白血病M3型

APL的治療

APL的治療1.APL的初始治療：50年前，APL被認(rèn)為是最為兇險(xiǎn)的白血病，其治療方案是蒽環(huán)類及阿糖胞苷的化療。蒽環(huán)類化合物阿糖胞苷阿糖胞苷的藥理作用主要作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖。阿糖胞苷直接滲透入細(xì)胞，經(jīng)激酶磷酸化成為活性三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），能強(qiáng)有力地抑制DNA聚合酶的合成，抑制細(xì)胞DNA聚合及合成。阿糖胞苷為細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)處于S期增殖期細(xì)胞的作用最敏感，對(duì)抑制RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。2.ATRA的發(fā)現(xiàn)1980年美國(guó)的Breit-man等學(xué)者在一株人的早幼粒細(xì)胞株HL-60(急性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞)進(jìn)行了體外研究，證實(shí)維甲酸能誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞分化成熟，這是一個(gè)重要開端。1983-1984年，用順式維甲酸治療APL效果不明顯。1986年，上海瑞金醫(yī)院和上海血液學(xué)研究所在王振義院士指導(dǎo)下，在國(guó)際上首次應(yīng)用全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，并取得成功，開創(chuàng)了全新的惡性腫瘤治療的嶄新途徑———誘導(dǎo)分化治療。ATRA的作用機(jī)理和利弊維甲酸進(jìn)入細(xì)胞核，與核內(nèi)受體RARA結(jié)合，阻礙了RARA在細(xì)胞增殖中的作用，使細(xì)胞進(jìn)入分化。ATRA對(duì)機(jī)體正常組織損傷小，療效高，不易產(chǎn)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。有2/3～3/4的患者發(fā)生不同程度的白細(xì)胞升高，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是維甲酸綜合征和血栓，復(fù)發(fā)后治療有耐藥性，易在短期內(nèi)復(fù)發(fā)。

ATRA易產(chǎn)生耐藥性ATRA與細(xì)胞內(nèi)維甲酸結(jié)合蛋白(CRABP)結(jié)合率高，容易產(chǎn)生耐藥性。APL初診患者白血病細(xì)胞并不存在CRABP，但經(jīng)ATRA治療30d后出現(xiàn)CRABP表達(dá)，推測(cè)在ATRA長(zhǎng)期治療過程中，CRABP表達(dá)增加，ATRA代謝加速，使血漿藥物濃度和進(jìn)入核內(nèi)的ATRA減少，這可能是維甲酸耐藥性發(fā)生的重要原因。引起對(duì)ATRA耐受的另一主要原因是：一定濃度的ATRA可引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)HA117基因的高表達(dá)，HA117基因的全長(zhǎng)序列提示，HA117為一新的與耐藥相關(guān)的基因。3.As2O3的發(fā)現(xiàn)1996年，《Blood》雜志發(fā)表由中國(guó)學(xué)者陳竺和張亭棟撰寫的論文，并在封面刊登了以亞砷酸注射液治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的骨髓像的前后對(duì)比插圖，在世界血液學(xué)領(lǐng)域引起轟動(dòng)。4.ATRA+As2O3誘導(dǎo)分化

CR率初發(fā)復(fù)發(fā)ATRA>80%<30%As2O363.9%~93%>50%ATRA+As2O385%-95%70%-80%羥基脲(Hydroxyurea，HU)是迄今為止唯一用于臨床的核糖核苷酸還原酶(RR)抑制劑類抗腫瘤藥物，主要是用于治療黑色素瘤，髓性白血病及卵巢腫瘤等。RR在核苷酸代謝過程中發(fā)揮中心作用；核糖核苷酸在RR作用下，通過還原反應(yīng)生成脫氧核苷酸，再參與DNA復(fù)制和修復(fù)。RR由M1和M2兩個(gè)亞單位組成，

M1含有直接供給電子的巰基：M2是一種鐵硫蛋白，其酪氨酸殘基的苯環(huán)通過形成自由基參加催化反應(yīng)。HU在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為NO自由基，經(jīng)擴(kuò)散作用轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，并使RR的M2亞單位的酪氨酸自由基滅活，結(jié)果導(dǎo)致RR失活，引起DNA合成抑制，處于S期細(xì)胞發(fā)生死亡。5.ATRA+As2O3鞏固維持治療

上海瑞金醫(yī)院對(duì)治療組體內(nèi)微小殘留白血病動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)在CR后半年內(nèi)陽(yáng)性率為46.7%隨著交替治療的持續(xù)而逐漸消失，3年尚有11.1％的陽(yáng)性率，說(shuō)明治療的不徹底性，需鞏固維持治療。ATRA+As2O3鞏固維持治療49例患者治療方法：（1）交替組：CR后第1個(gè)月高三尖杉酯堿3mg/d，阿糖胞苷200mg/d,7天或柔紅霉素40mg/d，阿糖胞苷200mg/d，7天，

2個(gè)療程；第2個(gè)月ATRA40mg/d，30天。以后聯(lián)合化療1個(gè)療程與ATRA每月交替輪換。聯(lián)合化療采用足葉乙甙100mg/d,5天，阿糖胞苷200mg/d，7天及米托蒽醌10mg/d，阿糖胞苷200mg/d，7天等方案輪換。ATRA+As2O3鞏固維持治療（2）序貫組：第1個(gè)月同交替組；第2個(gè)月：復(fù)方青黛片,15~18片每天，30天；第3個(gè)月ATRA40mg/d，30天。以后聯(lián)合化療、復(fù)方青黛片及ATRA每月序貫輪換，聯(lián)合化療方案及用法同交替組。結(jié)論：

APLCR后的鞏固維持治療，應(yīng)采用ATRA聯(lián)合化療及砷劑序貫輪換，尤其不能輕視聯(lián)合化療。2002年開始應(yīng)用于以全反式維甲酸(ATRA)治療CR后的急性早幼粒細(xì)胞白血病APL鞏固治療，可使APL獲無(wú)病生存，同時(shí)對(duì)多次復(fù)發(fā)的APL也有較好的療效。中西醫(yī)結(jié)合治療，以中藥調(diào)理為主的治療方案。中西醫(yī)結(jié)合治療的兩點(diǎn)作用：1、中藥配合化療，增加化療敏感性。中藥可以對(duì)抗化療副作用，保護(hù)正常骨髓造血功能的恢復(fù)，防止化療藥物引起嚴(yán)重的骨髓抑制。2、中藥誘導(dǎo)白血病細(xì)胞調(diào)亡，讓白血病細(xì)胞按它的生長(zhǎng)規(guī)律死亡；中藥配合治療還可以讓白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)化成正常的吞噬細(xì)胞，增加自身免疫功能，達(dá)到一個(gè)很好的治療水平。232323OMS0728的作用特點(diǎn)1.誘導(dǎo)分化能力為ATRA的5倍左右2.不易產(chǎn)生耐藥性：與細(xì)胞內(nèi)維甲酸結(jié)合蛋白(CRABP)結(jié)合率低，約為ATRA的1/203.