第十章急性腦血管疾病的藥物治療

腦血管病定義：各種病因引起的腦血管病變的總稱。

三大致死性疾病

引起腦血管病的疾?。簞用}粥樣硬化原發(fā)性高血壓心臟病血液病腦動脈瘤動、靜脈畸形腫瘤外傷腦動脈炎心臟病

腦血管?。X卒中，腦中風(fēng)或腦血管意外）我國腦卒中發(fā)生率150萬/年，死亡100萬/年

腫瘤

PlateletAdhesionGPIIB/IIIAInhibitors(abciximab)GPIIb/IIIaInhibitorsFibrinogenGPIIb/IIIaReceptorOcclusionMechanismtPAMechanismPlateletAdhesionOcclusionCausesInfarction急性卒中主要類型短暫性缺血發(fā)作完全性卒中小卒中大中風(fēng)進行性中風(fēng)第一節(jié)短暫性腦缺血發(fā)作的藥物治療

短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是頸動脈或椎－基底動脈系統(tǒng)的短暫性血液供應(yīng)不足而引起的一過性神經(jīng)障礙癥候群，表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的短暫、反復(fù)發(fā)作的局灶性神經(jīng)功能缺損，常見言語、運動或感覺障礙，具可逆性，在數(shù)秒、數(shù)分、數(shù)小時，最長不超過24小時可完全恢復(fù)，不留任何后遺癥。短暫性腦缺血發(fā)作的危險因素：

☆

高血壓

☆糖尿病

☆高脂血癥

☆吸煙飲酒，多量食鹽攝入

☆長期服用口服避孕藥治療藥物：阿司匹林

首劑300mg第2天起，每月40～100mg（平均50mg），連服12～24m噻氯匹啶tidopidine250mg/d×12～24m與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合→抑制血小板聚集阿昔單抗abciximab,雙嘧達莫dipyridamoleATP

cAMP5’-AMPAC磷酸二酯酶（－）dipyridamole導(dǎo)致cAMP抗血小板聚集25～50mgtid×12m阿魏酸鈉（當歸和三七有效成分）抑制血小板聚集→抗栓辛伐他汀、普伐他汀等他汀類藥物（simvastatin，pravastatin）

HMG－CoA甲羥戊酸→膽固醇

HMG－CoA還原酶（－）他汀類3羥－3－甲基戊二酰輔酶A能降低腦卒中發(fā)生的危險性，對腦卒中高度危險患者，無論是否存在膽固醇血癥或冠心病，都應(yīng)考慮他汀類藥物治療。第二節(jié)腦血栓形成和腦栓塞急性期的藥物治療

缺血性腦血管?。ㄈ毖阅X卒中）：腦血栓形成和腦栓塞

（1）興奮性氨基酸（EAA）→釋放→腦外EAA↑→突觸后EAA受體過度激活→Na＋、Cl－和H2O被動進入腦內(nèi)→神經(jīng)細胞急性腫脹、壞死（2）Ca內(nèi)流和內(nèi)Ca釋放↑→腦內(nèi)Ca↑→干擾線粒體氧化磷酸化→影響能量產(chǎn)生→腦血管吸收→梗死灶擴大（3）氧自由基和炎性因子產(chǎn)生→炎癥反應(yīng)→直接損傷腦細胞（4）激活細胞凋亡過程二、抗凝血藥和纖維蛋白溶解藥

針對血栓形成應(yīng)用抗凝藥:肝素低分子肝素類肝素水蛭素(hirudin)注意適應(yīng)證纖溶藥:t-PA(組織型纖溶酶原激活物)（阿替普酶alteplase0.7-9mgkg）第二代溶栓藥3-6h內(nèi)應(yīng)用應(yīng)CT排除出血和大面積梗死鏈激酶↘尿激酶2-4萬u→第一代溶栓藥蛇毒酶類蚓激酶降纖藥：巴曲酶（batroxobin）博洛克

蚯蚓蛋白水解酶（多組分酶制劑）→直接溶解纖維蛋白→高粘血癥改善纖維蛋白溶酶纖溶酶原激活物藥理作用△抑制多種凝血因子(Ⅱa,Ⅹa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅻa),體內(nèi)外均有強大的抗凝作用。肝素-ATⅢ→肝素-ATⅢ-凝血酶→肝素解離，ATⅢ-凝血酶滅活

肝素

ATⅢ

Ⅱa

3-O-硫酸

賴精

絲

葡萄糖胺

氨酸氨酸

氨酸

△促血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶→降脂作用

三、腦血管擴張藥適應(yīng)癥：適用于短暫性腦缺血發(fā)作不完全性腦梗死（完全性腦梗死尚存爭議）（腦梗死并發(fā)低血壓或腦水腫時應(yīng)慎用腦血管擴張藥）（一）鈣通道阻滯藥不僅改善腦缺血而且對神經(jīng)元存在直接保護作用作用環(huán)節(jié)：（1）抑制外Ca內(nèi)流、內(nèi)Ca釋放→血管平滑肌松弛→腦血管擴張→腦血流量↑→腦循環(huán)及腦代謝改善（2）抑制血小板聚集，紅細胞變形能力↑，血粘度↓（3）對抗Ca超載造成的腦細胞損傷應(yīng)用：防止血栓形成和蛛網(wǎng)膜下腔出血尼莫地平Nimodipine第Ⅱ類鈣通道阻滯藥，第一個作為細胞保護藥治療腦卒中進行臨床評價的Ca拮抗劑脂溶性高，易吸收，易透過BBB作用：擴血管神經(jīng)元直接保護→梗死體積↓→神經(jīng)功能改善→缺血性腦損傷↓→死亡率↓作用機制：阻滯血管平滑肌↘神經(jīng)元→電壓依賴型Ca通道→神經(jīng)細胞內(nèi)Ca↓對神經(jīng)元二氫吡啶受體的親和力高于硝本地平和尼群地平對腦血管的選擇性作用明顯強于外周血管對腦血管的收縮具有明顯松弛作用臨床應(yīng)用：腦血管痙攣腦缺血（尤其中風(fēng)早期使用）蛛網(wǎng)膜下腔出血偏頭痛突發(fā)性耳聾阿爾茨海黙病腦外傷恢復(fù)期冠心病，心絞痛，輕中度高血壓對高血壓合并腦血管患者可優(yōu)先選用已成為預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血引起血管痙攣所產(chǎn)生的神經(jīng)損傷的標準治療60mgqd明顯降低蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)作后腦缺血和腦梗死的發(fā)生率較大劑量效果不佳，可能由于大劑量使血壓下降（二）其他擴血管藥罌粟堿papaverine為阿片中異喹啉類生物堿之一，含量約為總堿的1％作用特點：①非特異性平滑肌松弛劑，對血管、支氣管、胃腸道、膽道均有松弛作用②腦血管擴張→腦血流↑作用機制：抑制多種組織的磷酸二酯酶，使cAMP↑↑（－）臨床應(yīng)用：腦血栓形成肺栓塞肢端動脈痙攣動脈栓塞性疼痛不完全性腦栓塞和短暫性腦缺血發(fā)作ATPcAMP5’-AMPAC磷酸二酯酶川芎嗪中藥川芎的主要成分（生物堿）化學(xué)結(jié)構(gòu)：四甲基吡嗪作用：擴張腦血管改善微循環(huán)抑制磷酸二酯酶→cAMP↑抑制TXA2生物合成抗血小板聚集，對已聚的血小板有解聚作用PK：易吸收易通過BBB腦內(nèi)分布較多起效快療效好臨床應(yīng)用：對缺血性腦血管病療效顯著臨床用于腦供血不全腦血栓形成腦栓塞40～120mg/250～500mlGS或NS中靜滴，qd×15d四、防治缺血性腦水腫藥物腦水腫多始于腦梗死發(fā)病后6h，3～4d達高峰，2～3w后逐漸消退腦水腫若不及時處理，可發(fā)生腦疝→腦干↘下丘腦→受壓→致死治療藥物：高滲脫水劑→血漿滲透壓↓→腦水腫區(qū)域水移向腦漿→顱內(nèi)壓↓↘血管反射功能→脈絡(luò)從濾過和分泌功↓→CSF↓→腦水腫↓→顱內(nèi)壓↓藥物：甘露醇為一種六元醇，常用其20％高滲Sol,0.5-1gkg山梨醇為甘露醇的同分異構(gòu)體，常用其25％高滲溶液，體內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為果糖，故作用較弱。甘油果糖一次250-500ml時間長無反跳高滲GS（50％）體內(nèi)迅速被代謝，故作用弱，常與甘露醇合用尿素不良反應(yīng)：反復(fù)應(yīng)用產(chǎn)生電解質(zhì)紊亂，故應(yīng)用于嚴重病例高滲GS在急性期無氧糖酵解期會加重酸中毒，故急性期不宜使用高滲GS給藥后數(shù)小時后，高滲狀態(tài)消失→反跳現(xiàn)象二、高血壓性腦出血（一）脫水治療有效控制腦水腫是降低腦出血死亡的重要措施首先限制水量脫水藥物：20％甘露醇晶體滲透性藥甘油果糖注射液20％人體白蛋白滲透性脫水藥地塞米松（顱內(nèi)出血時）可有效的控制腦水腫利尿藥呋塞米（Furosemide，速尿，呋喃苯胺酸）強效利尿藥，主要作用腎小管髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部，干擾Na＋－K＋－2Cl－轉(zhuǎn)運，使Na＋重吸收↓依他尼酸（利尿酸）由于可產(chǎn)生永久性耳聾，現(xiàn)已少用。（二）適度降壓控制在150-180mmhg（三）冬眠療法第四節(jié)神經(jīng)保護治療藥

目的：改善腦代謝

改善腦循環(huán)這類藥物已有數(shù)十種，但尚缺乏多中心，隨機，雙盲和安慰劑對照試驗的檢驗，療效很難評價。國外已有多種神經(jīng)保護藥的臨床研究從Ⅱ期進入Ⅲ期臨床試驗階段（一）興奮型氨基酸受體阻斷藥

谷氨酸是腦內(nèi)主要的興奮型氨基酸

興奮性AA受體（二）自由基清除劑

氧自由基（·OH、O2－）→脂質(zhì)過氧化→細胞膜損傷NMDA受體（N－甲基－D天冬氨酸受體）氯胺酮苯環(huán)利啶Ⅲ期試驗非NMDA受體：右甲嗎南（不理想）NBGX代謝型AA受體·OHLH（多不飽和脂肪酸）H2OO2LOOH（烷基過氧化物）LOO·（過氧烷基自由基）LHL·（烷基自由基）脂質(zhì)過氧化的啟動和延伸腦缺血時自由基產(chǎn)生的主要通路：

phospholipaseA2IschemiaGlutamate(↑)NMDA－RCa2+(↑)NOsynthetaseNO·ONOO·OxidativestressmembramephospholipidsarachidonicacidReperqusimaradidonatecascade（↑）PGSLeukotrienesO2－·OH·OHO2－線粒體glucose、O2(↓)1．超氧化物歧化酶superonidedismutaseSODSOD為正常情況下體內(nèi)存在的自由基清除劑腦卒中時SOD↓，使超氧基不能及時清除作用：催化O2－＋O2－＋2H－H2O2＋O2反應(yīng)的酶，普遍存在于需氧生物體中，保護生物體免受O2－的作用超氧基清除能力增加抑制超氧基啟動的自由基連鎖反應(yīng)應(yīng)用：Cu-Zn-SOD

Mg-SOD不易透過血腦屏障PEG-SOD具抗原性，可致免疫反應(yīng)2．甘露醇有較強的自由基清除作用能迅速清除自由基連鎖反應(yīng)中毒性強、作用廣泛的中介基因→中斷自由基連鎖反應(yīng)-→神經(jīng)損傷↓3．地塞米松有效抑制細胞膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)→穩(wěn)定細胞膜→減輕腦缺血損傷4．依達拉奉Edararone

化學(xué)合成藥（商品名：必存注射劑南京先聲藥業(yè)）為日本新開發(fā)的一種具有捕獲羥自由基的活性抗氧劑為缺血性腦卒中治療的重大突破作用：新型自由基清除劑清除自由基→抑制脂質(zhì)過氧化抑制腦細胞的過氧化作用及神經(jīng)細胞死亡減輕腦缺血及其引起的腦水腫對BBB穿透率高，快速高效作用于靶組織應(yīng)用：一種有效的腦神經(jīng)保護劑應(yīng)用于急性腦梗死的治療不影響纖溶系統(tǒng)，故可用于治療具有出血傾向的腦栓塞和腦血栓5．替拉扎特Tirilazad一種新研制的脂質(zhì)過氧化抑制劑，能減少多種卒中模型的梗死面積已進入Ⅲ期臨床試驗

6．中藥黃酮類檞皮素

多酚類茶多酚（EC、ECG、EGC、EGCG）

原花氰素類葡萄籽中活性成分硫辛酸萬能抗氧劑，已知天然抗氧劑中效果最強的一種，富含于菠菜、番茄和甘藍，動物肝腎中含量最高，再生GSH、VC、VE抗氧劑的抗氧劑。西紅花苷