1、第三講原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀康建磊國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心目錄一、前言言二、質(zhì)量量控制部部分三、穩(wěn)定定性研究究部分四、總結(jié)結(jié)與說(shuō)明明一、前言言質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-質(zhì)量量保證體體系的重重要組成成部分。藥品質(zhì)量量的保證證還要靠靠遵循GMP、生產(chǎn)工工藝、原原材料和和生產(chǎn)過(guò)過(guò)程的控控制、穩(wěn)穩(wěn)定性研研究等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的終點(diǎn)點(diǎn)控制和和生產(chǎn)過(guò)過(guò)程控制制相結(jié)合合。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)用于進(jìn)進(jìn)一步論論證、揭揭示產(chǎn)品品的質(zhì)量量。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)由藥品品研制申申請(qǐng)人提提出和驗(yàn)驗(yàn)證，經(jīng)經(jīng)監(jiān)管部部門(mén)批準(zhǔn)準(zhǔn)，具有有法定約約束力。穩(wěn)定性研研究-揭揭示藥品品在各種種環(huán)境因因素（如如溫度、濕度和和光等條條件）影影響下，其質(zhì)量量隨

2、時(shí)間間變化的的情況，并由此此確立藥藥品的有有效期以以及貯藏藏條件。前言質(zhì)量源于于設(shè)計(jì)，過(guò)程決決定質(zhì)量量，檢驗(yàn)驗(yàn)揭示品品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-藥物研發(fā)發(fā)中的“質(zhì)量顯顯示器”設(shè)計(jì)控制制-通盤(pán)思考考、篩選選優(yōu)化、放大驗(yàn)驗(yàn)證、確確定目標(biāo)-藥品及工工藝過(guò)程控制制-科學(xué)可行行的制備備工藝(GMP、SOP)有效的中中間體質(zhì)質(zhì)量控制制方法重點(diǎn)控制制-檢驗(yàn)揭示示品質(zhì)，包材、貯藏、有效期期保持品質(zhì)原料藥質(zhì)質(zhì)量控制制體系物料/包材控制制生產(chǎn)過(guò)程程控制終產(chǎn)品控制中間體控控制和檢檢測(cè)過(guò)程控制制環(huán)境控制制工藝參數(shù)數(shù)CTD格格式中的的質(zhì)量控控制及穩(wěn)穩(wěn)定性研研究不僅是格格式化的的要求與國(guó)際接接軌的不不僅是格格式體現(xiàn)了全全面、系系統(tǒng)的

3、藥藥品質(zhì)量量控制體體系二、質(zhì)量量控制部部分基本要求求解讀與分分析問(wèn)題與討討論基本結(jié)構(gòu)構(gòu)CTD格格式3.2.S.4原料藥藥的質(zhì)量量控制3.2.S.4.1質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)3.2.S.4.2分分析方法法3.2.S.4.3分分析方法法的驗(yàn)證證3.2.S.4.4批批檢驗(yàn)報(bào)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)制定依依據(jù)3.2.S.5對(duì)照品品附件2格格式10.質(zhì)質(zhì)量研究究工作的的試驗(yàn)資資料及文文獻(xiàn)資料料。11.藥藥品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)及起草草說(shuō)明，并提供供標(biāo)準(zhǔn)品品或者對(duì)對(duì)照品。12.樣樣品檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告書(shū)書(shū)3.2.S.4.1質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)基本要求求：按下表方方式提供供質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，如如放行標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和貨貨架期標(biāo)準(zhǔn)的的方法、限度不不同，應(yīng)

4、應(yīng)分別進(jìn)進(jìn)行說(shuō)明明。檢查項(xiàng)目方法（編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)晶型殘留溶劑含量解讀與分分析放行標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)與貨架架期標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)CTD表表格式的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，有有別于以以往的Chp格格式原料廠與與制劑廠廠標(biāo)準(zhǔn)同一一原料藥藥可根據(jù)據(jù)各制劑劑的不同同特點(diǎn)，設(shè)置不不同的針針對(duì)性質(zhì)質(zhì)控項(xiàng)目目注射劑、口服、外用晶型、粒粒度SFDA審定頒頒布Chp格式式的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，申報(bào)報(bào)時(shí)需在在CDE網(wǎng)站電電子提交交3.2.S.4.13.2.S.4.2分分析方法法基本要求求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中各項(xiàng)項(xiàng)目的具具體檢測(cè)測(cè)方法質(zhì)量和穩(wěn)穩(wěn)定性研研究中使使用、但但未訂入入質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的分分析方法法SOP格格式的分分析方法法，有別別于以往

5、往的Chp格式式解讀與分分析CTD下下的分析析方法對(duì)對(duì)檢測(cè)操操作的規(guī)規(guī)程和關(guān)關(guān)鍵控制制點(diǎn)加以以細(xì)化和和具體化化，形成成SOP，確保保了分析析結(jié)果的的準(zhǔn)確、可靠、可重現(xiàn)現(xiàn)，成為為企業(yè)質(zhì)質(zhì)量管理理體系的的重要文文件。標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)規(guī)范了檢檢驗(yàn)操作作可可靠檢測(cè)測(cè)結(jié)果的的保障質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的SOP試驗(yàn)操操作標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)化理念念的體現(xiàn)現(xiàn)3.2.S.4.2問(wèn)題討論論分析方法法選擇的的相關(guān)考考慮常規(guī)通用用檢測(cè)項(xiàng)項(xiàng)目，采采用藥典典附錄收收載的通通用方法法。分析方法法應(yīng)盡量量簡(jiǎn)便、快捷、先進(jìn)。檢測(cè)方法法首選測(cè)測(cè)定原理理為業(yè)內(nèi)內(nèi)人員熟熟知的藥藥典方法法。注意質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中中個(gè)方法法的互補(bǔ)補(bǔ)性。針對(duì)檢測(cè)測(cè)項(xiàng)目的的不同特特點(diǎn)，選選擇適

6、宜宜的檢測(cè)測(cè)方法。SFDA化學(xué)藥藥物質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)建建立的規(guī)規(guī)范化過(guò)過(guò)程技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原原則3.2.S.4.23.2.S.4.3分分析方法法的驗(yàn)證證基本要求求涵蓋內(nèi)容容：方法法學(xué)研究究與方法法學(xué)驗(yàn)證證驗(yàn)證依據(jù)據(jù)：相關(guān)關(guān)指導(dǎo)原原則、Chp附附錄結(jié)果呈現(xiàn)現(xiàn)：方法法、數(shù)據(jù)據(jù)、表格格、圖譜譜項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專(zhuān)屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性解讀與分分析驗(yàn)證內(nèi)容容與結(jié)果果：根據(jù)據(jù)檢測(cè)項(xiàng)項(xiàng)目的要要求、結(jié)結(jié)合檢測(cè)測(cè)方法的的特點(diǎn)，全面、針對(duì)性性的驗(yàn)證證方法的的可行性性。原則上每每個(gè)檢測(cè)測(cè)項(xiàng)目所所采用的的分析方方法均需需要進(jìn)行行方法驗(yàn)驗(yàn)證。可不驗(yàn)證證：現(xiàn)行行版Chp凡例例和附錄錄收載的的常規(guī)項(xiàng)項(xiàng)目，如如硫化

7、物物、硫酸酸鹽、熾熾灼殘?jiān)?、重金金屬、pH資料要求求同制劑劑3.2.S.4.33.2.S.4.4批批檢驗(yàn)報(bào)報(bào)告基本要求求提供不少少于三批批連續(xù)生生產(chǎn)樣品品的檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告。解讀與分分析目的：依依據(jù)、方方法重現(xiàn)現(xiàn)性、工工藝波動(dòng)動(dòng)性實(shí)際研發(fā)發(fā)過(guò)程會(huì)會(huì)有多批批數(shù)據(jù)，一般情情況下，除批檢檢驗(yàn)報(bào)告告外，還還需要提提供各個(gè)個(gè)批次檢檢測(cè)結(jié)果果的數(shù)據(jù)據(jù)匯總。檢測(cè)項(xiàng)目目、方法法與限度度應(yīng)與3.2.S.4.1及及3.2.S.4.2相對(duì)應(yīng)應(yīng)。樣品應(yīng)能能夠代表表上市產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)質(zhì)量。3.2.S.4.5質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)制定依依據(jù)基本要求求標(biāo)準(zhǔn)起草草說(shuō)明項(xiàng)目設(shè)置置的全面面性與針針對(duì)性、檢測(cè)方方法的科科學(xué)性和和可行性性、限度度制定

8、的的依據(jù)和和合理性性。產(chǎn)品質(zhì)量量信息逐項(xiàng)說(shuō)明明質(zhì)量研研究資料料顯示的的產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量情況況，包括括與已上上市產(chǎn)品品進(jìn)行的的質(zhì)量對(duì)對(duì)比研究究資料及及結(jié)果。解讀與分分析從項(xiàng)目設(shè)設(shè)置、分分析方法法和限度度三方面面論述質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)能否有有效控制制藥品質(zhì)質(zhì)量。自制品的的批數(shù)、批號(hào)、批產(chǎn)量量，市售售藥品的的來(lái)源、批號(hào)；對(duì)比研研究的項(xiàng)項(xiàng)目、結(jié)結(jié)果，全全面評(píng)估估其質(zhì)量量是否“一致”或“等等同”。報(bào)告產(chǎn)品品的雜質(zhì)質(zhì)譜分析析情況，分析藥藥物的降降解途徑徑；明確確哪些雜雜質(zhì)已在在國(guó)家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)國(guó)外藥典典、原研研廠標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)或進(jìn)口口注冊(cè)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中收收載，哪哪些雜質(zhì)質(zhì)已在本本品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中中進(jìn)行了了控制。關(guān)注影響響產(chǎn)品安安全性、

9、有效性性的重要要質(zhì)量特特征，如如粒度、晶型等等研究。3.2.S.4.5問(wèn)題與討討論1、質(zhì)控控項(xiàng)目選選擇的相相關(guān)考慮慮2、標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)限度確確定的相相關(guān)考慮慮3、如何何實(shí)現(xiàn)雜雜質(zhì)的全全面控制制3.2.S.4.5問(wèn)題討論論1、質(zhì)質(zhì)控項(xiàng)目目選擇的的相關(guān)考考慮參考標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)要素，設(shè)置常常規(guī)研究究項(xiàng)目。充分考慮慮品種特特點(diǎn)，結(jié)結(jié)合CMC研究究結(jié)果，確定針針對(duì)性的的質(zhì)控項(xiàng)目。注意與藥藥品安全全、有效效以及制制劑生產(chǎn)產(chǎn)等有關(guān)關(guān)的重要要項(xiàng)目。關(guān)注檢測(cè)測(cè)項(xiàng)目的的互補(bǔ)性性、原料料藥與制制劑標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)聯(lián)性。跟蹤同品品種或同同類(lèi)品種種國(guó)際前前沿質(zhì)量量控制發(fā)發(fā)展動(dòng)態(tài)態(tài)，不斷斷提升質(zhì)控控水平。根據(jù)上市市后的變變更情況況，必要要時(shí)

10、調(diào)整整質(zhì)量控控制的相相關(guān)內(nèi)容容。SFDA化學(xué)藥藥物質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)建建立的規(guī)規(guī)范化過(guò)過(guò)程技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原原則ICHQ6A3.2.S.4.5問(wèn)題討論論2、標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)限度度確定的的相關(guān)考考慮基于對(duì)藥藥品安全全性和有有效性的的考慮藥典標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)相關(guān)研究究資料，與原研研產(chǎn)品的的質(zhì)量對(duì)對(duì)比用于毒理理和臨床床研究用用樣品的的試驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)加速試驗(yàn)驗(yàn)和長(zhǎng)期期試驗(yàn)的的穩(wěn)定性性研究結(jié)結(jié)果生產(chǎn)工藝藝、分析析方法可可能波動(dòng)動(dòng)的合理理范圍SFDA化學(xué)藥藥物質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)建建立的規(guī)規(guī)范化過(guò)過(guò)程技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原原則ICHQ6A3.2.S.4.5問(wèn)題討論論3如如何實(shí)實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)質(zhì)的全面面控制？3.2.S.4.5雜質(zhì)譜分分析雜質(zhì)控制制理念的的變遷3.2.S.

11、4.5雜質(zhì)譜控控制雜質(zhì)控制制純度控制制第二次飛飛躍第一次飛飛躍雜質(zhì)譜各各種雜質(zhì)質(zhì)及總量量各各種雜雜質(zhì)可能能的來(lái)源源雜質(zhì)譜分分析的檢檢測(cè)手段段3.2.S.4.5雜質(zhì)揮發(fā)性雜雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)質(zhì)殘留溶劑劑其他HS-GCGC-MSRP-HPLC互補(bǔ)方法法梯度洗脫脫不同檢測(cè)測(cè)器HPCE顏色控制制HPGPCHPTLC離子色譜譜ICP-MS雜質(zhì)譜分分析的切切入點(diǎn)依據(jù)制備備工藝，分析潛潛在的工工藝雜質(zhì)質(zhì)基于結(jié)構(gòu)構(gòu)特征，分析可可能得降降解產(chǎn)物物通過(guò)強(qiáng)制制降解試試驗(yàn)，驗(yàn)驗(yàn)證降解解產(chǎn)物的的存在與與檢出與原研市市售的雜雜質(zhì)情況況對(duì)比研研究，明明確雜質(zhì)質(zhì)異同3.2.S.4.51、強(qiáng)制制降解確定潛在在的降解解產(chǎn)物情

12、情況，了了解藥物物的降解解途徑用于檢測(cè)測(cè)方法的的專(zhuān)屬性性驗(yàn)證更好的了了解藥物物分子內(nèi)內(nèi)在的穩(wěn)穩(wěn)定性情情況試驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)：樣品：一一批試驗(yàn)內(nèi)容容：熱（高于加加速試驗(yàn)驗(yàn)溫度10，如50、60）、濕（RH75%或或更大）、氧化化、光照照、水解解等樣品狀態(tài)態(tài)：固體體，溶液液或混懸懸液ICHQ1A（R2）3.2.S.4.5強(qiáng)制降解解 指導(dǎo)原則則中并未未明確具具體的試試驗(yàn)條件件（強(qiáng)度度、持續(xù)續(xù)時(shí)間），需研研究者根根據(jù)藥物物的化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)特特征進(jìn)行行設(shè)計(jì)、試驗(yàn)，選擇適適度的降降解條件件。3.2.S.4.5EnalaprilMaleate的強(qiáng)強(qiáng)制降解解試驗(yàn)溶液狀態(tài)降解條件降解情況酸水解0.1N稀鹽酸，80下18h約

13、降解20%，降解產(chǎn)物為、堿水解0.1N氫氧化鈉水溶液， 80下3h完全降解為氧化30%雙氧水，5天無(wú)明顯降解光照2mg/ml的水溶液和0.1N稀鹽酸，分別在40下進(jìn)行白熾光1.25106 Lxh、紫外光210Wh/m2僅在酸溶液中產(chǎn)生降解產(chǎn)物、3.2.S.4.5固體狀態(tài)降解條件降解情況熱50下2個(gè)月無(wú)明顯降解光照在40/RH75%的濕熱條件下進(jìn)行光照試驗(yàn)無(wú)明顯降解濕熱40/RH75%下試驗(yàn)3個(gè)月降解產(chǎn)物、2、雜質(zhì)質(zhì)譜分析析甄別別需要重重點(diǎn)控制制的遺傳傳毒性雜雜質(zhì)毒物數(shù)據(jù)據(jù)庫(kù)中的的警惕結(jié)結(jié)構(gòu)！3.2.S.4.5信息鏈接接EMA/CHMP遺傳毒性性雜質(zhì)限限度指導(dǎo)導(dǎo)原則基本思路路以“可引引起遺傳傳毒

14、性的的結(jié)構(gòu)”數(shù)據(jù)庫(kù)庫(kù)為依托托。根據(jù)有機(jī)機(jī)化學(xué)原原理，分分析、甄甄別API合成成、純化化和貯藏藏過(guò)程中中可能產(chǎn)產(chǎn)生實(shí)際際和潛在在的含有有相同結(jié)結(jié)構(gòu)單元元的雜質(zhì)質(zhì)。按風(fēng)險(xiǎn)級(jí)級(jí)別分類(lèi)類(lèi)管理有充分閾閾值相關(guān)關(guān)機(jī)理證證據(jù)（實(shí)實(shí)驗(yàn)）的的遺傳毒毒性化合合物參照Q3C“雜雜質(zhì)指導(dǎo)導(dǎo)原則”中二類(lèi)類(lèi)溶劑的的限度確確定方法法，計(jì)算算“每日日最大允允許暴露量”（PDE）無(wú)充分閾閾值相關(guān)關(guān)機(jī)理證證據(jù)（實(shí)實(shí)驗(yàn)）的的遺傳毒毒性化合合物替代研究究，消除除雜質(zhì)如無(wú)法避避免，CMC控控制在“合理可可行的最最低限量量（ALARP）”評(píng)估遺傳傳毒性雜雜質(zhì)的決決策樹(shù)3.2.S.4.53、雜質(zhì)質(zhì)譜分析析甄別別不適宜宜的合成成路線3.2.

15、S.4.54、雜質(zhì)質(zhì)譜分析析建立立針對(duì)性性控制特特定雜質(zhì)質(zhì)的分析析方法某藥物，基于工工藝的雜雜質(zhì)譜分分析可能能產(chǎn)生雙雙氮雜質(zhì)質(zhì)B，但但起初建建立的分分析方法法未檢測(cè)測(cè)到，鑒鑒于其遺遺傳毒性性，重新新建立針針對(duì)性方方法檢出出，盡管管含量低低，仍予予以嚴(yán)格格控制（雜質(zhì)對(duì)對(duì)照品法法，ppm水平平）。從雜質(zhì)譜譜分析入入手，建建立針對(duì)對(duì)性分析析方法雜質(zhì)研研究中科科學(xué)的思思維模式式3.2.S.4.55、金屬屬試劑殘殘留量控控制Chp重重金屬檢檢查法遠(yuǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不不夠的措措施某注射劑劑原料藥藥制備工工藝用到到無(wú)水鈀鈀碳催化化劑，鈀鈀的PDE10g或濃度1ppm，本品采采用Chp重金屬檢檢查法，限度10ppm，且專(zhuān)

16、屬屬性差，難以有有效控制制鈀殘留留量。3.2.S.4.5信息鏈接接EMA/CHMP金屬催化化劑或金金屬試劑劑殘留量量限度規(guī)規(guī)定指導(dǎo)導(dǎo)原則按風(fēng)險(xiǎn)級(jí)級(jí)別分類(lèi)類(lèi)管理第1類(lèi)金金屬：具具有顯著著安全性性擔(dān)憂。已知或或懷疑的的致癌性性其他顯顯著毒性性。1A亞組組：Pt、Pd1B亞組組：Ir、Rh、Ru、Os1C亞組組：Mo、Ni、Cr、V第2類(lèi)金金屬：具具有低的的安全性性擔(dān)憂。潛在的的較低毒毒性。Cu、Mn等第3類(lèi)金金屬：安安全性擔(dān)擔(dān)憂最小小。無(wú)明明顯毒性性。Fe、Zn等。限度控制制允許日接接觸量（permitted daily exposure,PDE）濃度限制制（ConcentrationLimits

17、）濃度限度度（ppm）=PDE(g/天)/每日日給藥量量（g/天）3.2.S.4.5EMA/CHMP分析方法法合適的、經(jīng)驗(yàn)證證的、專(zhuān)專(zhuān)屬性的的方法金屬殘留留的形式式可能不不同于催催化劑和和試劑的的初始形形式公認(rèn)的藥藥典方法法或其他他適宜的的方法僅有第2類(lèi)或第第3類(lèi)金金屬，可可采用非非專(zhuān)屬性性的方法法對(duì)于1B亞組金金屬，可可以接受受0.5ppm的檢測(cè)測(cè)限Chp重重金屬檢檢查法半定量量測(cè)定方方法，通通常不適適用于金金屬的定定量測(cè)定定。3.2.S.4.53.2S.5對(duì)對(duì)照品基本要求求如使用藥藥典對(duì)照照品，應(yīng)應(yīng)說(shuō)明來(lái)來(lái)源并提提供說(shuō)明明書(shū)和批批號(hào)。如使用自自制對(duì)照照品，應(yīng)應(yīng)提供詳詳細(xì)的含含量和純純度標(biāo)定

18、定過(guò)程。解讀與分分析標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品品藥品不同同研發(fā)階階段推進(jìn)進(jìn)的基準(zhǔn)準(zhǔn)物量量值傳遞遞和溯源源、保持持藥物物物質(zhì)基礎(chǔ)的恒恒定。執(zhí)行質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的的實(shí)物對(duì)對(duì)照，量量值傳遞遞的重要要載體，藥品質(zhì)質(zhì)量控制制的物質(zhì)要素素。賦值、定定性、方方法適用用性確認(rèn)認(rèn)、儀器器校正檢測(cè)方法法與標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物質(zhì)為為質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)體系系的重要要元素標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品品系指指用于藥藥品鑒別別、檢查查、含量量測(cè)定的的標(biāo)準(zhǔn)物物質(zhì)。由由國(guó)務(wù)院院藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門(mén)指指定的單單位制備備、標(biāo)定定和供應(yīng)應(yīng)（不包包括色譜譜用的內(nèi)內(nèi)標(biāo)物質(zhì)質(zhì)）。標(biāo)準(zhǔn)品系指用用于生物物檢定、抗生素素或生化化藥品中中含量或或效價(jià)測(cè)測(cè)定的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)，按效效價(jià)單位位計(jì)；用用于其

19、他他用途的的標(biāo)準(zhǔn)物物質(zhì)稱(chēng)為為對(duì)照品品。標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品品的建立立或變更更批號(hào)時(shí)時(shí)，應(yīng)與與國(guó)際標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品或或原批號(hào)號(hào)標(biāo)準(zhǔn)品品、對(duì)照照品對(duì)比比，并經(jīng)經(jīng)過(guò)協(xié)作作標(biāo)定和和一定的的工作程程序進(jìn)行行技術(shù)審審定。材料均勻勻、性能能穩(wěn)定、量值準(zhǔn)準(zhǔn)確3.2.S.5法規(guī)與現(xiàn)現(xiàn)狀藥品注注冊(cè)管理理辦法：第一百四四十條中中國(guó)國(guó)藥品生生物制品品鑒定所所負(fù)責(zé)標(biāo)標(biāo)定國(guó)家家藥品標(biāo)準(zhǔn)物物質(zhì)。第五十六六條申申請(qǐng)請(qǐng)人在申申請(qǐng)新藥藥生產(chǎn)時(shí)時(shí)，應(yīng)同同時(shí)向中中國(guó)藥藥品生物物制品檢檢定所報(bào)報(bào)送制備備標(biāo)準(zhǔn)品品的原材材料及有有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物質(zhì)的的研究資資料。附件2，申報(bào)資資料11：提供供的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品或?qū)?duì)照品應(yīng)應(yīng)另附資資料，說(shuō)說(shuō)明其來(lái)來(lái)源、理理化常數(shù)數(shù)、

20、純度度、含量量及其測(cè)測(cè)定方法法和數(shù)據(jù)據(jù)?，F(xiàn)狀對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品品)的應(yīng)應(yīng)用前置置于中檢檢索的制制備和標(biāo)標(biāo)定研發(fā)者對(duì)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物物質(zhì)的技技術(shù)要求求了解不不多未反映出出標(biāo)準(zhǔn)物物質(zhì)信息息、標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物質(zhì)使使用不當(dāng)當(dāng)、研究究信息不不全面。3.2.S.5標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)的級(jí)別別從量值傳傳遞考慮慮，常把把標(biāo)準(zhǔn)物物質(zhì)分為為兩個(gè)級(jí)級(jí)別：一一級(jí)（國(guó)國(guó)際級(jí)、國(guó)家級(jí)級(jí)）標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物質(zhì)和和二級(jí)（部門(mén)級(jí)級(jí)）標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物質(zhì)。2004年WHO藥品品標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)專(zhuān)家委員員會(huì)提出出“關(guān)于于建立二二級(jí)化學(xué)學(xué)對(duì)照品品的具體體指導(dǎo)原原則”，用于二二級(jí)化學(xué)學(xué)對(duì)物質(zhì)質(zhì)的建立立，作為為國(guó)家或或區(qū)域性性組織的的法定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)。企業(yè)可以以按照二二級(jí)化學(xué)學(xué)對(duì)照品品的工作作程

21、序建建立自己己的工作作對(duì)照品品。對(duì)照品建建立的關(guān)關(guān)鍵是要要能溯源源到上級(jí)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物物質(zhì)，采采用該對(duì)對(duì)照品檢檢測(cè)結(jié)果果存在爭(zhēng)爭(zhēng)議時(shí)，應(yīng)采用用一級(jí)對(duì)對(duì)照物質(zhì)質(zhì)復(fù)檢。3.2.S.53.2.S.5比較項(xiàng)目一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)放者國(guó)家計(jì)量機(jī)構(gòu)或其確認(rèn)的機(jī)構(gòu)國(guó)際組織（WHO） 行業(yè)主管部門(mén)確認(rèn)的機(jī)構(gòu) 特性量值的計(jì)量方法和定值途徑 1、定義法定量計(jì)值2、兩種以上原理不同的準(zhǔn)確可靠方法計(jì)量定值3、多個(gè)實(shí)驗(yàn)室用準(zhǔn)確可靠的方法協(xié)作計(jì)量定值1、兩種以上原理不同的準(zhǔn)確可靠方法計(jì)量定值2、多個(gè)實(shí)驗(yàn)室用準(zhǔn)確可靠的方法協(xié)作計(jì)量定值3、用精密計(jì)量法與一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)直接比較計(jì)量定值準(zhǔn)確度根據(jù)使用要求和經(jīng)濟(jì)原則，盡可能達(dá)到較

22、高準(zhǔn)確度，至少比使用要求的準(zhǔn)確度高3倍以上高于現(xiàn)場(chǎng)使用要求的3至10倍均勻性取決于使用要求取決于使用要求穩(wěn)定性較長(zhǎng)，至少1年要求略低主要用途1、計(jì)量器具的校準(zhǔn)2、標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量方法的研究與評(píng)價(jià)3、一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)鑒定4、準(zhǔn)確度計(jì)量現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用1、計(jì)量器具的校準(zhǔn)2、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)量方法的研究與評(píng)價(jià)3、日常分析、計(jì)量的質(zhì)量控制（現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用）研發(fā)中標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)選用的的一般考考慮中檢所已已有發(fā)放放、提供供使用方法法與說(shuō)明明書(shū)相同同使用中檢檢所提供供的現(xiàn)行行批號(hào)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)，并提提供其標(biāo)標(biāo)簽、使使用說(shuō)明明書(shū)，不不應(yīng)使用用其他來(lái)來(lái)源。使用方法法與說(shuō)明明書(shū)不同同定性對(duì)照照品用作作定量、效價(jià)測(cè)測(cè)定用作作理化測(cè)測(cè)定法定定量、UV法或或

23、容量法法對(duì)照品品用作色色譜法定定量等，建議采采用適當(dāng)當(dāng)方法重重新標(biāo)定定，并提提供標(biāo)定定方法和和數(shù)據(jù)；色譜法含含量測(cè)定定用作UV法或或容量法法，定量量用對(duì)照照品用作作定性等等，則可可直接應(yīng)應(yīng)用，不不必重新新標(biāo)定。中檢所尚尚無(wú)對(duì)照照品供應(yīng)應(yīng)時(shí)使用可靠靠來(lái)源的的對(duì)照品品（標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品）國(guó)外官官方對(duì)照照品（標(biāo)標(biāo)簽、說(shuō)說(shuō)明書(shū)）。制備標(biāo)定定對(duì)照品品（標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品）提供相相應(yīng)研究究資料，制定對(duì)對(duì)照品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。及時(shí)與中中檢所接接洽上市市后標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)標(biāo)定事宜宜。3.2.S.5自制標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物質(zhì)的的相關(guān)信信息主成分對(duì)對(duì)照品通用名、結(jié)構(gòu)式式、分子子式、分分子量化學(xué)名、含量、來(lái)源、用途、貯藏制備方法法定量：各各種雜質(zhì)質(zhì)含量

24、（水分、殘留溶溶劑、無(wú)無(wú)機(jī)鹽等等）、主主成分含含量測(cè)定定（各種種技術(shù)）雜質(zhì)對(duì)照照品名稱(chēng)、結(jié)結(jié)構(gòu)式、分子式式、分子子量化學(xué)名、含量、來(lái)源、用途、貯藏定性：UV,IR,NMR,MS,X-射射線衍射射（解析析或提供供對(duì)照?qǐng)D圖譜）定量：各各種雜質(zhì)質(zhì)含量、主成分分含量測(cè)測(cè)定（各各種技術(shù)術(shù)）混合對(duì)照照品（定定位）各組分名名稱(chēng)、結(jié)結(jié)構(gòu)式、分子式式、分子子量，含含量（如如必要）來(lái)源、用用途、貯貯藏定性具體體方法與與限度要要求3.2.S.5三、穩(wěn)定定性研究究部分基本要求求解讀與分分析問(wèn)題與討討論基本結(jié)構(gòu)構(gòu)CTD格格式3.2.S.6包裝材材料和容容器3.2.S.7穩(wěn)定性性3.2.S.7.1穩(wěn)穩(wěn)定性總總結(jié)3.2.S

25、.7.2上上市后穩(wěn)穩(wěn)定性承承諾和穩(wěn)定定性方案案3.2.S.7.3穩(wěn)穩(wěn)定性數(shù)數(shù)據(jù)附件2格格式14.藥藥物穩(wěn)定定性研究究的試驗(yàn)驗(yàn)數(shù)據(jù)資資料及文文獻(xiàn)資料料。15.直直接接觸觸藥品的的包裝材材料和容容器的選選擇依據(jù)據(jù)及質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.6包裝材材料和容容器基本要求求（1）包包材類(lèi)型型、來(lái)源源及相關(guān)關(guān)證明文文件：（2）闡闡述包材材的選擇擇依據(jù)（3）描描述針對(duì)對(duì)所選用用包材進(jìn)進(jìn)行的支支持性研研究項(xiàng)目包裝容器包材類(lèi)型包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)解讀與分分析包材類(lèi)型型應(yīng)明確確結(jié)構(gòu)材材料、規(guī)規(guī)格等。例如，復(fù)復(fù)合膜袋袋包裝組組成為：聚酯/鋁/聚聚乙烯復(fù)復(fù)合膜袋袋、聚酯酯/低密密度聚

26、乙乙烯復(fù)合合膜袋。提供包材材的生產(chǎn)產(chǎn)商、注注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、檢檢驗(yàn)報(bào)告告等證明明性文件件，包材材注冊(cè)是是否在有有效期內(nèi)內(nèi)。選用依據(jù)據(jù)是否充充分。避免不合合理的包包材使用用：PVC（輸輸液）、天然膠膠塞、非非易折安安瓿等包包材強(qiáng)制制淘汰的的材料。內(nèi)包材是是否對(duì)藥藥品起到到足夠的的保護(hù)作作用：避避光，防防止微生生物感染染，避免免氧氣/水蒸氣氣的滲透透。3.2.S.63.2.S.7.1穩(wěn)穩(wěn)定性總總結(jié)基本要求求總結(jié)所進(jìn)進(jìn)行的穩(wěn)穩(wěn)定性研研究的樣樣品情況況、考察察條件、考察指指標(biāo)和考考察結(jié)果果，對(duì)變變化趨勢(shì)勢(shì)進(jìn)行分分析，并并提出貯貯藏條件件和有效效期。相關(guān)內(nèi)容容以表格格形式提提供。（1）試試驗(yàn)樣品品批號(hào)

27、生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類(lèi)型例如，影響因素、加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)（2）研研究?jī)?nèi)容容（3）穩(wěn)穩(wěn)定性結(jié)結(jié)論對(duì)各項(xiàng)穩(wěn)穩(wěn)定性考考察結(jié)果果進(jìn)行總總結(jié)，并并提出擬擬定的貯貯藏條件件和有效效期。3.2.S.7.1試驗(yàn)條件考察項(xiàng)目測(cè)定頻率已完成的取樣點(diǎn)解讀與分分析試驗(yàn)樣品品：影響因素素試驗(yàn)，一批。加速和長(zhǎng)長(zhǎng)期試驗(yàn)驗(yàn)，三批批，應(yīng)具具有充分分的代表表性。至少為中中試規(guī)模模；其合合成路線線、生產(chǎn)產(chǎn)工藝應(yīng)應(yīng)與商業(yè)業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)一致，應(yīng)能代代表規(guī)模模生產(chǎn)條條件下的的產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量。試驗(yàn)內(nèi)容容：一般包括括影響因因素試驗(yàn)驗(yàn)、加速速試驗(yàn)和和長(zhǎng)期試試驗(yàn)，在在必要情情況下進(jìn)進(jìn)行中間間條件試試驗(yàn)。試驗(yàn)條件件、測(cè)定定頻率可可參照相相關(guān)指導(dǎo)導(dǎo)原則進(jìn)進(jìn)行?？疾祉?xiàng)目目：選擇在藥藥品貯藏藏期間易易于變化化，并可可能