肝豆狀核變性臨床診斷治療指南【概述】肝豆狀核變性又稱Wilson病(WI))，是以銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳病。由于WD基因(位于13q14．3)編碼的蛋白(ATP7B酶)突變，導致血清銅藍蛋白合成不足以及膽道排銅障礙，血清自由態(tài)銅增高，并在肝、腦、腎等器官沉積，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀和體征。本病好發(fā)于青少年，臨床表現(xiàn)為銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)變性等多臟器病損。該病是全球性疾病，世界范圍的患病率約為30／100萬，我國的患病率及發(fā)病率遠高于歐美?！九R床表現(xiàn)】(一)肝癥狀以肝病作為首發(fā)癥狀者約占40％～50%，兒童患者約80％發(fā)生肝臟癥狀。肝臟受累程度和臨床表現(xiàn)存在較大差異，部分患者表現(xiàn)為肝炎癥狀，如倦怠、乏力、食欲不振，或無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高；大多數(shù)患者表現(xiàn)為進行陛肝腫大，繼而進展為肝硬化、脾腫大、脾功能亢進，出現(xiàn)黃疸、腹水、食管靜脈曲張及上消化道出血等；一些患兒表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰竭伴有肝銅釋放人血而繼發(fā)的Coomb陰性溶血性貧血。也有不少患者并無肝腫大，甚至肝縮小。(二)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)的患者約占40％～59％，其平均發(fā)病年齡比以肝病首發(fā)者晚10年左右。銅在腦內(nèi)的沉積部位主要是基底節(jié)區(qū)，故神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出表現(xiàn)為錐體外系癥狀。最常見的癥狀是以單側(cè)肢體為主的震顫，逐漸進展至四肢，震顫可為意向性、姿位性或幾種形式的混合，震幅可細小或較粗大，也有不少患者出現(xiàn)撲翼樣震顫。肌張力障礙常見，累及咽喉部肌肉可導致言語不清、語音低沉、吞咽困難和流涎；累及面部、頸、背部和四肢肌肉引起動作緩慢僵硬、起步困難、肢體強直，甚至引起肢體或(和)軀干變形。部分患者出現(xiàn)舞蹈樣動作或指劃動作。WD患者的少見癥狀是周圍神經(jīng)損害、括約肌功能障礙、感覺癥狀。(三)精神癥狀精神癥狀的發(fā)生率約為10％～51％。最常見為注意力分散，導致學習成績下降、失學。其余還有：情感障礙，如暴躁、欣快、興奮、淡漠、抑郁等；行為異常，如生活懶散、動作幼稚、偏執(zhí)等，少數(shù)患者甚至自殺；還有幻覺、妄想等。極易被誤診為精神分裂癥、躁狂抑郁癥等精神疾病。(四)眼部癥狀具有診斷價值的是銅沉積于角膜后彈力層而形成的Kayser-Fleischer(K—F)環(huán)，呈黃棕色或黃綠色，以角膜上、下緣最為明顯，寬約1．3ram左右，嚴重時呈完整的環(huán)形。應(yīng)行裂隙燈檢查予以肯定和早期發(fā)現(xiàn)。7歲以下患兒此環(huán)少見。(五)腎癥狀腎功能損害主要表現(xiàn)為腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)血尿(或鏡下血尿)、蛋白尿、腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、高鈣尿。部分患者還會發(fā)生腎鈣質(zhì)沉積癥和腎小管性酸中毒。持續(xù)性氨基酸尿可見于無癥狀患者。(六)血液系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為急性溶血性貧血，推測可能與肝細胞破壞致銅離子大量釋放人血，引起紅細胞破裂有關(guān)。還有繼發(fā)于脾功能亢進所致的血小板、粒細胞、紅細胞減少，以鼻、齒齦出血、皮下出血為臨床表現(xiàn)。(七)骨骼肌肉癥狀2／3的患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，還有較常見的是骨及軟骨變性、關(guān)節(jié)畸形、X形腿或。形腿、病理性骨折、腎性佝僂病等。少數(shù)患者發(fā)生肌肉癥狀，主要表現(xiàn)為肌無力、肌痛、肌萎縮。(八)其他其他病變包括：皮膚色素沉著、皮膚黝黑，以面部和四肢伸側(cè)較為明顯；魚鱗癬、指甲變形。內(nèi)分泌紊亂如葡萄糖耐量異常、甲狀腺功能低下、月經(jīng)異常、流產(chǎn)等。少數(shù)患者可發(fā)生急性心律失常?！驹\斷要點】(一)診斷任何患者，特別是40歲以下者發(fā)現(xiàn)有下列情況應(yīng)懷疑WD，須進一步檢查：1．其他病因不能解釋的肝臟疾病、持續(xù)血轉(zhuǎn)氨酶增高、持續(xù)性氨基酸尿、暴發(fā)性肝炎合并溶血性貧血。2．其他病因不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是錐體外系疾病；精神障礙。3．家族史中有相同或類似疾病的患者，特別是先證者的近親，如同胞、堂或姨兄弟姐妹等。(二)鑒別診斷對疑似患者應(yīng)進行下列檢查，以排除或肯定WD的診斷：1．實驗室檢查對所有疑似患者都應(yīng)進行下列檢查：(1)血清銅藍蛋白(certlloplasmin，CP)：CP降低是診斷WD重要依據(jù)之一。成人CP正常值為270～370mg／L(27～37mg／d1)，新生兒的血清CP為成人的1／5，此后逐年增長，至3～6歲時達到成人水平。969，6～98％的WD患者CP降低，其中90％以上顯著降低(0．08g／L以下)，甚至為零。雜合子的CP值多在0．10～O．23g／L之間，但CP正常不能排除該病的診斷。(2)尿銅：尿銅增高也是診斷wD的重要依據(jù)之一。正常人每日尿銅排泄量為0．047～0．55ptmol／24h(3～351-tg／24h)。未經(jīng)治療的WD患者尿排銅量可略高于正常人甚至達正常人的數(shù)倍至數(shù)十倍，少數(shù)患者也可正常。(3)肝銅量：肝銅測定是診斷WD最重要的生化證據(jù)，但肝穿為創(chuàng)傷性檢查，目前尚不能作為常規(guī)的檢測手段。(4)血清銅：正常成人血清銅為11～22p．mol／L(70～14()t~g／d1)，90％的wD患者血清銅降低，低于9．4肛mool／L(60ptg／d1)有診斷價值。須注意，腎病綜合征、嚴重營養(yǎng)不良和失蛋白腸病也出現(xiàn)血清銅降低。2．影像學檢查顱腦CT多顯示雙側(cè)對稱的基底節(jié)區(qū)、丘腦密度減低，多伴有不同程度的腦萎縮。MRI多于基底節(jié)、丘腦、腦于等處出現(xiàn)長T1、長T2異常信號，約34％伴有輕至中度腦萎縮，以神經(jīng)癥狀為主的患者CT及MRI的異常率顯著高于以肝癥狀為主的WD患者。影像學檢查雖無定性價值，但有定位及排除診斷的價值。(三)診斷標準1．肝、腎病史，肝、腎病征和(或)錐體外系病征。2．銅生化異常主要是CP顯著降低(<0．08g／L)；肝銅增高(237．6~g／g肝干重)；血清銅降低(<9．4pmool／L)；24小時尿銅增高(>1．57m01／24h)。3．角膜K—F環(huán)陽性。4．陽性家族史。5．基因診斷。符合1、2、3或1、2、4可確診WD；符合l、3、4而CP正常或略低者為不典型WD(此種情況少見)；符合上述l～4條中的2條，很可能是WD(若符合2、4可能為癥狀前患者)，此時可參考腦MRI改變、肝臟病理改變、四肢骨關(guān)節(jié)改變等?；蛟\斷雖然是金標準，但因WD的突變已有200余種，因此基因檢測目前仍不能作為常規(guī)檢測方法。【治療方案及原則】(一)治療目的1．排除積聚在體內(nèi)組織過多的銅。2．減少銅的吸收，防止銅在體內(nèi)再次積聚。3．對癥治療，減輕癥狀，減少畸形的發(fā)生。(二)治療原則1．早期和癥狀前治療，越早治療越能減輕或延緩病情發(fā)展，尤其是癥狀前患者。同時應(yīng)強調(diào)本病是唯一有效治療的疾病，但應(yīng)堅持終身治療。2．藥物治療(1)螯合劑：①右旋青霉胺(D-penicillamine，商品名cuprimine、depen)：是首選的排銅藥物，尤其是以肝臟癥狀為主者。以神經(jīng)癥狀為主的患者服用青霉胺后1～3個月內(nèi)癥狀可能惡化，而且約有37％～50％的患者癥狀會加重，且其中又有50%不能逆轉(zhuǎn)。使用前需行青霉素皮試，陰性者方可使用。青霉肢用作開始治療時劑量為15～25mg／kg，宜從小劑量開始，逐漸加量至治療劑量。然后根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標決定逐漸減量至理想的長期維持劑量。本藥應(yīng)在進餐前2小時服用。青霉胺促進尿排銅效果肯定，大約10％～30％的患者發(fā)生不良反應(yīng)。青霉胺的副作用較多，如發(fā)熱、皮疹、胃腸道癥狀、多發(fā)性肌炎、腎病、粒細胞減少、血小板降低、維生素B6缺乏、自身免疫疾病(類風濕性關(guān)節(jié)炎和重癥肌無力等)。補充維生素B6對預防一些不良反應(yīng)有益。②曲恩汀或三乙撐四胺雙鹽酸鹽(trientine，triethylenetetralTlinedihydrochloride)：本藥排銅效果不如青霉胺，但副作用低于青霉胺。250mg，每日4次，于餐前1小時或餐后2小時服用。本藥最適合用于不能使用青霉胺的WD患者。但國內(nèi)暫無供應(yīng)。③其他排銅藥物：包括二巰基丙醇(BAL，因副作用大已少用)、二巰基丁二酸鈉(Na-DMS)、二巰基丁二酸膠囊、二巰基丙磺酸鈉(DMPS)等重金屬離子螯合劑。(2)阻止腸道對銅吸收和促進排銅的藥物：①鋅制劑：鋅制劑的排銅效果低于和慢于青霉胺，但不良反應(yīng)低，是用于WI)維持治療和癥狀前患者治療的首選藥物；也可作為其他排銅藥物的輔助治療。常用的鋅劑有硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅、葡萄糖酸鋅等。鋅劑應(yīng)飯后服藥，副作用有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木、燒灼感。鋅劑(以醋酸鋅為代表)的致畸作用被FDA定為A級，即無風險。②四硫鉬酸胺(ammoniumtetrathiomolybdate，TTM)：該藥能在腸道內(nèi)與蛋白和銅形成復合體排出體外，可替代青霉胺用作開始驅(qū)銅治療，但國內(nèi)無藥。(3)對癥治療：