第三章

藥物(yàowù)效應(yīng)動力學(xué)基礎(chǔ)

Pharmacodynamics

第一頁，共七十六頁。目的(mùdì)要求1、掌握(zhǎngwò)藥物的治療作用和不良反應(yīng)；2、掌握藥物(yàowù)的量效關(guān)系；3、了解藥物的作用機(jī)制及受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二頁，共七十六頁。第一節(jié)：藥物(yàowù)作用的基本規(guī)律第二節(jié)：藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié)：藥物的構(gòu)效關(guān)系（藥物化學(xué)）第四節(jié)：藥物的作用機(jī)制第三頁，共七十六頁。第一節(jié)藥物(yàowù)作用的基本規(guī)律第四頁，共七十六頁。藥物作用(zuòyòng)的性質(zhì)和方式藥物作用drugaction

：指藥物與機(jī)體組織(zǔzhī)間的初始作用,藥物對機(jī)體生理功能和細(xì)胞代謝的影響；是動因藥物效應(yīng)drugeffect

：藥物作用于機(jī)體后，機(jī)體器官原有功能水平的變化，是結(jié)果第五頁，共七十六頁。藥物(yàowù)作用的基本表現(xiàn)功能(gōngnéng)水平變化有：興奮excitation

能使機(jī)體生理(shēnglǐ)生化功能加強(qiáng)的藥物作用引起興奮的藥物叫興奮藥抑制inhibition

能使機(jī)體生理生化功能減弱的藥物作用

引起抑制的藥物叫抑制藥第六頁，共七十六頁。（一）興奮(xīngfèn)作用（excitation)功能提高(tígāo)——興奮功能(gōngnéng)正常功能降低第七頁，共七十六頁。（二）抑制作用(inhibition)功能降低(jiàngdī)——抑制功能(gōngnéng)正常功能(gōngnéng)亢進(jìn)第八頁，共七十六頁?；煟篶hemotherapy應(yīng)用化療藥物抑制或殺滅病原體及腫瘤細(xì)胞補(bǔ)充(bǔchōng)：supplementtherapy維生素和激素可補(bǔ)充機(jī)體的不足第九頁，共七十六頁。藥物(yàowù)的作用方式按作用部位局部作用：指無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。全身(quánshēn)作用：指藥物吸收入血液循環(huán)后分布到機(jī)體各組織器官而發(fā)揮的作用第十頁，共七十六頁。一、藥物作用的選擇性(selectivity)

定義：藥物對某些(mǒuxiē)組織器官有作用或作用強(qiáng)，而對另外一些組織器官無作用或作用弱稱為選擇性。第十一頁，共七十六頁。

1.選擇性的特點(diǎn)：⑴選擇性是相對的，與劑量有關(guān)。如咖啡因在小劑量時主要興奮大腦皮層，劑量加大可興奮延腦呼吸中樞，使呼吸加深加快。⑵選擇性高的藥物活性高、針對性強(qiáng)，作用單純(dānchún)；選擇性低的藥物作用廣泛，針對性差，副作用多。

第十二頁，共七十六頁。（一）選擇性選擇性：組織器官對藥物(yàowù)的敏感性或親和力敏感性高，親和力高——選擇性高——特異性高——作用面窄敏感性低，親和力低——選擇性低——特異性低——作用面廣第十三頁，共七十六頁。2．選擇性的意義(yìyì)

⑴是藥物進(jìn)行(jìnxíng)分類的依據(jù)；⑵臨床指導(dǎo)選藥和擬訂治療劑量的依據(jù)。

第十四頁，共七十六頁。

(二)藥物(yàowù)作用的差異性

高敏性耐受性第十五頁，共七十六頁。二、藥物(yàowù)作用的兩面性

兩重（面）性：好——治療作用(therapeuticeffect)（效果(xiàoguǒ)）

不好——不良反應(yīng)adversedrugreaction，ADR

；如阿托品：解痙——治療腹痛（治療）抑制腺體分泌——口干（不良反應(yīng)）第十六頁，共七十六頁。（一）治療(zhìliáo)作用：符合用藥目的(mùdì)，達(dá)到防治疾病的作用（1）對因治療(zhìliáo)

etiologicaltreatment：消除病因大葉性肺炎——肺奈瑟菌感染（致病因子）——青霉素——?dú)⑺婪文紊?；?）對癥治療symptomatictreatment

：改善癥狀風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎—關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛—布洛芬——消除癥狀（3）補(bǔ)充治療：維生素和激素可補(bǔ)充機(jī)體的不足第十七頁，共七十六頁。

（二）不良反應(yīng)

adversedrugreaction，ADR

；

定義：不符合(fúhé)用藥目的，與治療作用無關(guān)，對病人不利1、副反應(yīng)（副作用）

2、毒性(dúxìnɡ)反應(yīng)3、變態(tài)反應(yīng)(biàntàifǎnyìng)5、停藥反應(yīng)7、特異質(zhì)反應(yīng)4、后遺效應(yīng)6、依耐性第十八頁，共七十六頁。1、副反應(yīng)（副作用）

sidereaction

：定義(dìngyì)：在治療量下，

與治療目的無關(guān)(wúguān)的反應(yīng)

可預(yù)知，難避免,隨用藥目的而發(fā)生(fāshēng)改變。產(chǎn)生原因：選擇性低第十九頁，共七十六頁。

副作用與治療(zhìliáo)作用——

治療(zhìliáo)腸絞痛——治療(zhìliáo)作用可相互(xiānghù)轉(zhuǎn)化如阿托品1）松弛平滑肌2）抑制汗腺分泌口干、皮腺干燥—副作用伴有腹脹、便秘—副作用治療盜汗時—治療作用第二十頁，共七十六頁。小結(jié)(xiǎojié)：副作用的特點(diǎn)

可知性：是藥物固有的藥理作用，可預(yù)知。

可變性：隨著治療目的(mùdì)不同而改變

可復(fù)性：停藥后多可以自行恢復(fù)

第二十一頁，共七十六頁。（2）毒性(dúxìnɡ)反應(yīng)toxicreaction

：定義：劑量過大或使用時間過長，對機(jī)體組織器官(qìguān)產(chǎn)生嚴(yán)重的損害—可以預(yù)知和應(yīng)該(yīnggāi)避免的—控制用藥量及使用時間第二十二頁，共七十六頁。急性(jíxìng)：發(fā)生快且多個器官功能的損害。慢性：發(fā)生(fāshēng)慢，肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌功能損害。如異煙肼：損害(sǔnhài)肝臟；磺胺——腎功能。如安定：中毒死亡；包括致癌、致畸、致突變；(1953,酞胺哌啶酸，“沙立度胺”反應(yīng)停海豹嬰兒)第二十三頁，共七十六頁。藥物的“三致作用”

致癌（carcinogenesis）：導(dǎo)致腫瘤發(fā)生致畸胎（teratogenesis）：影響胚胎的正常(zhèngcháng)發(fā)育

致突變（mutagenesis）：使DNA分子中的堿基對排列順序發(fā)生改變(基因突變).第二十四頁，共七十六頁。第二十五頁，共七十六頁。停藥后，血藥濃度下降到最低有效濃度以下(yǐxià)時，對機(jī)體產(chǎn)生的藥理效應(yīng)

（3）后遺效應(yīng)(xiàoyìng)residualeffect

：如：安定(āndìng)——頭痛、困乏；

第二十六頁，共七十六頁。（4）變態(tài)反應(yīng)(biàntàifǎnyìng)allergicreaction

：原因：抗原或半抗原——藥物本身、藥物的代謝(dàixiè)產(chǎn)物或藥劑中的雜質(zhì)——過敏不正常(zhèngcháng)的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)輕：皮疹、藥熱——停藥后可消失——

青霉素、磺胺；重：過敏性休克——青霉素——

AD+GCS搶救——皮試；—過敏體質(zhì)病人多見

第二十七頁，共七十六頁。特點(diǎn)：①反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效；②反應(yīng)嚴(yán)重(yánzhòng)度差異很大；③與劑量無關(guān)（青霉素的例子）可能只有一種癥狀，也可能多種癥狀同時出現(xiàn)④過敏反應(yīng)不易預(yù)知第二十八頁，共七十六頁。（5）停藥反應(yīng)(fǎnyìng)withdrawalreaction

：某藥治療(zhìliáo)某病達(dá)到了很好的療效突然(tūrán)停藥——原有的病癥加劇。（也叫反跳）高血壓—可樂定—降壓—突然停藥—血壓上升；第二十九頁，共七十六頁。6、依耐性反復(fù)用藥后，停藥出現(xiàn)(chūxiàn)不適，使患者強(qiáng)烈要求繼續(xù)使用。（精神、軀體依耐）第三十頁，共七十六頁。（7）特異質(zhì)反應(yīng)(fǎnyìng)idiosyncrasy

：有的病人(bìngrén)對某些藥物的反應(yīng)特別敏感，用了這種藥物出現(xiàn)與正常人不一樣的反應(yīng)原因：遺傳(yíchuán)所致

蠶豆?。ㄈ苎载氀忍煨?-G-PD缺乏—蠶豆、磺胺類藥物第三十一頁，共七十六頁。（8）繼發(fā)反應(yīng)（治療矛盾(máodùn)）：藥物治療作用所引起的不良后果。例：二重(èrzhònɡ)感染如長期使用廣譜抗生素后繼發(fā)的葡萄球菌性腸炎。

第三十二頁，共七十六頁。第二節(jié)、藥物(yàowù)劑量與效應(yīng)關(guān)系

Dose-effectrelationship概念：在一定(yīdìng)的劑量范圍內(nèi)，藥物量與效應(yīng)成正比關(guān)系，稱為量效關(guān)系。用量效曲線dose-effectcurve表示第三十三頁，共七十六頁。劑量(jìliàng)（Dose）效應(yīng)(xiàoyìng)（Effect）第三十四頁，共七十六頁。最小有效量（閾劑量）：剛能引起效應(yīng)的劑量或濃度；最小中毒量：出現(xiàn)中毒反應(yīng)的最小劑量；治療量：大于最小有效量而小于極量（最小中毒量）的劑量范圍；常用量：臨床上常用的治療量；極量：出現(xiàn)療效的最大劑量，臨床上允許(yǔnxǔ)使用的最大治療量（藥典規(guī)定）第三十五頁，共七十六頁。最小有效(yǒuxiào)量最小中毒(zhòngdú)量治療(zhìliáo)量常用量最小致死量極量第三十六頁，共七十六頁。量反應(yīng)(fǎnyìng)與質(zhì)反應(yīng)(fǎnyìng)1、量反應(yīng)：藥理效應(yīng)的高低可以用數(shù)量的分級來表示，高低或多少(duōshǎo)，稱為量反應(yīng)。如心率(xīnlǜ)，血壓，尿量等值第三十七頁，共七十六頁。劑量(jìliàng)（D）效應(yīng)(xiàoyìng)（E）量反應(yīng)(fǎnyìng)的量效曲線第三十八頁，共七十六頁。量反應(yīng)(fǎnyìng)的量效曲線logC100%50最小有效量常用量最大有效量logC100%E50最小有效量常用量E：效應(yīng)(xiàoyìng)強(qiáng)度(E/Emax)；C：藥物濃度第三十九頁，共七十六頁。（2）、強(qiáng)度(qiángdù)（效價）potency

：反映藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)(1/2Emax)時所需要的劑量大小。劑量越小、濃度(nóngdù)越低，強(qiáng)度或效價越大第四十頁，共七十六頁。（3）、效能：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，稱效能efficacy(Emax)

增加藥物的劑量不再(bùzài)引起效應(yīng)的增加第四十一頁，共七十六頁。第四十二頁，共七十六頁。例：最大效能(xiàonéng)：呋塞米>氫氯噻嗪=環(huán)戊噻嗪=氯噻嗪；

效價：環(huán)戊噻嗪>氫氯噻嗪>呋噻米>氯噻嗪第四十三頁，共七十六頁。劑量(jìliàng)（D）效應(yīng)(xiàoyìng)（E）Emax第四十四頁，共七十六頁。2、質(zhì)反應(yīng)：藥理(yàolǐ)效應(yīng)用有或無、陽性或陰性表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。如死亡(sǐwáng)、睡眠、麻醉等出現(xiàn)或不出現(xiàn)。

第四十五頁，共七十六頁。第四十六頁，共七十六頁。質(zhì)反應(yīng)(fǎnyìng)的量效曲線100%ElogC50%量效曲線死亡曲線ED50LD50第四十七頁，共七十六頁。3、幾個(jǐɡè)概念

（1）半數(shù)有效量50%effectivedose

：能夠引起量反應(yīng)中50%最大效應(yīng)的劑量（濃度）或半數(shù)實(shí)驗(yàn)(shíyàn)動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量（ED50、EC50）（2）半數(shù)致死量50%lethaldose

：引起一半動物死亡的藥物劑量（濃度），LD50第四十八頁，共七十六頁。（3）、治療指數(shù)(zhǐshù)（therapeuticindex，TI

）：藥物作用安全性

LD50

ED50

TI=≥3治療指數(shù)越大，藥物(yàowù)越安全

第四十九頁，共七十六頁。

第五十頁，共七十六頁。

安全指數(shù)=安全界限=

100%(4)安全(ānquán)范圍：ED95-TD5之間的距離(jùlí)，距離(jùlí)越大越安全；兩個藥物的治療指數(shù)一樣，安全范圍可能不同；

LD5（LD1-ED99）ED95ED99第五十一頁，共七十六頁。

第三節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系●結(jié)構(gòu)相似的化合物,其作用相似或相反?！窳Ⅲw構(gòu)象相似的藥物其作用可能相似?！袼幬锏慕Y(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同(bùtónɡ)而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用既可表現(xiàn)有量（作用強(qiáng)度）的差異，也可發(fā)生質(zhì)（作用性質(zhì)）的變化。

第五十二頁，共七十六頁。第四節(jié)

藥物的作用(zuòyòng)機(jī)制

第五十三頁，共七十六頁。藥物作用機(jī)制（一）、非特異性藥物作用●改變細(xì)胞周圍的理化條件(tiáojiàn)如滲透壓、pH等●脂溶性●絡(luò)合作用●補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的物質(zhì)第五十四頁，共七十六頁。（二）、特異性藥物作用●對受體的激動或拮抗●影響遞質(zhì)釋放或激素分泌●影響自身活性物質(zhì)●影響酶活性如激活(jīhuó)酶或抑制酶的藥物●影響離子通道如Na+通道K+或Ca2+通道等第五十五頁，共七十六頁。一、概念(gàiniàn)

1、受體：是一種(yīzhǒnɡ)存在于生物膜上的大分子蛋白質(zhì)，能識別體內(nèi)(tǐnèi)或外來的化學(xué)物質(zhì)并與之結(jié)合，并通過中介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)產(chǎn)生一系列生理或藥理反應(yīng)。第五十六頁，共七十六頁。2、受體理論的起源(qǐyuán)和發(fā)展：

（1）1878年Langly最早提出受體假設(shè)——阿

托品和毛果香堿對唾液分泌(fēnmì)的增加和抑

制作用——體內(nèi)有“接受物質(zhì)”；

（2）1913年Ehrich認(rèn)為受體與藥物的結(jié)合具

有特異性，即“鎖與鑰匙”的關(guān)系；

（3）1933年Clark闡明了受體與藥物的構(gòu)效關(guān)

系，并于1937年提出了占領(lǐng)學(xué)說；

（4）由于放射性自顯影技術(shù)的發(fā)展，以及電

子計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，對受體的分子結(jié)

構(gòu)、立體結(jié)構(gòu)、亞型、分布、功能有了

比較明確的認(rèn)識。第五十七頁，共七十六頁。二、特點(diǎn)(tèdiǎn)

1、體內(nèi)存在著天然(tiānrán)的配基（配體,ligand）；2、飽和性：受體數(shù)目一定，同類配體競爭3、特異性：配體-------受體4、可逆性：與配體的復(fù)合物可解離第五十八頁，共七十六頁。5、高親和力（靈敏性）：1mg組織一般只含10fmol(1fmol=10-15mol)左右(zuǒyòu)受體分子，含量極微。

6、多樣性：

7、可調(diào)節(jié)性：

第五十九頁，共七十六頁。（一）占領(lǐng)(zhànlǐng)學(xué)說(20世紀(jì)30年代)：（三）速率(sùlǜ)學(xué)說：（二）修正的受體占領(lǐng)學(xué)說(xuéshuō)(50年代)----（備用受體學(xué)說）（四）變構(gòu)學(xué)說和能動學(xué)說三、受體學(xué)說：解釋藥物的作用、機(jī)制、以及藥物的構(gòu)效關(guān)系。第六十頁，共七十六頁。藥物的效應(yīng)與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比，藥物與受體的相互作用是可逆的，藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量與受體周圍藥物的濃度、單位(dānwèi)面積或單位容積內(nèi)受體的總數(shù)有關(guān)。（一）占領(lǐng)(zhànlǐng)學(xué)說：第六十一頁，共七十六頁。（二）修正(xiūzhèng)的受體占領(lǐng)學(xué)說（備用受體學(xué)說）受體學(xué)說曾經(jīng)解決了很多問題，得到了廣泛應(yīng)用，但占領(lǐng)學(xué)說不能解決所有的問題，而且還遇到了一些不能解決的問題，如1、完全激動劑只需要少量(shǎoliàng)就能發(fā)揮最大藥效；發(fā)揮最大效應(yīng)時,95%-99%受體未被占領(lǐng).2、藥物的效應(yīng)與占領(lǐng)受體的數(shù)目不成比例；故有人提出了修正的受體學(xué)說。第六十二頁，共七十六頁。（三）速率(sùlǜ)學(xué)說：1961年由Paton提出：藥物的作用并不與被占領(lǐng)受體數(shù)量成正比，而是與單位時間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)K1和解離速率常數(shù)K2有關(guān)激動劑：K2大，結(jié)合后迅速解離；拮抗劑：K2小，結(jié)合后不能立即(lìjí)解離，阻斷激動劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗。第六十三頁，共七十六頁。（四）變構(gòu)學(xué)說(xuéshuō)和能動學(xué)說(xuéshuō)變構(gòu)學(xué)說：二態(tài)學(xué)說，即受體有兩種構(gòu)象，無活性的靜息態(tài)（R）和有活性的活化態(tài)（R*）激動劑：與R*結(jié)合(jiéhé)產(chǎn)生效應(yīng)；拮抗劑：與R結(jié)合不產(chǎn)生效應(yīng)；部分激動劑：與R和R*均能結(jié)合；能動學(xué)說：受體與藥物結(jié)合不能直接產(chǎn)生效應(yīng)，必須通過一系列能動過程，如受體的運(yùn)動、偶聯(lián)、傳遞和介導(dǎo)。第六十四頁，共七十六頁。四、作用于受體的藥物（一）激動劑和部分激動劑1.激動劑也稱完全(wánquán)激動劑，有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)（E）2.部分激動劑具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑1.競爭性拮抗劑●拮抗劑(B)與激動劑(A)競爭相同的受體●競爭性拮抗劑其拮抗作用是可逆的第六十五頁，共七十六頁?！耠S拮抗劑濃度增加,激動劑A+B的累積濃度效應(yīng)曲線平行右移●斜率和最大效應(yīng)不變。2.非競爭性拮抗劑●拮抗劑B與激動劑A爭奪非同一受體，它與受體結(jié)合后妨礙A與特異性受體結(jié)合?；蚋偁幫皇荏w，但共價鍵結(jié)合●不斷提高A藥濃度也不能達(dá)到單獨(dú)(dāndú)使用A藥時的最大效應(yīng)●斜率降低，最大效應(yīng)降低另外，非競爭性桔抗劑B也可使激動劑A+B的量效曲線右移。第六十六頁，共七十六頁。五、受體類型(lèixíng)

根據(jù)受體的分布部位一般分為(fēnwéi)三類：1、細(xì)胞膜受體2、細(xì)胞質(zhì)受體3、細(xì)胞核受體位于(wèiyú)細(xì)胞膜上位于胞質(zhì)內(nèi)如甲狀腺素受體；如腎上腺素受體、胰島素受體、阿片受體、組胺受體、多巴胺受體等；如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體；位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)第六十七頁，共七十六頁。根據(jù)受體蛋白(dànbái)結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置特點(diǎn)1、離子通道的受體3、具有(jùyǒu)酪氨酸激酶的受體：2、G-蛋白(dànbái)偶聯(lián)受體：5、其他類型受體：分為4、細(xì)胞內(nèi)受體：第六十八頁，共七十六頁。六、受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

藥物作用于受體，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過多級轉(zhuǎn)導(dǎo)(zhuǎndǎo)，將信號逐級放大傳遞并激活細(xì)胞的效應(yīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生效應(yīng)，這一過程叫級聯(lián)反應(yīng)。1．通過G蛋白中介2．環(huán)磷腺苷3．環(huán)磷鳥苷4．磷脂酰肌醇5、鈣離子第六十九頁，共七十六頁。七、受體的調(diào)節(jié)