全面解讀心內(nèi)科常用指標(biāo)一肌鈣蛋白無論是溶栓、經(jīng)皮冠脈介入（PCI），還是冠脈搭橋（CABG），都是風(fēng)險極大的治療手段，所以「冠心病，急性心肌梗塞」診斷的正確性就顯得尤為重要。長期以來臨床工作者一直致力尋找一種高敏感性和高特異性血清診斷指標(biāo)，以期提高診斷正確性。在近幾十年中曾經(jīng)有很多血清診斷指標(biāo)在臨床中得到應(yīng)用，心肌損傷標(biāo)志物檢測的敏感度和特異度越來越高，目前高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）可以檢出非常微小的心肌損傷。肌鈣蛋白在臨床實踐中成為目前公認(rèn)的高敏感性和高特異性指標(biāo)為所有指南所推薦。今天我們就一起來解讀肌鈣蛋白及其臨床意義。肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I有么區(qū)別？1992年第一份肌鈣蛋白I商業(yè)檢測試劑在臨床推廣，不久肌鈣蛋白T檢測試劑也開始在臨床應(yīng)用，在隨后十余年引發(fā)了一場曠日持久的大爭論一到底肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I孰優(yōu)孰劣？早期曾有研究觀察到在慢性腎功能衰竭患者中經(jīng)常出現(xiàn)肌鈣蛋白T增高卻不一定有急性冠脈綜合癥。隨后提出了幾個可能的學(xué)說：（1）慢性腎功能衰竭患者中肌鈣蛋白T在橫紋肌表達(dá)再分布，（2）抗原交叉反應(yīng)，（3）慢性腎功能不全引發(fā)心肌微損害有關(guān)。第一個假說很快被cTnT陣營否定，有學(xué)者用PCR檢測否定cTnT在慢性腎功能衰竭患者表達(dá)異常。隨著第二代肌鈣蛋白T檢測方法推出抗原交叉反應(yīng)得到較好解決。慢性腎功能不全心肌微損害也同樣會引起肌鈣蛋白I增高。目前傾向認(rèn)為肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T在心梗診斷敏感性和特異性上沒有很大區(qū)別，但是相對而言，有個問題顯得更加重要，無論是cTnT或cTnI，自肌鈣蛋白檢測方法問世以來，沒有經(jīng)過一個壟斷的專利生產(chǎn)過程。不同廠家、不同免疫檢測方法，可謂五花八門，始終未能形成一個統(tǒng)一全球質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，只有企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不同廠家試劑盒可比性較差，甚至無法比較。這可能成為兩大陣營論戰(zhàn)當(dāng)中諸多結(jié)論相互矛盾主要原因。由于巨大的市場份額和不同商業(yè)利益，要求不同廠家按照統(tǒng)一模式生產(chǎn)出目前看來并不現(xiàn)實。這樣看來我們確實不必要花太多精力一定要在cTnT和cTnI之間分出伯仲。肌鈣蛋白高到多少診斷心肌梗塞一北極熊的故事（一）表I引起肌包蛋白水平升舟的答神頃因所致的心肌損傷心肌損傷類型 形成艇因心肌fit祝機(jī)心肌鈉'仞 疏肌堿裂 祉脈呢內(nèi)假榨形成心帆缺如軾供失潮性 快速性利（或）繾慢性心件犬常心肌換傷 肥取性心肌瞞心源性和（或）低血容鉞性制（成）然粱娜休克嚴(yán)而湖呼吸旌朔-尹明貧航福血壓?。ò槌尚“槿?心空肥大）冠脈招率，植脈罪寤城血管炎拊脈內(nèi)皮勸能障礙（無實質(zhì)性漁心珈》花心肌缺血性心觥ffi傷心fit挫傷、外料季術(shù).消融、除頃等掘紋肌揪釁（心臟相關(guān)）心肌莉心I隹毒性藥物所致共他瀏M酣致的心帆他傷心力旋遍他激性心職病嚴(yán)?X的肺栓塞或的劾昧尚壓敗血疝印危無病恐占■腎丁竭嚴(yán)里的神姓系統(tǒng)挾料?如中鳳，蛛隅服下腔出血浸洞性挾病?如正擴(kuò)n變.印狀黑*弓明烈坯m _J＜〉魅悠愣芝好這個問題反復(fù)的在不同場合被問及。按照目前心梗診斷1+1模式：心肌酶學(xué)標(biāo)志物（推薦肌鈣蛋白）升高，伴下列至少1項：（1）心肌缺血臨床癥狀；（2）心電圖出現(xiàn)新的心肌缺血變化；（3）心電圖出現(xiàn)病理性Q波；（4）影像學(xué)證據(jù)顯示新的心肌活力喪失或區(qū)域性室壁運動異常。至0底肌鈣蛋白升高到多少我們考慮診斷心肌梗塞。有的朋友說是3倍，有的朋友說是10倍。我們一起來回顧一下最規(guī)范的診斷提法一2012年全球心梗統(tǒng)一定義的提法。這個提法也為歐、美及我國的冠心病指南所采納，超過正常參考值上限的第99百分位即可。何謂超過正常參考值上限的第99百分位？為什么不直接寫超過正常值上限？因為這樣寫在統(tǒng)計學(xué)上不嚴(yán)謹(jǐn)，我們不用去復(fù)習(xí)統(tǒng)計學(xué)知識，舉個簡單例子：要區(qū)別成年的人和北極熊，看長的什么樣子就行，我們的眼觀就是金標(biāo)準(zhǔn)，相信大家都不會判定失誤?？墒前涯愕难劬γ缮喜蛔屇阌媒饦?biāo)準(zhǔn)怎么辦？我們只能找另外的指標(biāo)，99%人類的身高都不會超過2米，那么如果一個東西身高2.2米，超過99%人類身高的正常值上限，我們可以認(rèn)為它是個北極熊不是人類，這是個大概率事件。在眼睛被蒙住時用這個指標(biāo)很有效，大多數(shù)情況下我們是對的，可是喬丹表示他很郁悶他不是北極熊但是也超過99%人類身高的正常值上限，我們只好誤判他了，他被誤判為北極熊。但是我們不能理解成他的身高不正常，在這個身高下他并沒有病態(tài)。所以在一定范圍內(nèi)正常值是沒有上限的。這就是為什么嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹改蠌牟挥谜Ｖ瞪舷捱@種提法而超過正常參考值上限的第99百分位。也就是如果某個方法肌鈣蛋白I檢測標(biāo)準(zhǔn)0-0.1ng/l,有極少部分人超過0.1ng/l,但他很健康，他的值就是高，不代表他是北極熊，但是為了大家的利益他經(jīng)常被當(dāng)成北極熊。需要注意的是如果這個病號是剛接受PCI術(shù)后這個診斷標(biāo)準(zhǔn)是超過正常參考值上限的第99百分位5倍，如果這個病號是剛接受CABG這個診斷標(biāo)準(zhǔn)是超過正常參考值上限的第99百分位10倍。臨床工作當(dāng)中在時間窗早期出現(xiàn)達(dá)到正常參考值高限，這個時候每隔3-4小連續(xù)監(jiān)測肌鈣蛋白判定其相對變化量、分泌曲線和峰值時間是合理的，對診斷有一定參考價值，但目前國際上還沒有共識可參照。某種意義上這種方法類似于觀察心電圖動態(tài)變化。肌鈣蛋白陰性可以排除心梗嗎？臨床上很多指標(biāo)有Cutoff值，既然肌鈣蛋白有上限診斷值，那么有沒有陰性Cutoff值？換個簡單提法肌鈣蛋白陰性可以排除心梗嗎？或者說有沒有肌鈣蛋白陰性的心梗？一般來說沒有。從心肌梗死全球統(tǒng)一定義出發(fā)是沒有心肌酶學(xué)陰性的心梗，但是嚴(yán)謹(jǐn)一點說要排除以下這些情況：（1） 肌鈣蛋白釋放入外周循環(huán)時間窗未到，隨后會被檢測證實升高。（2） 肌鈣蛋白釋放入外周循環(huán)時間窗未到病人就已經(jīng)猝死。（3） 檢驗試劑不可靠。（4） 還有一種情況，如果在急性冠脈綜合征中血管曾經(jīng)閉塞或瀕臨閉塞，引起典型胸痛癥狀和兩個導(dǎo)聯(lián)以上ST段弓背上抬超過診斷值，由于積極治療或血運重建使得本已經(jīng)閉塞或瀕臨閉塞的血管得以再通，肌鈣蛋白未升高，是否算心梗？目前肌鈣蛋白敏感性以足以檢測出微小的梗死病灶，甚至連心衰腎衰出現(xiàn)心肌微壞死都能引起增高，上述情況如果并未引起心肌壞死和肌鈣蛋白增高，那本身也就不符合心肌梗死的定義。肌鈣蛋白升高就代表心梗嗎?從2007年的全球心梗統(tǒng)一定義開始，心肌梗塞已經(jīng)不再和冠心病產(chǎn)生必然的聯(lián)系。心梗分為5型：自發(fā)型心梗、心肌氧供失衡型心梗、猝死型心梗、PCI相關(guān)性心梗、CABG相關(guān)性心梗。很明顯如果是個室速或休克引起心肌氧供失衡，心肌細(xì)胞壞死，它符合目前心梗定義，在臨床表現(xiàn)上也會有肌鈣蛋白升高，心電圖改變，但其治療重點已不在是血運重建、抗血小板、抗凝、穩(wěn)定斑塊。2012年的全球心梗統(tǒng)一定義更進(jìn)一步對肌鈣蛋白升高的臨床意義做了說明。肌鈣蛋白升高僅能代表心肌細(xì)胞損傷，而由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂引起急性閉塞導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧最終壞死，僅僅是心肌細(xì)胞損傷的眾多原因之一。該版心梗統(tǒng)一定義列舉了20余種可以引起心肌細(xì)胞損傷的病因（見表1）這當(dāng)中有些類型的疾病無論從臨床癥狀、心電圖表現(xiàn)、心肌酶學(xué)變化上都很難與冠心病心梗區(qū)別一比如說主動脈夾層、壞死性胰腺炎、非冠脈閉塞原因引起突發(fā)的左心衰。所以我們對冠心病，急性心梗的診斷不能僅僅局限于1+1的模式化理念，在此基礎(chǔ)上要綜合各種臨床表現(xiàn)和檢查手段臨床評定，切勿將肌鈣蛋白升高和冠心病心梗劃等號。肌鈣蛋白未升高之前如何把握血運重建的決策？這也是一個很令人頭痛問題，對于ST段抬高型心梗，如果在院前急救或急診出現(xiàn)典型心絞痛診斷、典型ST段弓背上抬，但是此時肌鈣蛋白還是陰性，如何如何把握血運重建的決策？我們先來看一下目前不同心肌酶學(xué)指標(biāo)的上升曲線。肌鈣蛋白的檢測時間窗始終是該指標(biāo)心頭永遠(yuǎn)的痛，肌鈣蛋白平均從發(fā)病四小時左右開始升高，而指南告訴我們心梗開始血運重建時間越短其凈收益就越大，如果能在發(fā)病內(nèi)3個小時之內(nèi)開始溶栓治療其效果等同于PCI治療，甚至提倡可以在院前急救車上開始溶栓治療。首先這里有個邏輯學(xué)上的小問題，按目前常規(guī)肌鈣蛋白檢測方法，3個小時之內(nèi)似乎很難檢測到肌鈣蛋白增高，按正規(guī)定義還不能下心梗診斷，那么上述建議偶證學(xué)數(shù)據(jù)從何而來？我們姑且不去追究這些小細(xì)節(jié)，臨床實踐當(dāng)中確實有些病例到了檢測實踐窗，肌鈣蛋白還是陰性，但診斷和心電圖都很典型。如果血運重建的決策是PCI，那么不必在等肌鈣蛋白增高，先行冠脈造影明確診斷是可行的，因為如果不支持冠心病心?？梢噪S時終止下一步的球囊擴(kuò)張和支架置入。但如果血運重建的決策是溶栓治療，沒有心肌酶學(xué)作為后盾確實要慎之又慎，因為溶栓治療開弓沒有回頭箭，一旦開始溶栓出血風(fēng)險隨之而來。另外溶栓治療有著比PCI更多的絕對禁忌癥和相對禁忌癥，一旦治療失敗這些禁忌癥都會被放在放大鏡下細(xì)細(xì)審視。所以有時指南代表這一種完美主義，理想和現(xiàn)實總是有些差距。肌鈣蛋白與心衰肌鈣蛋白與心衰是個無論如何也繞不開的神話題，這種相關(guān)的神話題可以以各種各樣馬甲出現(xiàn)：肌鈣蛋白輕度升高是冠心病心梗引起還是心衰？肌鈣蛋白升高10倍是心梗嗎？心衰的肌鈣蛋白一般不超過3倍嗎？在心衰中肌鈣蛋白升高水平越高遠(yuǎn)期死亡率越高嗎？呵呵，這些問題都是有陷阱的，你要看不出在哪里給你們挖了坑，那你就栽進(jìn)去了。要理解這個問題，肌鈣蛋白已經(jīng)不是亮點，為了說明這個問題我們需要把它倒過來看，心衰與肌鈣蛋白，我們的關(guān)鍵詞是心衰。如果我們沒有很好的把握心衰這個知識點，對肌鈣蛋白意義理解得再好，問題也無從解答。所以我們要反過來先看心衰指南。需要明確兩點，第一：心衰分急性心衰和慢性心衰；第二：心衰的病因?qū)W診斷是重點。如果在解讀肌鈣蛋白與心衰時意識到這兩點，很多問題便不再糾結(jié)。如果我們的前提是慢性心衰，那么很多命題是成立的，問題是我們需要嚴(yán)格地剝離他們，經(jīng)嚴(yán)格藥物治療后的長期慢性心衰III度，是不能和急性心衰或慢性心衰急性加重期導(dǎo)致短期心衰III度納入統(tǒng)一體系評價肌鈣蛋白意義的。在嚴(yán)格慢性心衰前提下即使III度心衰也很難引起肌鈣蛋白10倍以上增高，甚至其長期高于正常值就已經(jīng)可以對遠(yuǎn)期死亡率造成重大影響一這個基本成立。第二個比較好剝離的是急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作伴有達(dá)到心梗診斷意義的ST段弓背上抬或新發(fā)左束支阻滯或Q波，此時如果有肌鈣蛋白增高那么在12小時之內(nèi)甚至24小時之內(nèi)各種血運重建的收益是明顯的，這個可能大家都不會去糾纏到底是心衰還是冠心病心梗引起肌鈣蛋白增高。最令人頭疼的是僅僅是ST-T改變甚至心電圖正常伴隨胸悶胸痛，到底肌鈣蛋白增高要界定為非ST段抬高型心肌梗塞，還是急性心衰或慢性心衰急性加重？但是從另一個角度出發(fā)我們不必過于糾結(jié)這個問題。雖然同屬于冠心病范疇，但非ST段抬高急性冠脈綜合征和急性ST抬高心梗無論從發(fā)病機(jī)制、診斷流程、治療方案都有很大不同，甚至有其不同的兩套指南，所以肌鈣蛋白的解讀方式也不相同。非ST段抬高急性冠脈綜合征是不穩(wěn)定斑塊破裂血栓不完全性阻塞，產(chǎn)生非透壁性心梗，多為多發(fā)，廣泛性心內(nèi)膜下缺血。它可以演變?yōu)閮?nèi)膜下心梗，也可能因為最終完全阻塞引起透壁心梗。非ST段抬高急性心梗不推薦溶栓。無論是心衰還是心肌損害只要肌鈣蛋白升高根據(jù)不穩(wěn)定心絞痛危險分層僅此一條即屬高危，有PCI指征，如果伴隨心源性休克有條件應(yīng)迅速PCI治療。同時根據(jù)指南的危險分層其PCI時間窗也和ST抬高心梗不同。肌鈣蛋白與腎衰在慢性腎功能不全患者中常出現(xiàn)肌cTnT、cTnl增高而不伴急性冠脈綜合征。第一代cTnT檢測試方法由于與骨骼肌的TnT會發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致慢性腎功能不全患者cTnT檢測值假性升高尤為明顯。采用更新的第二代、第三代cTnT檢測方法后，仍然發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全患者cTnT水平較cTnl水平更高。有研究表明臨床上無急性冠脈綜合征的慢性腎功能不全患者中有近50%cTnT升高，近20%會出現(xiàn)cTnl的升高。目前對于肌鈣蛋白與慢性腎功能不全研究多集中于以下三個方面：（1） 為什么慢性腎功能不全會引起肌鈣蛋白增高？考慮主要和慢性腎功能不全尤其是尿毒癥時引起心衰、心肌炎、心包炎導(dǎo)致心肌微損傷有關(guān)。同時GFR下降導(dǎo)致肌鈣蛋白分解片段清除障礙。（2） 對于此類患者需不需要建立肌鈣蛋白正常值校正公式？這個方面相關(guān)的研究很多，部分研究確實也界定了依據(jù)GFR的cTnT、cTnI的校正公式，但由于影響因素眾多，公式計算繁瑣，不適宜在臨床推廣。（3） 慢性腎功能不全出現(xiàn)肌鈣蛋白增高對遠(yuǎn)期死亡率有沒有影響？目前傾向認(rèn)為病情穩(wěn)定的慢性腎功能不全患者肌鈣蛋白升高近期或遠(yuǎn)期的死亡率增加2-5倍?？傊谂R床實踐中我們應(yīng)該意識到慢性腎功能不全患者cTnT、cTnI會出現(xiàn)增高并和GFR相關(guān)性明確，具體校正公式無法確定。但如果出現(xiàn)cTnT、cTnI明顯增高或動態(tài)觀察升高水平符合急性心肌梗死的變化規(guī)律，應(yīng)視為有臨床意義的增高，可結(jié)合患者癥狀其他臨床檢查診斷心梗。并未結(jié)束一北極熊的故事（二）如果我們把診斷冠心病心梗的過程比作在人群中尋找北極熊，符合指標(biāo)統(tǒng)統(tǒng)遣返北極。而身高超過2米就好比肌鈣蛋白超過正常參考值上限的第99百分位。這個指標(biāo)看似不錯，敏感性特異性都很高。但是NBA球隊表示他們鴨梨很大，但假如把指標(biāo)訂到2米4,很多熊們就會漏網(wǎng)，怎么辦？不妨在測身高前增加一兩個篩查指標(biāo)，哪怕他們敏感性特異性不如身高。于是我們想到了體重和腹圍。如果體重超過300斤或者腹圍超過200cm可以考慮可能是北極熊，這時候很多相撲隊員表示不滿，于是我們告訴他還有下一個最重要的指標(biāo)，身高要超過2米。這樣出于杜絕熊出沒危害社會的考慮，美國NBA球隊和日本相撲隊都表示可以接受。當(dāng)然總是有一些體重超過300斤或腹圍超過200cm同時身高超過2米的人被送往北極，他們?yōu)槿祟惖陌踩龀隽藸奚?。人類社會無時無刻不在犧牲部分小概率事件比如我們不能因為有車禍就不出門。統(tǒng)計學(xué)的思想在生活中無處不在，我們出門走在馬路上從來都是東張西望，沒有人抬著頭看著天空走路，因為走在路上被天上的流星砸中是小概率事件。最后我們要回到統(tǒng)計學(xué)上，我們臨床醫(yī)生最關(guān)心是今天晚上我們所診斷的冠心病心梗而要進(jìn)一步進(jìn)行血運重建的這幾個病人到底有幾個是真正的冠心病心梗？這個比值叫做陽性似然比，這個指標(biāo)的高低和我們今晚挨打機(jī)率成正比，我們才不關(guān)心這個肌鈣蛋白敏感性和特異性那是檢驗科和流行病學(xué)同道們應(yīng)該替我們考慮的。即使敏感性特異性很高（除非100%），如果某一個疾病發(fā)病率很低（這是另外一個影響陽性似然比的重要因素），會導(dǎo)致我們陽性似然比大大降低，這就像身高2米這個指標(biāo)敏感性和特異性可能都超過99%，但是由于混在人群當(dāng)中的熊們的數(shù)量實在太少，導(dǎo)致我們篩查的熊當(dāng)中包含很多人。怎么辦，借助其他角度指標(biāo)步步篩查，經(jīng)過體重、腰圍、巴掌長度、身高這么層層篩查，我們會發(fā)現(xiàn)最終打包上路的一大堆熊當(dāng)中只混有一兩個人，你們實在太另類了，安心上路吧。典型的胸痛、ST段改變、二維超聲階段性運動障礙這些看似敏感性特異性不太強的指標(biāo)經(jīng)過層層組合，再配合肌鈣蛋白最終大大提高冠心病心梗診斷的陽性似然比一這就是心梗診斷最樸素的統(tǒng)計學(xué)原理，所以切勿忽視這些指標(biāo)，也切勿過份夸大高肌鈣蛋白的作用。尾聲：普通肌鈣蛋白一高敏肌鈣蛋白一后肌鈣蛋白時代的展望肌鈣蛋白I和T歷經(jīng)了定性、半定量、定量，其檢測值越來越精確。近年來，新的高敏感方法檢測cTn的技術(shù)在臨床實踐中日漸增多。什么是hs-cTn？很遺憾，當(dāng)前國內(nèi)外尚無十分明確的定義，主要根據(jù)最低檢出限和測定的不精密度兩方面在低cTn濃度范圍的分析性能判定。用高敏感方法能夠檢測到目前傳統(tǒng)方法不能發(fā)現(xiàn)的cTn（如低至10ng/L）水平；或把符合指南要求檢測的系統(tǒng)或試劑檢測CV<10%的最小檢測值接近第99百分位值的cTn稱為hs-cTn；又或把能在部分或全部表面健康人群中檢測到cTn、同時第99百分位值CV<10%稱為hs-cTn。該方案又根據(jù)不同檢測方法在表面健康人群中檢測出cTn的比例，分為4個水平：檢出率<50%為水平1,檢出率50%-75%為水平2,檢出率75%-95%為水平3,檢出率〉95%為水平4。上面這段親們是否看的很蛋疼？那么