔護(hù)理用品 牙膏中10種元素

27、含量的測定 電感耦合等離子體質(zhì)譜法36. GB/T 25185-2010 表面化學(xué)分析 X射線光電子能譜 荷電控制和荷電校正方法的報告37. GB/T 26533-2011俄歇電子能譜分析方法通則38. GB/T 29558-2013 表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜 強(qiáng)度標(biāo)的重復(fù)性和一致性39. GB/T 29556-2013 表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 橫向分辨率、分析面積和分析器所能檢測到的樣品面積的測定40. GB/T 30702-2014 表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 實驗測定的相對靈敏度因子在均勻材料定量分析中的使用指南41. GB/T 28893-20

28、12表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 測定峰強(qiáng)度的方法和報告結(jié)果所需的信息42. GB/Z 32494-2016 表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜 化學(xué)信息的解析43. GB/T 24581-2022 硅單晶中III、V族雜質(zhì)含量的測定 低溫傅立葉變換紅外光譜法44. GB/T 39114-2020 納米技術(shù) 單壁碳納米管的紫外/可見/近紅外吸收光譜表征方法45. JY/T 022-1996 紫外和可見吸收光譜方法通則46. GB/T 19502-2004 表面化學(xué)分析 輝光放電發(fā)射光譜方法通則47. GB/T 30902-2014 無機(jī)化工產(chǎn)品 雜質(zhì)元素的測定 電感耦合等離子體發(fā)射光譜

29、法(ICP-OES)48. GB/T 33324-2016 膠乳制品中重金屬含量的測定 電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法49. GB/T 30905-2014 無機(jī)化工產(chǎn)品 元素含量的測定 X射線熒光光譜法50. JY/T 0573-2020 激光拉曼光譜分析方法通則51. GB/T 29858-2013 分子光譜多元校正定量分析通則52. JY/T 0578-2020 超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振波譜測試方法通則53. DB46/T 520-2020 全生物降解塑料制品 核磁共振波譜快速檢測法54. GB/T 33523 產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS） 表面結(jié)構(gòu) 區(qū)域法 系列標(biāo)準(zhǔn)55. GB/T 3

30、3498-2017 表面化學(xué)分析 納米結(jié)構(gòu)材料表征56. GB/T 28894-2012 表面化學(xué)分析 分析前樣品的處理57. GB/T 40109-2021 表面化學(xué)分析 二次離子質(zhì)譜 硅中硼深度剖析方法58. GB/T 25186-2010 表面化學(xué)分析 二次離子質(zhì)譜 - 由離子注入?yún)⒖嘉镔|(zhì)確定相對靈敏度因子59. GB/T 32671 膠體體系 zeta電位測量方法 系列標(biāo)準(zhǔn)60. GB/T 41316-2022 分散體系穩(wěn)定性表征指導(dǎo)原則61. GB/T 38431-2019 顆粒 分散體系穩(wěn)定性評價 靜態(tài)多重光散射法62. 歐盟新興與新識別健康風(fēng)險委員會醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料潛在健

31、康效應(yīng)指導(dǎo)原則Guidance on the Determination of Potential Health Effects of Nanomaterials Used in Medical Devices,Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks （SCENIHR）201563. 納米技術(shù)超過10年的進(jìn)步和創(chuàng)新，美國食品藥品監(jiān)督管理局報告，2020年7月發(fā)布。NanotechnologyOver a Decade of Progress and Innovation, A REPORT BY TH

32、E U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, Issued July 202064. Characterization and biocompatibility of chitosan gels with silver and gold nanoparticles. J Nanomater, 2014, 543419.65. Combined small-angle neutron scattering/small-angle Xray scattering analysis for the characterization of silver nanopartic

33、les prepared via photoreduction in water-in-oil microemulsions. Langmuir 2021, 37:1308513098.66. Capabilities of single particle inductively coupled plasma mass spectrometry for the size measurement of nanoparticles: a case study on gold nanoparticles, Anal. Chem. 2014, 86, 34053414.67. Chemical and

34、 physical transformations of silver nanomaterial containing textiles after modeled human exposure. NanoImpact. 2019, 14C, 100160.68. Use of Synchrotron Radiation-Analytical Techniques To Reveal Chemical Origin of Silver-Nanoparticle Cytotoxicity. ACS Nano 2015, 9, 6532-6547.69. YY/T 1295-2015醫(yī)療器械生物學(xué)

35、評價 納米材料：細(xì)菌內(nèi)毒素試驗70. YY/T 0993-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料：體外細(xì)胞毒性試驗（MTT試驗和LDH試驗）71. YY/T 1532-2017醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料 溶血試驗七、編寫單位本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心牽頭，國家納米科學(xué)中心、中國食品藥品檢定研究院參與編寫，由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心負(fù)責(zé)解釋。附錄1 醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料理化表征方法及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)表1: 預(yù)期在醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料理化性質(zhì)表征參數(shù)及方法表征參數(shù)參數(shù)描述測量方法相關(guān)指南與技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)形貌納米材料的形貌，以及顆粒形態(tài)掃描電子顯微術(shù)（SEM）、透射電

36、子顯微術(shù)（TEM）、原子力顯微術(shù)（AFM）GB/T 21649.1-2008粒度分析 圖像分析法 第1部分:靜態(tài)圖像分析法GB/T 15445.6-2014粒度分析結(jié)果的表述 第6部分:顆粒形狀和形態(tài)的定性及定量表述GB/T 27788-2020微束分析 掃描電鏡 圖像放大倍率校準(zhǔn)導(dǎo)則ISO 21363-2020 Nanotechnologies Measurements of particle size and shape distributions by transmission electron microscopyISO 19749-2021 Nanotechnologies - Me

37、asurements of particle size and shape distributions by scanning electron microscopyJY/T 0582-2020掃描探針顯微鏡分析方法通則單顆粒電感耦合等離子體質(zhì)譜（spICP-MS）ISO/TS 19590-2019 Nanotechnologies - Size distribution and concentration of inorganic nanoparticles in aqueous media via single particle inductively coupled plasma mas

38、s spectrometry粒度和粒度分布粒度：顆粒的線性尺寸，如等效球形直徑、顆粒的一個或幾個維度的尺寸粒度分布：顆粒的分布與粒度之間的函數(shù)關(guān)系，可表示為累積分布或分布密度，方式為直方圖、和/或統(tǒng)計參數(shù)值，例如平均值，中值，和/或眾數(shù)光散射方法GB/T 29022-2021粒度分析 動態(tài)光散射法(DLS)GB/T 19627-2005粒度分析 光子相關(guān)光譜法GB/T 15445粒度分析結(jié)果的表述 系列標(biāo)準(zhǔn)掃描電子顯微術(shù)（SEM）、透射電子顯微術(shù)（TEM）、原子力顯微術(shù)（AFM）參見上述“形貌”的標(biāo)準(zhǔn)GB/T 20307-2006 納米級長度的掃描電鏡測量方法通則GB/T 30543-2014

39、 納米技術(shù) 單壁碳納米管的透射電子顯微術(shù)表征方法小角X射線散射（SAXS） GB/T 13221-2004納米粉末粒度分布的測定 X 射線小角散射法單顆粒電感耦合等離子體質(zhì)譜（spICP-MS）ISO/TS 19590-2019 Nanotechnologies - Size distribution and concentration of inorganic nanoparticles in aqueous media via single particle inductively coupled plasma mass spectrometry顆粒跟蹤分析法（PTA）ISO 19430-

40、2016 Particle size analysis Particle tracking analysis (PTA) method液體離心沉降（CLS）ISO 13318 Determination of particle size distribution by centrifugal liquid sedimentation methods系列標(biāo)準(zhǔn)激光衍射GB/T 19077-2016 粒度分析 激光衍射法拉曼光譜GB/T 32871-2016 單壁碳納米管表征 拉曼光譜法其他光學(xué)方法GB/T 29024 粒度分析 單顆粒的光學(xué)測量方法 系列標(biāo)準(zhǔn)微分遷移分析（DMA）尺寸排阻色譜法（S

41、EC）激光誘導(dǎo)白熾光（LII）目前暫無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)聚/聚集狀態(tài)源顆粒弱束縛/強(qiáng)束縛在一起而構(gòu)成的次級顆粒的數(shù)量和分布掃描電子顯微術(shù)（SEM）、透射電子顯微術(shù)（TEM）、原子力顯微術(shù)（AFM） 光散射方法小角X射線散射（SAXS）顆粒跟蹤分析法（PTA）液體離心沉降（CLS）激光衍射參見本表 “粒度與粒度分布“部分的標(biāo)準(zhǔn) GB/T 41316-2022分散體系穩(wěn)定性表征指導(dǎo)原則GB/T 38431-2019 顆粒分散體系穩(wěn)定性評價 靜態(tài)多重光散射法表面積比表面積：單位體積或單位質(zhì)量材料的表面積布魯諾爾-艾米特-泰勒法（BET法）GB/T 19587-2017氣體吸附BET法測定固態(tài)物質(zhì)比表面積GB

42、/T 39713-2020 精細(xì)陶瓷粉體比表面積試驗方法 氣體吸附BET法GB/T 21650壓汞法和氣體吸附法測定固體材料孔徑分布和孔隙度 系列標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)成分和純度目標(biāo)元素或分子以及非預(yù)期成分（雜質(zhì)）的種類和含量SEM/TEM+XRD/EDS/EELSGB/T 17359-2012 微束分析 能譜法定量分析GB/T 30703-2014 微束分析 電子背散射衍射取向分析方法導(dǎo)則 GB/T 28634-2012 微束分析 電子探針顯微分析 塊狀試樣波譜法定量點分析GB/T 25189-2010 微束分析 掃描電鏡能譜儀定量分析參數(shù)的測定方法GB/T 30543-2014 納米技術(shù) 單壁碳納米管的

43、透射電子顯微術(shù)表征方法熱重分析（TG）GB/T 36065-2018 納米技術(shù) 碳納米管無定形碳、灰分和揮發(fā)物的分析 熱重法電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）GB/T 30903-2014 無機(jī)化工產(chǎn)品 雜質(zhì)元素的測定 電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)GB/T 38261-2019 納米技術(shù) 生物樣品中銀含量測量GB/T 38789-2020 口腔清潔護(hù)理用品 牙膏中10種元素含量的測定 電感耦合等離子體質(zhì)譜法X射線光電子能譜（XPS）俄歇電子能譜（AES）GB/T 25185-2010 表面化學(xué)分析 X射線光電子能譜 荷電控制和荷電校正方法的報告GB/T 26533-2011俄歇電子

44、能譜分析方法通則GB/T 29558-2013 表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜 強(qiáng)度標(biāo)的重復(fù)性和一致性GB/T 29556-2013 表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 橫向分辨率、分析面積和分析器所能檢測到的樣品面積的測定GB/T 30702-2014 表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 實驗測定的相對靈敏度因子在均勻材料定量分析中的使用指南GB/T 28893-2012表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 測定峰強(qiáng)度的方法和報告結(jié)果所需的信息GB/Z 32494-2016 表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜 化學(xué)信息的解析紫外/紫外-可見/紅外光譜（UV/UV-Vis/IR

45、）GB/T 24581-2022 硅單晶中III、V族雜質(zhì)含量的測定 低溫傅立葉變換紅外光譜法GB/T 39114-2020 納米技術(shù) 單壁碳納米管的紫外/可見/近紅外吸收光譜表征方法JY/T 022-1996 紫外和可見吸收光譜方法通則發(fā)射光譜GB/T 19502-2004 表面化學(xué)分析 輝光放電發(fā)射光譜方法通則GB/T 30902-2014 無機(jī)化工產(chǎn)品 雜質(zhì)元素的測定 電感耦合等離子體發(fā)射光譜法(ICP-OES)GB/T 33324-2016 膠乳制品中重金屬含量的測定 電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法X射線熒光光譜（XRF） GB/T 30905-2014 無機(jī)化工產(chǎn)品 元素含量的測定

46、X射線熒光光譜法拉曼和其他分子光譜JY/T 0573-2020 激光拉曼光譜分析方法通則GB/T 29858-2013 分子光譜多元校正定量分析通則核磁共振（NMR）JY/T 0578-2020 超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振波譜測試方法通則DB46/T 520-2020 全生物降解塑料制品 核磁共振波譜快速檢測法表面納米結(jié)構(gòu)表面結(jié)構(gòu)尺寸和幾何形貌特征原子力顯微術(shù)（AFM）掃描隧道顯微鏡（STM）接觸式輪廓描記非接觸式輪廓描記GB/T 33523 產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS） 表面結(jié)構(gòu) 區(qū)域法 系列標(biāo)準(zhǔn)表面化學(xué)表面元素濃度、表面化學(xué)基團(tuán)種類和數(shù)量表面的化學(xué)反應(yīng)活性X射線光電子能譜（XPS）俄歇電子能

47、譜（AES）參見上述“化學(xué)成分和純度”中的標(biāo)準(zhǔn)GB/T 33498-2017 表面化學(xué)分析 納米結(jié)構(gòu)材料表征GB/T 28894-2012 表面化學(xué)分析 分析前樣品的處理能量色散X射線光譜（EDS）電子能量損失光譜（EELS）拉曼和其他分子光譜二次離子質(zhì)譜（SIMS）GB/T 40109-2021 表面化學(xué)分析 二次離子質(zhì)譜 硅中硼深度剖析方法GB/T 25186-2010 表面化學(xué)分析 二次離子質(zhì)譜 - 由離子注入?yún)⒖嘉镔|(zhì)確定相對靈敏度因子三維原子探針斷層攝影術(shù)低能離子能譜暫無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)表面電荷單位顆粒表面上累積的電荷數(shù)（表面電荷密度）Zeta電位等電點電泳光散射電泳電滲電聲振幅膠體振動電流G

48、B/T 32671 膠體體系 zeta電位測量方法 系列標(biāo)準(zhǔn)溶解性在特定（或標(biāo)準(zhǔn)）的溫度或壓力下，單位質(zhì)量/體積的溶劑中溶解物的最大質(zhì)量或濃度沒有用于評價納米物體溶解性的具體方法?？筛鶕?jù)平衡滲透等原理，分離/過濾納米材料，然后進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z測，如ICP-MS暫無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分散度在特定（或標(biāo)準(zhǔn)）的溫度或壓力下，單位質(zhì)量/體積的溶劑中分散相的最大質(zhì)量或濃度。顆粒在介質(zhì)中的分散程度（單分散、團(tuán)聚/聚集狀態(tài)）用于評價納米物體分散度的方法需基于粒度/粒度分布和聚集/團(tuán)聚狀態(tài)（見上文粒度部分）GB/T 41316-2022 分散體系穩(wěn)定性表征指導(dǎo)原則GB/T 38431-2019 顆粒 分散體系穩(wěn)定性評價 靜

49、態(tài)多重光散射法附錄2 常用納米材料理化表征方法簡介及表征實例各種表征方法的測試原理不同，因而不同方法具有其局限性。例如，沒有一種單一方法可以實現(xiàn)所有納米材料全尺寸范圍的粒度測量，而且不同方法對同一樣品測量也會給出不同的粒徑分布。這就是EFSA和SCCS都在其指南中要求至少兩種尺寸測量方法、其中一種應(yīng)是電子顯微鏡方法的原因之一。遵循這一原則，醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料表征也要符合同樣的要求。對于塊體形式的材料（物質(zhì)），已經(jīng)有國際接受的鑒別和測量標(biāo)準(zhǔn)，其中一些方法可用于（或經(jīng)調(diào)整后用于）納米材料檢測和表征。需要指出的是，下面的常用表征方法并非窮舉。納米材料/納米技術(shù)在醫(yī)療器械中的應(yīng)用是一個新興的領(lǐng)域

50、。申請人、科研機(jī)構(gòu)、檢測機(jī)構(gòu)等可根據(jù)醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料特點，制定更為適合的表征方法。但應(yīng)提交完整的方法學(xué)研究/驗證資料。1. 電子顯微術(shù)電子顯微術(shù)是最為常見的可用方法之一。掃描電子顯微鏡(SEM)和透射電子顯微鏡(TEM)是兩種典型的電子顯微成像技術(shù)，這兩種顯微術(shù)都使用電子或電子束獲得高空間分辨圖像。在分辨率方面， TEM一般能達(dá)到0.1 nm，能夠在實現(xiàn)納米材料的高分辨形貌成像的同時實現(xiàn)對其晶格、晶相的分析，而SEM的分辨率只能到1 nm。然而，TEM成像要求樣品厚度非常薄(通常小于100 nm)，對于固態(tài)醫(yī)療器械樣品需要經(jīng)滲透、包埋等處理后，進(jìn)行切片制樣。而SEM無需特殊制樣，且圖像

51、具有更好的場深，但是成像會受表面荷電效應(yīng)影響。SEM和TEM示例見圖2和圖3。圖2：某種含銀導(dǎo)管的氧化銀固體原材料表面形貌的SEM圖片及粒徑分布統(tǒng)計。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心。圖3：某種市售20 nm納米銀顆粒的TEM照片及粒徑分布統(tǒng)計。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心。掃描透射電子顯微鏡(STEM)為透射電子顯微鏡提供了新的成像方式。在STEM中，一束精準(zhǔn)聚焦的電子束通過光柵掃描在樣品上，然后收集成像信號（包括透射束的強(qiáng)度、二次電子發(fā)射，以及彈性散射電子等）。STEM的典型空間分辨率優(yōu)于1 nm，在高分辨系統(tǒng)中可能達(dá)到約0.1 nm。在SEM和STEM成像中，可對不同點進(jìn)行EDS或者EELS掃描

52、獲得化學(xué)組成信息。因此，通過不同分析方法的組合，可獲得粒徑、形狀、結(jié)構(gòu)、組成以及表面性質(zhì)等重要信息。SEM-EDS示例見圖4。圖4：某含銀敷料中銀元素分析(SEM-EDS)。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心。常規(guī)的電子顯微術(shù)僅適用于低揮發(fā)性的牢固顆粒，而環(huán)境電子掃描電子顯微鏡（ESEM）克服了一些分析環(huán)境限制，該技術(shù)允許帶有一定揮發(fā)性成分的樣品進(jìn)行表征。ESEM示例見圖5。圖5：含納米銀顆粒的殼聚糖凝膠的ESEM圖片。（a-c）分別代表銀納米顆粒的不同濃度0.1 wt%、0.05 wt%和0.025 wt%。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心 2. 掃描探針顯微術(shù)（SPM）SPM方法利用探針在表面掃描實現(xiàn)成

53、像。最初SPM的發(fā)展利用了位于導(dǎo)電樣品和懸在其表面上方幾個埃的探針之間的電子隧道電流，這可以埃的分辨率繪制形貌特征（即掃描隧道顯微鏡STM）。利用不同的高度反饋機(jī)制發(fā)展了多種不同原理的SPM，包括原子力顯微鏡（AFM）、磁場力顯微鏡（MFM）、側(cè)向力顯微鏡、剪切力顯微鏡等。所有方法可在一系列環(huán)境中使用，包括大氣條件、液體沉浸和真空。AFM測量既可以在探針接觸樣品的狀態(tài)下運(yùn)行（接觸式AFM），也可以在探針懸空狀態(tài)下進(jìn)行（間距數(shù)個納米或更大，即非接觸式AFM）。AFM可以測量形貌、粒徑、摩擦力特性以及其他力。相比于SEM，AFM有幾個優(yōu)點：（1）能提供三維表面形貌；（2）樣品不需要任何特殊處理（例

54、如金屬/碳包被）；（3）成像不受到電荷偽影的影響；（4）可在空氣、液體環(huán)境中工作。AFM也具有其劣勢，如：（1）成像高度范圍一般為10-20 m；（2）最大掃描面積約為10 m10 m；（3）針尖磨損情況成像容易出現(xiàn)重影。AFM示例見圖6。圖6：某種市售20 nm納米銀顆粒的表面形貌AFM圖片及粒徑分布統(tǒng)計。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心。3. 小角X射線散射 (SAXS)SAXS和超小角X射線散射(USAXS)屬于用來表征材料的X射線散射技術(shù)類別。SAXS是一項小角散射（SAS）技術(shù)，物質(zhì)納米尺度內(nèi)的電子密度差異產(chǎn)生的非常小角度范圍（典型為0.1-10）的X射線彈性散射。這一角度范圍包含關(guān)于大分

55、子形狀和尺寸、部分有序材料的特征距離、孔徑，以及其他數(shù)據(jù)的信息。SAXS可以傳遞介于5到25 nm之間的大分子結(jié)構(gòu)信息。USAXS可以處理更大的尺度。SAXS示例見圖7。圖7：利用光致還原法在水-油微乳液中制備的銀納米顆粒時間分辨的SAXS散射強(qiáng)度（a）以及預(yù)估的粒徑分布（b）。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心 4. 光散射技術(shù)動態(tài)光散射（DLS）和顆粒跟蹤分析（PTA）都測量納米顆粒的布朗運(yùn)動，其運(yùn)動速度或擴(kuò)散系數(shù)通過斯托克斯-愛因斯坦方程與粒徑相關(guān)聯(lián)。DLS測量基于入射光通過溶液中的顆粒時發(fā)生散射，散射光產(chǎn)生多普勒位移，由于顆粒的布朗運(yùn)動，通過測定散射光頻率與入射光頻率之差，得到布朗運(yùn)動產(chǎn)生的平

56、移擴(kuò)散系數(shù)，然后通過斯托克斯-愛因斯坦方程獲得顆粒尺寸。測量粒徑時，需注意低濃度顆粒樣品因為沒有足夠的散射光強(qiáng)度進(jìn)行測量可能無法獲得準(zhǔn)確的水合粒徑分析結(jié)果，使用者需要根據(jù)樣品中的顆粒的實際情況確定最小的測試濃度。另外該法通常適用于直徑3 nm的顆粒。DLS示例見圖8。顆粒跟蹤分析(PTA)可以在液體混懸體系中逐個追蹤納米顆粒的布朗運(yùn)動軌跡，然后應(yīng)用斯托克斯-愛因斯坦方程來確定粒徑。PTA同時可以獲得顆粒計數(shù)，因此能獲得顆粒數(shù)量濃度。PTA可用于分析多種組成類型的復(fù)雜和多分散樣品，其測量粒徑的范圍通常為10 nm- 2000 nm；顆粒數(shù)量濃度的測量范圍通常為106-109 個/mL。由于PTA

57、方法的準(zhǔn)確性與樣品的顆粒大小、濃度、種類、分散性、分散介質(zhì)黏度等相關(guān)，所以對于不同的含納米材料的樣品，其檢測上下限會有很大的差異。可通過預(yù)實驗對樣品溶液的系列稀釋液進(jìn)行測量，以評估該樣品適合PTA測量的最佳濃度。PTA示例見圖9。圖8：某種市售20nm納米銀顆粒（濃度為20 g/mL）在不同介質(zhì)中的平均粒徑及粒徑分布（DLS）。（a）介質(zhì)為水；（b）介質(zhì)為含血清培養(yǎng)基。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心。圖9：PTA測量納米顆粒平均粒徑。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心。5. 電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）ICP-MS是以等離子體為離子源的一種質(zhì)譜型元素分析方法，適用于痕量到微量重金屬元素的分析，其測

58、量過程包括：樣品由載氣引入霧化系統(tǒng)進(jìn)行霧化后，以氣溶膠形式進(jìn)入等離子體中心區(qū)，在高溫和惰性氣體中被去溶劑化、汽化解離和電離，轉(zhuǎn)化成帶正電荷的正離子，經(jīng)離子采集系統(tǒng)進(jìn)入質(zhì)譜儀，質(zhì)譜儀根據(jù)質(zhì)荷比進(jìn)行分離，根據(jù)元素質(zhì)譜峰強(qiáng)度測量樣品中相應(yīng)元素的含量。主要用于多種元素同時測定，特別適用于微量或痕量重金屬元素測定。在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的元素含量分析以及使用過程中的脫落和釋放評價中，ICP-MS都是十分重要的分析方法。醫(yī)療器械材質(zhì)種類繁多，需選用適合的酸消解體系對其進(jìn)行徹底消解，通過內(nèi)標(biāo)法等方法謹(jǐn)慎消除復(fù)雜基質(zhì)對分析方法的影響，并利用加標(biāo)法對系統(tǒng)方法回收率進(jìn)行評價，以獲得準(zhǔn)確的定量分析結(jié)果。ICP-M

59、S在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械中的表征示例見圖10。圖10：某種市售含銀涂層導(dǎo)尿管中可溶性銀釋放量測量（介質(zhì)為模擬體液）。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心。在單顆粒模式中（即spICP-MS），懸浮顆粒進(jìn)入ICP離子源時是不連續(xù)的，中間會有短暫的時間間隔，因此每個顆粒產(chǎn)生的離子云會在不同時間被檢測到。利用顆粒產(chǎn)生離子云的不連續(xù)性可分離出單個顆粒的離子云信號，從而實現(xiàn)顆粒計數(shù)。單個顆粒含有某元素的質(zhì)量與其“離子云”中檢測到的該元素離子數(shù)量成正比，因此可獲得顆粒的粒徑信息。spICP-MS需要使用標(biāo)準(zhǔn)納米顆粒材料進(jìn)行校準(zhǔn)，如無法獲得標(biāo)準(zhǔn)納米顆粒材料，也可以使用與待測元素相同的離子標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行校準(zhǔn)。該方法測得

60、的顆粒數(shù)量濃度范圍為106-109個/L。該方法檢測水溶液中的無機(jī)納米顆粒的粒徑范圍通常為10 nm-100 nm （也可檢測到更大的顆粒粒徑1000 nm- 2000 nm）。spICP-MS示例見圖11。圖11：spICP-MS測量60 nm 納米金顆粒（NIST RM 8013）?；疑珵閟pICP-MS結(jié)果，紅色曲線為TEM測量結(jié)果。數(shù)據(jù)來源：國家納米科學(xué)中心 6. X射線光電子能譜（XPS）和俄歇電子能譜（AES）高能量的電子束（或X射線）激發(fā)樣品使原子內(nèi)殼層上的束縛電子發(fā)射出來，外層高能量電子躍遷到內(nèi)層填補(bǔ)空穴并釋放能量。一種以光電子形式的輻射，通過檢測光電子的能量和強(qiáng)度，可以獲得有