第十三章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥Non-steroidalAnti-inflammatoryDrugs(NSAIDs)第一頁，共三十九頁。本章(běnzhānɡ)內(nèi)容提要重點掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用機(jī)制、藥理作用、臨床用途、與麻醉性鎮(zhèn)痛藥的作用比較、不良反應(yīng)。熟悉阿司匹林的使用劑量(jìliàng)。對乙酰氨基酚的用途。了解常用藥物的名稱及用途。第二頁，共三十九頁。第三頁，共三十九頁。第一節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥

一、水楊酸類：阿司匹林二、苯胺(běnàn)類：對乙酰氨基酚(醋氨酚）

三、吡唑酮類：氨基比林、保泰松四、吲哚乙酸類：消炎痛五、鄰氨基苯甲酸類：雙氯芬酸六、芳基烷酸類：布洛芬七、其它類：美羅昔康、塞來昔布第四頁，共三十九頁。解熱鎮(zhèn)痛藥主要(zhǔyào)緩解慢性鈍痛關(guān)節(jié)痛肌肉痛牙痛月經(jīng)痛頭痛第五頁，共三十九頁。PG(前列腺素）BK（緩激肽）5-HT（5羥色胺）關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、肌肉(jīròu)痛、月經(jīng)痛等慢性(mànxìng)鈍痛的共同特點第六頁，共三十九頁。解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎藥的共同作用機(jī)制

通過抑制環(huán)氧酶抑制PG（前列腺素）的合成第七頁，共三十九頁。PG是什么(shénme)？第八頁，共三十九頁?；ㄉ?huāshēnɡ)四烯酸的代謝過程COX1、COX2第九頁，共三十九頁。環(huán)氧合酶有COX1、COX2之分。1.COX1：結(jié)構(gòu)型環(huán)氧酶，表達(dá)在大多數(shù)組織中（胃、腎、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞），與生理反應(yīng)有關(guān)。2.COX2：誘導(dǎo)型環(huán)氧酶表達(dá)在滑膜(huámó)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，與炎癥、疼痛反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。第十頁，共三十九頁。COX-1和COX-2的特性(tèxìng)

第十一頁，共三十九頁。NSAIDs對COX-1和COX-2不同(bùtónɡ)作用第十二頁，共三十九頁。NSAIDs對COX的選擇性作用(zuòyòng)

NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原因。對COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果(xiàoguǒ)就越顯著。第十三頁，共三十九頁。NSAIDs分類(fēnlèi)1.非選擇性COX抑制劑：布洛芬、雙氯芬酸、萘普生2.COX1抑制劑：阿司匹林(āsīpǐlín)3.COX2抑制劑：羅非昔布、塞來昔布第十四頁，共三十九頁。1.解熱(jiěrè)作用

解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥的藥理作用第十五頁，共三十九頁。特點：1.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫?zé)o影響。

2.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程。

3.解熱機(jī)制是抑制(yìzhì)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制(yìzhì)前列腺素(PG)的合成。第十六頁，共三十九頁。2.鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用第十七頁，共三十九頁。解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛特點（重點）：

1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、無耐受性、無呼吸抑制。2.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶,對慢性鈍痛有效,對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機(jī)制(jīzhì)是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。與阿片(āpiàn)生物堿鎮(zhèn)痛藥有區(qū)別第十八頁，共三十九頁。3.抗炎作用(zuòyòng)

大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎、抗風(fēng)濕作用(zuòyòng)，即藥物能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退，其抗炎作用(zuòyòng)亦是與抑制外周前列腺素合成有關(guān)。

第十九頁，共三十九頁。第二十頁，共三十九頁。4.其他

NSAIDs可抑制PG合成酶,減少血栓(xuèshuān)烷A2(TXA2)形成,從而抑制血小板聚集和血栓(xuèshuān)形成。對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移可能均有抑制作用?？鼓[瘤作用除與抑制PGs的產(chǎn)生有關(guān)外，還與其激活caspase-3和caspase-9，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，以及抗新生血管形成等有關(guān)。此外尚有預(yù)防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化等作用。

第二十一頁，共三十九頁。三、NSAIDs常見不良反應(yīng)包括無痛性胃出血、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎損害、心血管系統(tǒng)(xìtǒng)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)(xìtǒng)反應(yīng)等。

黑便是上消化道出血的主要表現(xiàn)，當(dāng)血中的紅細(xì)胞在胃腸道內(nèi)分解時，血紅蛋白鐵在胃酸和腸道大腸桿菌等細(xì)菌的作用下，與糞便中的硫化物結(jié)合成為黑色的硫化鐵，使糞便變黑。第二十二頁，共三十九頁。PG對胃黏膜具有保護(hù)(bǎohù)作用1.增加胃黏膜的血液循環(huán)；2.促進(jìn)(cùjìn)胃黏膜上皮分泌粘液；3.促進(jìn)產(chǎn)生HCO3-，中和H+解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制(yìzhì)COX1，對胃黏膜具有損傷作用，常引起無痛胃出血。第二十三頁，共三十九頁。乙酰水楊酸(阿斯匹林Aspirin)

1893年，德國費利克斯.霍夫曼合成,德國拜爾公司[作用及反應(yīng)]

1.解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用

(1)解熱鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,可用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等。

(2)抗風(fēng)濕作用強(qiáng),較大劑量治療急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,療效迅速確實,亦可作為鑒別診斷。(0.6g/次;3-5次/天)

2.抑制(yìzhì)血小板聚集、防止血栓形成。小劑量可用于預(yù)防腦血栓及心肌梗塞。

第二十四頁，共三十九頁。小劑量抗血栓形成(xíngchéng)；

大劑量促血栓形成(xíngchéng)小劑量：75mg/天大劑量(jìliàng):300mg/天TXA2合成酶對小劑量阿司匹林(āsīpǐlín)敏感；PGI2合成酶對大劑量阿司匹林敏感。第二十五頁，共三十九頁。

1.胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、上腹不適,大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應(yīng)禁用。

2.凝血障礙延長出血時間,對嚴(yán)重肝損害,凝血酶原過低,維生素K缺乏(quēfá)及血友病人可引起出血,故這些病人應(yīng)避免使用。

3.過敏反應(yīng)以蕁麻疹和哮喘最常見。哮喘的發(fā)生與抑制PG合成有關(guān)，故有哮喘史者禁用。腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效，可用糖皮質(zhì)激素治療。

阿司匹林(āsīpǐlín)不良反應(yīng)第二十六頁，共三十九頁。4.水楊酸反應(yīng)大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀。處理：停藥,并靜滴碳酸氫鈉(tànsuānqīnɡnà),以促進(jìn)藥物排泄。5.瑞夷綜合征：少年兒童病毒感染慎用，可致肝損害致死。18歲以下者盡量不要使用。6.腎損害。

阿司匹林(āsīpǐlín)不良反應(yīng)第二十七頁，共三十九頁。阿司匹林(āsīpǐlín)使用時注意:1.一般在飯后服藥(fúyào),將藥片嚼碎,同時服用抗酸藥碳酸鈣,或服用腸溶阿司匹林片.2.胃潰瘍患者禁用,服藥前后禁止飲酒,以免乙醇損傷胃黏膜而導(dǎo)致出血.3.正在服用抗凝藥的病人不宜用本品,手術(shù)前一周也應(yīng)停用.4.避免與糖皮質(zhì)激素合用，可以加重胃出血。第二十八頁，共三十九頁。苯胺(běnàn)類1.是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物(chǎnwù)。2.對胃腸道刺激性小，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用緩和持久，為較安全有效的解熱鎮(zhèn)痛藥。幾乎無抗炎抗風(fēng)濕作用。3.對血栓形成無影響。4.臨床用于感冒發(fā)熱，以及各種頭痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、對阿司匹林不能耐受的病人尤為適用。對乙酰氨基酚(醋氨酚、撲熱息痛）第二十九頁，共三十九頁。對乙酰氨基酚(醋氨酚、撲熱息痛）1.不良反應(yīng)較少，不引起胃腸道出血。2.可引起惡心、嘔吐、出汗、腹痛及面色蒼白等。3.劑量過大可引起肝臟損害，嚴(yán)重者可致昏迷甚至死亡。4.在3歲以下(yǐxià)兒童及新生兒因肝、腎功能發(fā)育不全，應(yīng)避免使用。第三十頁，共三十九頁。第三十一頁，共三十九頁。鄰氨基(ānjī)苯甲酸類-雙氯芬酸1.具有解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎作用；2.臨床用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、肌肉痛、痛經(jīng)等。3.主要在肝臟代謝，主要經(jīng)尿液和膽汁排泄。4.長期用可導(dǎo)致肝腎功能異常和骨髓抑制。臨床使用英太青、扶他林等藥物。第三十二頁，共三十九頁。第三十三頁，共三十九頁。選擇性COX2抑制劑

羅非昔布用于緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀，緩解疼痛及原發(fā)性痛經(jīng)，對COX一2的選擇性抑制作用很高，羅非昔布所致的胃腸道出血不良反應(yīng)率很低，較非選擇性環(huán)氧合酶抑制藥具有更高的胃腸安全性，但近年來研究表明該藥可增加栓塞性心血管事件的發(fā)生率，2004年9月美國默克公司(ɡōnɡsī)主動將其撤出全球市場第三十四頁，共三十九頁。選擇性COX2抑制劑塞來昔布：

1.最大特點是消化性潰瘍發(fā)病率明顯降低。

2.臨床主要用于關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

3.可以抑制腎臟PG合成，導(dǎo)致高血壓發(fā)生。有心腦血管疾病者慎用。尼美舒利：

1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強(qiáng)大(qiángdà)。

2.有肝臟毒性。第三十五頁，共三十九頁。選擇性COX2抑制劑使用(shǐyòng)小結(jié)1.優(yōu)點：胃腸道出血大為減輕。2.缺點：COX-2抑制劑的致命弱點是破壞了血小板合成的血栓素A2（TXA2）與血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的前列環(huán)素（PGI2）之間的平衡(pínghéng)。

造成血栓形成；促進(jìn)鈉水潴留，導(dǎo)致水腫，加重心力衰竭和高血壓；抑制缺血性心臟病和心肌梗死患者COX-2上調(diào)增加血流量的保護(hù)作用，進(jìn)而導(dǎo)致梗死面積增大，梗死區(qū)的室壁變薄，易發(fā)生心臟破裂。

第三十六頁，共三十九頁。

NSAIDs用藥(yònɡyào)原則1.最小有效劑量、最短有效療程使用。2.避免(bìmiǎn)兩種NSAIDs藥物合用，避免(bìmiǎn)與阿司匹林、糖皮質(zhì)激素合用。3.兩種NSAIDs藥物合用時，必須加用胃黏膜保護(hù)藥米索前列醇或者質(zhì)子泵抑制劑（PPI）第三十七頁，共三十