麻醉藥品培訓(xùn)麻醉藥品培訓(xùn)12目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀癌痛的治療、以及輔助藥物的應(yīng)用癌痛治療常見誤區(qū)2目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀23國際疼痛學(xué)會(huì)對(duì)疼痛的定義疼痛是與實(shí)際的或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)，或是用這種損傷來描述的一種不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)疼痛是一種主觀感覺，并非簡單的生理應(yīng)答摘自：《InternationalAssociationforthestudyofpain》3國際疼痛學(xué)會(huì)對(duì)疼痛的定義疼痛是與實(shí)際的或潛在的組織損傷相關(guān)34疼痛的分類-1依疼痛持續(xù)時(shí)間分類急性疼痛短期存在，少于2個(gè)月多起源于新近的軀體損傷，是損傷的直接作用，如手術(shù)、創(chuàng)傷后疼痛等是疾病的一個(gè)癥狀，對(duì)患者有保護(hù)作用，提醒患者尋求醫(yī)療幫助慢性疼痛持續(xù)3個(gè)月或以上多數(shù)與以往的損傷有關(guān)，但不僅是損傷本身的影響，還受許多其它的因素影響（心理、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等）目前被認(rèn)為是一種疾病Dateonfile4疼痛的分類-1依疼痛持續(xù)時(shí)間分類Dateonfile4藥物是否接觸直腸壁，腸道內(nèi)是否有糞便等。對(duì)長期服用非甾體抗炎藥的病人，隨用藥時(shí)間延長，出現(xiàn)胃腸、肝、腎、血小板毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性也隨之增加NMDA受體拮抗劑，提高嗎啡療效1，少，且隨時(shí)間延長逐漸減少（便秘除外）；更易于調(diào)整劑量、更有自主性NSAIDs的胃腸道安全性問題疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀2001年2月第二屆亞太地區(qū)疼痛控制會(huì)議上學(xué)者提出一個(gè)急迫的目標(biāo)24小時(shí)疼痛危象次數(shù)<3FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)6%，高于總體人群的有效率（90.劑量個(gè)體化---成功控制癌痛的關(guān)鍵老年人－體內(nèi)代謝能力下降，而致血藥濃度上升5疼痛的分類-2依疼痛發(fā)生部位分類內(nèi)臟性疼痛鈍性、絞榨樣疼痛，定位不準(zhǔn)確軀體性疼痛定位明確，刀割樣、針刺樣疼痛常見骨痛和軟組織疼痛神經(jīng)病理性疼痛自發(fā)的、燒灼樣、觸電樣疼痛藥物是否接觸直腸壁，腸道內(nèi)是否有糞便等。5疼痛的分類-2依疼56癌痛對(duì)癌癥患者的影響癌痛對(duì)癌癥患者及其家屬是一種折磨癌痛得不到有效控制：加速腫瘤的發(fā)展影響睡眠食欲下降免疫力下降慢性劇烈疼痛得不到緩解，會(huì)發(fā)展成為頑固性癌痛，成為一種疾病導(dǎo)致患者自殺的重要原因之一6癌痛對(duì)癌癥患者的影響癌痛對(duì)癌癥患者及其家屬是一種折磨67癌痛的現(xiàn)狀全世界每年新發(fā)癌癥患者1000余萬，死亡600萬以上據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年至少有500萬癌癥患者在遭受疼痛的折磨新診斷的癌癥患者約25%出現(xiàn)疼痛接受治療的50%癌癥患者有不同程度的疼痛70%的晚期癌癥患者認(rèn)為癌痛是主要癥狀，30%具有難以忍受的劇烈疼痛Dateonfile7癌痛的現(xiàn)狀全世界每年新發(fā)癌癥患者1000余萬，死亡600萬78癌痛控制目標(biāo)癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則WHO在腫瘤工作的綜合規(guī)劃中確定了預(yù)防、早期診斷、根治治療和姑息治療四項(xiàng)重點(diǎn)工作在姑息治療中，WHO首先把癌痛提到重要和優(yōu)先解決的地位8癌痛控制目標(biāo)癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則WHO在腫瘤工作的綜合規(guī)89“消除疼痛是患者的基本人權(quán)”2001年2月第二屆亞太地區(qū)疼痛控制會(huì)議上學(xué)者提出9“消除疼痛是患者的基本人權(quán)”2001年2月第二屆亞太地區(qū)疼910創(chuàng)建無痛病房10創(chuàng)建無痛病房1011年2月22日在衛(wèi)生部簽約室正式簽約

萌蒂（中國）總經(jīng)理希思科臨床腫瘤學(xué)會(huì)法人11萌蒂（中國）總經(jīng)理1112簽約儀式照片

年2月22日在衛(wèi)生部簽約室正式簽約

12簽約儀式照片1213131314山東省衛(wèi)生廳文件魯衛(wèi)醫(yī)字〔〕93號(hào)文件題名：“關(guān)于開展“癌痛規(guī)范治療示范病房”創(chuàng)建活動(dòng)的通知”內(nèi)容：我廳確定于-年在全省范圍內(nèi)開展“癌痛規(guī)范化治療示范病房”創(chuàng)建活動(dòng)14山東省衛(wèi)生廳文件1415專家組組長：于金明山東省腫瘤醫(yī)院研究員副組長:李寶生山東省腫瘤醫(yī)院研究員王哲海山東省腫瘤醫(yī)院研究員傅志儉山東省立醫(yī)院主任醫(yī)師周文山東大學(xué)齊魯醫(yī)院主任藥師梁軍青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院主任醫(yī)師15專家組組長：1516影響癌痛控制的主要障礙醫(yī)務(wù)工作者觀念不正確，疼痛重視不夠不能及時(shí)疼痛評(píng)估，劑量增加保守醫(yī)藥管理部門落實(shí)不到位，管理不合理16影響癌痛控制的主要障礙醫(yī)務(wù)工作者觀念不正確，疼痛重視不夠1617171718目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀癌痛的治療、以及輔助藥物的應(yīng)用癌痛治療常見誤區(qū)18目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀1819規(guī)范化癌痛治療的基本原則

WHO癌癥三階梯止痛原則

NCCN成人癌痛治療指南19規(guī)范化癌痛治療的基本原則

WHO癌癥三階梯1920WHO三階梯VS.NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥口服給藥按時(shí)給藥個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)NCCN指南按階梯給藥

二階梯弱化口服給藥按時(shí)給藥

短效阿片滴定靈活

個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)是一般與特殊，整體與個(gè)體，簡單與復(fù)雜的關(guān)系

2007年NCCN成人癌痛指南20WHO三階梯VS.NCCN指南WHO基本原則N2021口服給藥是主要的、首選給藥途徑簡單、經(jīng)濟(jì)、易于接受穩(wěn)定的血藥濃度與靜脈注射同樣有效更易于調(diào)整劑量、更有自主性不易成癮、不易耐藥PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.21口服給藥是主要的、首選給藥途徑PortenoyRK:2122WHO推薦：口服給藥是癌痛治療的首選給藥方式給藥途徑口服給藥經(jīng)皮給藥舌下給藥直腸給藥肌注給藥藥物吸收的影響因素較少：受消化道PH值，胃排空和腸蠕動(dòng)的影響。較多，不易控制：如外界溫度/體溫變化、皮膚濕度及脂肪厚度等。藥物溶解性，口腔PH值藥物是否接觸直腸壁，腸道內(nèi)是否有糞便等。注射部位的無菌性炎癥、硬結(jié)等。安全性吸收比較完全。胃腸均有吸收，吸收面積大。半衰期短，體內(nèi)藥物無蓄積。有40%-45%的殘留。藥物蓄積在皮膚的角質(zhì)層，重復(fù)使用容易蓄積，易出現(xiàn)毒性濃度。不穩(wěn)定，水溶性容易吸收，脂溶性不容易吸收較完全，但直腸吸收面積小吸收迅速劑量調(diào)整方便，以奧施康定為例，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間為24-36小時(shí)，91.7%的患者在3天內(nèi)達(dá)到劑量滴定穩(wěn)態(tài)，從而滿意止痛，所以劑量調(diào)整快捷方便。相對(duì)不方便，以芬太尼貼劑為例，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間為72小時(shí)，72小時(shí)以后才能開始調(diào)整劑量，所以劑量調(diào)整相對(duì)不方便。————較容易————專家建議：能口服的患者盡量選擇口服給藥22WHO推薦：口服給藥是癌痛治療的首選給藥方式給藥途徑口服2223鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑的選擇口服是癌痛治療的最佳選擇能口服的患者盡量選擇口服23鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑的選擇口服是癌痛治療的最佳選擇2324按階梯給藥選擇鎮(zhèn)痛藥應(yīng)從低級(jí)向高級(jí)順序提高第一階梯第二階梯第三階梯不同程度的疼痛選擇相對(duì)應(yīng)階梯的藥物第一階梯代表藥為阿斯匹林、撲熱息痛第二階梯代表藥為可待因第一、二階梯用藥有‘天花板效應(yīng)’

以嗎啡為代表的第三階梯藥物，“無天花板效應(yīng)”

24按階梯給藥選擇鎮(zhèn)痛藥應(yīng)從低級(jí)向高級(jí)順序提高2425按時(shí)給藥即按照規(guī)定的時(shí)間間隔給藥，如每隔12小時(shí)一次，無論給藥當(dāng)時(shí)病人是否發(fā)作疼痛不是按需給藥保證疼痛連續(xù)緩解25按時(shí)給藥即按照規(guī)定的時(shí)間間隔給藥，如每隔12小時(shí)一次，2526鎮(zhèn)痛藥的給藥原則過量

鎮(zhèn)痛

疼痛持續(xù)預(yù)防疼痛療法疼痛病人需要新的藥量

TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.時(shí)間時(shí)間疼痛發(fā)作，需要服止痛藥PRN給藥方案26鎮(zhèn)痛藥的給藥原則過量

鎮(zhèn)痛

疼痛持續(xù)預(yù)防疼痛療法疼痛病人2627三階梯止痛方案的療效80%以上的癌癥患者的疼痛得到有效的緩解75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除27三階梯止痛方案的療效80%以上的癌癥患者的疼痛得到有效的2728科學(xué)評(píng)估疼痛是規(guī)范化治療的關(guān)鍵28科學(xué)評(píng)估疼痛是規(guī)范化治療的關(guān)鍵2829癌痛評(píng)估內(nèi)容疼痛部位及范圍疼痛性質(zhì)疼痛程度疼痛發(fā)作的相關(guān)因素疼痛對(duì)生活質(zhì)量的影響疼痛治療史癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

29癌痛評(píng)估內(nèi)容疼痛部位及范圍癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則20022930評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法(1)簡易疼痛強(qiáng)度分級(jí)法(VRS)0級(jí)：

無痛1級(jí)(輕度)：雖有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾2級(jí)(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受到干擾3級(jí)(重度)：持續(xù)的劇烈難以忍受的疼痛，必須用止痛劑，睡眠受到嚴(yán)重干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

30評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法(1)簡易疼痛強(qiáng)度分級(jí)法(VRS)03031評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法(3)數(shù)字分級(jí)法(NRS)

用0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為最劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個(gè)最能代表其疼痛程度的數(shù)字0為無痛，1-3為輕度痛，4-6為中度痛，7-10為重度痛無痛最痛012345678910癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

31評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法(3)數(shù)字分級(jí)法(NRS)

用0-13132疼痛的動(dòng)態(tài)評(píng)估是劑量調(diào)整的根本32疼痛的動(dòng)態(tài)評(píng)估是劑量調(diào)整的根本3233未控疼痛的治療未使用阿片類藥物的患者疼痛評(píng)分7~10(疼痛急癥)疼痛評(píng)分1~3疼痛評(píng)分4~6

快速進(jìn)行短效阿片類藥物劑量滴定b

開始針對(duì)腸道癥狀進(jìn)行處理c

識(shí)別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會(huì)心理支持e

對(duì)患者與家屬進(jìn)行宣教f

進(jìn)行短效阿片類藥物劑量滴定b

開始針對(duì)腸道癥狀進(jìn)行處理c

識(shí)別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會(huì)心理支持e

對(duì)患者與家屬進(jìn)行宣教f如果患者未使用鎮(zhèn)痛藥，可考慮使用非阿片類的NSAID或?qū)σ阴０被觛

或考慮進(jìn)行短效阿片類藥物劑量滴定b開始針對(duì)腸道癥狀進(jìn)行處理c

識(shí)別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會(huì)心理支持e

對(duì)患者與家屬進(jìn)行宣教f

見短效阿片類藥物對(duì)中-重度疼痛的療效在24小時(shí)內(nèi)全面再評(píng)估以滿足患者對(duì)舒適度和功能需求的期望目標(biāo)在24~48小時(shí)內(nèi)全面再評(píng)估以滿足患者對(duì)舒適度和功能需求的期望目標(biāo)在24~72小時(shí)內(nèi)全面再評(píng)估以滿足患者對(duì)舒適度和功能需求的期望目標(biāo)見未控疼痛的后續(xù)治療見短效阿片類藥物對(duì)中-重度疼痛的療效33未控疼痛的治療未使用阿片類藥物的患者疼痛評(píng)分7~10疼痛3334控制疼痛的標(biāo)準(zhǔn)-3-3標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)字評(píng)估法的疼痛強(qiáng)度<3或達(dá)到024小時(shí)疼痛危象次數(shù)<324小時(shí)內(nèi)需要解救藥物次數(shù)<3阿片類劑量滴定時(shí)間最好在2-3天完成34控制疼痛的標(biāo)準(zhǔn)-3-3標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)字評(píng)估法的疼痛強(qiáng)度<3或達(dá)3435藥物治療是癌痛治療的主要方法35藥物治療是癌痛治療的主要方法3536止痛藥物的選擇與用藥步驟第一步：止痛藥物（非阿片類、阿片類）第二步：加用輔助藥物麻醉藥品臨床使用和規(guī)范化管理培訓(xùn)36止痛藥物的選擇與用藥步驟第一步：止痛藥物（非阿片類、阿片3637止痛藥物分類非阿片類即非甾體抗炎藥（NSAIDs）作用機(jī)制：減少感覺傷害性刺激，達(dá)到止痛效果

花生四烯酸

前列腺素+白三烯疼痛刺激向神經(jīng)傳遞阿片類藥物作用機(jī)制：與感覺神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)釋放，阻斷疼痛感覺傳入大腦，達(dá)到止痛效果環(huán)氧化酶（－）癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

NSAIDs（－）37止痛藥物分類非阿片類即非甾體抗炎藥（NSAIDs）環(huán)氧化3738非阿片類藥物非阿片類藥物：NSAIDs癌痛治療基礎(chǔ)用藥解熱、止痛及抗炎作用無耐藥性和依賴性有劑量極限性（天花板效應(yīng)）如到限制量療效不佳，改用或合用阿片類藥物癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

38非阿片類藥物非阿片類藥物：癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則20023839非甾體抗炎藥不良反應(yīng)血液系統(tǒng)COX-1抑制了血栓素A2的生成，引起血小板聚集及使凝集的血小板解聚的作用，臨床上可致出血胃腸道反應(yīng)前列腺素受抑制后，胃酸增高可致潰瘍，胃出血對(duì)腎臟的影響前列腺素可調(diào)節(jié)腎血流、水、鈉平衡等作用，前列腺素合成抑制可導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流下降，腎濾過下降。個(gè)別敏感個(gè)體可致急性腎衰肝功能的影響長期使用水楊酸類藥可使血藥濃度增加，超過其代謝能力可致肝臟中毒性改變老年人－體內(nèi)代謝能力下降，而致血藥濃度上升COX-2抑制劑－可致腎功能損害及心肌缺血癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

39非甾體抗炎藥不良反應(yīng)血液系統(tǒng)癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2003940

阿片藥物的止痛原理外周神經(jīng)有阿片受體，阿片藥物可與位于脊髓背角感覺神經(jīng)原上的阿片受體結(jié)合，抑制p物質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內(nèi)40阿片藥物的止痛原理外周神經(jīng)有阿片4041阿片41阿片4142阿片類藥物分類臨床分類：強(qiáng)阿片藥物，弱阿片藥物按對(duì)受體的作用分類：激動(dòng)劑：嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因部分激動(dòng)劑：丁丙諾菲拮抗劑：納絡(luò)酮42阿片類藥物分類臨床分類：強(qiáng)阿片藥物，弱阿片藥物4243FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)嗎啡首次從罌粟中提純1805年，德國藥劑師Sertürner提純了嗎啡；以希臘睡夢之神Morpheus命名距今已有200年43FriedrichWilhelmSertürner

4344嗎啡研究簡史第一代 1805年嗎啡單體極不穩(wěn)定第二代 1874年醋酸嗎啡不穩(wěn)定第三代 1914年酒石酸嗎啡穩(wěn)定性差第四代 1934年鹽酸嗎啡穩(wěn)定性不理想第五代 1941年硫酸嗎啡穩(wěn)定性最高1980年硫酸嗎啡控釋片(美施康定)使三階梯止痛成為可能44嗎啡研究簡史第一代 1805年嗎啡單體4445美施康定獨(dú)特的CONTIN緩釋技術(shù)，溶解更充分，血藥濃度更平穩(wěn)美施康定與美菲康(鹽酸嗎啡緩釋片)45美施康定獨(dú)特的CONTIN緩釋技術(shù)，溶解更充分，血藥濃度4546疼痛緩解率(%)中、晚期癌痛(李志彪,等.2002)92%72%中、重度癌痛(王霞,等.)92%67%美施康定鹽酸嗎啡緩釋片

研究顯示，美施康定鎮(zhèn)痛療效顯著優(yōu)于鹽酸嗎啡緩釋片；鹽酸嗎啡緩釋片消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定鹽酸嗎啡緩釋片組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定組(P<0.05)(劉春梅,等.)鹽酸嗎啡緩釋片組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定組(66.66%vs.34.43%)(P<0.05)(姚文秀,等.2007)46疼痛緩解率(%)中、晚期癌痛92%72%中、重度癌痛924647藥品質(zhì)量事件美施康定：無質(zhì)量事件，國際高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)。美菲康：抽查檢驗(yàn)不合格鄂食藥監(jiān)文〔〕11號(hào)湖北省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布年第四季度《湖北省藥品質(zhì)量公告》的通知宜昌藥檢所（宜昌第二人民醫(yī)院）-批號(hào)66080601檢驗(yàn)依據(jù)：中國藥典2005年版二部不合格項(xiàng)目：檢查（其他）47藥品質(zhì)量事件美施康定：無質(zhì)量事件，國際高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)。4748484849

羥考酮純阿片受體激動(dòng)劑，與阿片受體的受體和受體結(jié)合。來源于蒂巴因，蒂巴因是在罌粟中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質(zhì)。臨床應(yīng)用已有90多年的49羥考酮純阿片受體激動(dòng)劑，與阿片受體的受體和受4950

羥考酮的藥理學(xué)特性小結(jié)：口服生物利用度為60-87%阿片受體純激動(dòng)劑，無劑量封頂消除半衰期短，4.5小時(shí)，長期應(yīng)用無藥物蓄積達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間24-36小時(shí)，劑量滴定方便沒有臨床活性的代謝產(chǎn)物可預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)羥考酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4，5環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽來源：內(nèi)部資料；產(chǎn)品說明書50羥考酮的藥理學(xué)特性小結(jié)：口服生物利用度為65051奧施康定?片獨(dú)特ACROCONTI?控釋技術(shù)：雙相釋放模擬圖快速起效持續(xù)起效羥考酮ACROCONTIN?技術(shù)奧施康定?51奧施康定?片快速5152奧施康定?

即釋與控釋的雙重優(yōu)勢小時(shí)52奧施康定?

即釋與控釋的雙重優(yōu)勢小時(shí)5253ACROCONTI?控釋技術(shù)

----血藥濃度特點(diǎn)及優(yōu)勢ACROCONTIN?技術(shù)使血藥濃度獨(dú)具優(yōu)勢：達(dá)峰迅速、藥效持久即釋部分：使血藥濃度迅速提高；控釋部分：使血藥濃度持續(xù)平穩(wěn)Ref:MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即釋型藥物普通控釋型藥物奧施康定?

（含ACROCONTIN?技術(shù)）53ACROCONTI?控釋技術(shù)

----血53541.SunshineA,etal.JClinPharmacol1996;36:595-6032.CurtisGB,etal.EuroJClinPharmacol1999;55:425-429硫酸嗎啡控釋片起效時(shí)間（分鐘）720奧施康定?芬太尼貼劑60分鐘120奧施康定1小時(shí)內(nèi)起效快速鎮(zhèn)痛常見阿片類藥物起效時(shí)間比較541.SunshineA,etal.JClinP5455快速緩解疼痛

——病人最急切的需求55快速緩解疼痛

——病人最急切的需求5556與芬太尼貼劑相比產(chǎn)品特點(diǎn)奧施康定芬太尼貼劑成份1，羥考酮，鎮(zhèn)痛作用是口服嗎啡的1.5-2倍2，芬太尼，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的50-100倍2，純阿片受體激動(dòng)劑，強(qiáng),受體激動(dòng)劑2，純阿片受體激動(dòng)劑，強(qiáng),受體激動(dòng)劑劑型1，具有ACROCONTIN?控釋技術(shù)的口服控釋片劑１，骨架型透皮貼劑,控釋貼劑2，1小時(shí)內(nèi)快速起效，持續(xù)12小時(shí)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛，12小時(shí)給藥一次，劑量滴定方便快捷2，起效慢，72小時(shí)給藥一次，劑量滴定不方便價(jià)格及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)１，日治療費(fèi)用稍低１，日治療費(fèi)用稍高２，綜合治療費(fèi)用低，更少需要轉(zhuǎn)換２，綜合治療費(fèi)用高應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)全球第一麻醉藥品；2009年全球銷售34億美金；全球銷售不足10億美金，2009年9.8億；56與芬太尼貼劑相比產(chǎn)品特點(diǎn)奧施康定芬太尼貼劑成份1，羥考酮56抗抑郁藥，灼痛、麻木痛、神經(jīng)病理性疼痛有效，改善睡眠慢性劇烈疼痛得不到緩解，會(huì)發(fā)展成為頑固性癌痛，成為一種疾病FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)阿片類止痛藥的用藥劑量個(gè)體差異較大第四代 1934年鹽酸嗎啡穩(wěn)定性不理想是疾病的一個(gè)癥狀，對(duì)患者有保護(hù)作用，提醒患者尋求醫(yī)療幫助浙江省腫瘤醫(yī)院540mg/天*混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛李寶生山東省腫瘤醫(yī)院研究員阿片類劑量滴定時(shí)間最好在2-3天完成規(guī)范化癌痛治療的基本原則

WHO癌癥三階梯止痛原則是主要的、首選給藥途徑激動(dòng)劑：嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因0級(jí)：無痛對(duì)患者與家屬進(jìn)行宣教fWHO在腫瘤工作的綜合規(guī)劃中確定了預(yù)防、早期診斷、根治治療和姑息治療四項(xiàng)重點(diǎn)工作43%)(P<0.57產(chǎn)品特點(diǎn)奧施康定芬太尼貼劑不良反應(yīng)1，少，且隨時(shí)間延長逐漸減少（便秘除外）；現(xiàn)有臨床研究無呼吸抑制報(bào)道2，通氣不足術(shù)后痛：４％，癌痛治療２％．可通過抑制呼吸中樞和引起呼吸肌僵直安全性１，吸收影響因素少，醫(yī)生易于掌控１，藥物吸收個(gè)體差異大，受溫度，濕度，脂肪厚度等影響，劑量不易掌控，易出現(xiàn)過量２，藥物吸收完全，沒有殘留３，沒有病人正常服藥死亡的報(bào)道２，大量殘留４０－４５％，對(duì)環(huán)境造成危害３，有大量病人死亡病例報(bào)道方便性１，多種規(guī)格，服用方便，不影響生活習(xí)慣１，生活受影響２，無需特殊記錄２，需要特殊記錄，以免３天服用一次時(shí)遺忘，需要回收廢貼；首選用于治療中重度癌痛的重要支持１，ＷＨＯ和ＥＡＰＣ推薦口服給藥是癌痛治療首選給藥途徑１，非口服給藥，不符合WHO和其它權(quán)威學(xué)會(huì)推薦２，ＮＣＣＮ推薦口服羥考酮是中重度癌痛治療的首選用藥之一２，說明書明確：建議用于阿片耐受的病人與芬太尼貼劑相比抗抑郁藥，灼痛、麻木痛、神經(jīng)病理性疼痛有效，改善睡眠57產(chǎn)品5758羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn)

Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)actatallreceptors藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++派替定+--與嗎啡相比，對(duì)κ受體作用更強(qiáng)58羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn)

Ref:Antagonist5859結(jié)果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛緩解率較高，末次療效有效率高達(dá)93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）*混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛奧施康定?片有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年中國1824例奧施康定?治療中至重度癌痛大型臨床研究Ref：2006年中國奧施康定上市后臨床研究59結(jié)果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其5960推薦奧施康定從中度開始

使用60推薦奧施康定從中度開始

使用6061宜盡早使用奧施康定對(duì)服用NSAID類藥物高危人群的輕度癌痛患者，可直接選擇奧施康定

應(yīng)用NSAID類藥物高危因素包括：老年患者，既往有消化性潰瘍病史或胃腸道出血病史，同時(shí)服用抗凝劑或糖皮質(zhì)激素等。此外，吸煙和飲酒也可能屬于危險(xiǎn)因素。

疼痛影響睡眠的病人即可選用奧施康定奧施康定說明書的適應(yīng)癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛61宜盡早使用奧施康定對(duì)服用NSAID類藥物高危人群的輕度癌6162什么是中度首選？當(dāng)非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥無效，或者患者需要鎮(zhèn)痛藥時(shí)。

夜間睡眠是否受到干擾疼痛評(píng)估NRS4-6分62什么是中度首選？當(dāng)非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥無效，夜間睡眠是否受6263阿片類藥物使用的注意事項(xiàng)按時(shí)給藥的基礎(chǔ)用藥與處理爆發(fā)痛用藥結(jié)合使用劑量滴定要注意個(gè)體化，包括初始劑量的確定和滴定過程劑量滴定應(yīng)盡可能在短時(shí)間內(nèi)完成，最好3天內(nèi)完成63阿片類藥物使用的注意事項(xiàng)按時(shí)給藥的基礎(chǔ)用藥與處理爆發(fā)痛用6364

劑量個(gè)體化---成功控制癌痛的關(guān)鍵

646465Reference:saitama癌癥中心1999-2000年中重度癌痛病人（N=108）口服美施康定治療癌痛的分析阿片類藥物理想控制癌痛劑量存在個(gè)體差異美施康定?理想控制癌痛劑量分布情況65Reference:saitama癌癥中心1999-6566國外報(bào)道：3600mg/天國內(nèi)報(bào)道：上海1140mg/天浙江省腫瘤醫(yī)院540mg/天寧波二院720mg/天溫附一院720mg/天國家的藥典和有關(guān)文件都已放開了對(duì)嗎啡的極量限制嗎啡最大劑量的探討66國外報(bào)道：3600mg/天嗎啡最大劑量的探討6667初始劑量的確定：應(yīng)根據(jù)患者疼痛嚴(yán)重程度、既往服用鎮(zhèn)痛藥病史，個(gè)體化地確定67初始劑量的確定：應(yīng)根據(jù)患者疼痛嚴(yán)重程度、既往服用鎮(zhèn)痛藥病6768

從小劑量開始，24-36小時(shí)劑量滴定一次

如有必要，每次劑量增加25-50%；不需增加給藥次數(shù)突發(fā)性疼痛發(fā)作時(shí)，如果使用即釋嗎啡，則劑量為美施康定?12小時(shí)劑量的1/4-1/3

每日使用即釋藥物控制突破性疼痛超過2次時(shí),需要增加美施康定?的每次劑量TitrateIncreaseManageElevate美施康定?劑量滴定遵循的TIME原則：劑量調(diào)整原則*若經(jīng)放化療治療，疼痛減輕，需要停用美施康定?

，要按照：25-50%幅度逐漸減量到停用。68從小劑量開始，24-36小時(shí)劑量滴定一次如有必要，每6869阿片類藥物的劑量滴定和維持一般原則使用恰當(dāng)?shù)闹雇磩┝扛鶕?jù)前24小時(shí)內(nèi)使用阿片類藥物的總劑量計(jì)算增量增加按時(shí)以及按需給藥的劑量。劑量增加的速度應(yīng)參照癥狀的嚴(yán)重程度。疼痛評(píng)分7~10，考慮增量50%~100%疼痛評(píng)分4~6，考慮增量25%~50%疼痛評(píng)分1~3，考慮增量25%在5個(gè)半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)

2007年NCCN成人癌痛指南69阿片類藥物的劑量滴定和維持一般原則6970輔助藥物的使用輔助用藥：輔助鎮(zhèn)痛作用，適于三階梯治療任一階梯減少阿片類鎮(zhèn)痛藥用藥量及不良反應(yīng)改善終末期癌癥患者其他癥狀顯效多緩慢（除皮質(zhì)醇類外）缺乏統(tǒng)一用藥標(biāo)準(zhǔn)70輔助藥物的使用輔助用藥：7071輔助藥物類型皮質(zhì)類固醇，抗炎鎮(zhèn)痛、增加食欲、減輕腦水腫抗驚厥藥，神經(jīng)病理性疼痛有效抗抑郁藥，灼痛、麻木痛、神經(jīng)病理性疼痛有效，改善睡眠NMDA受體拮抗劑，提高嗎啡療效抗心律失常藥，神經(jīng)病理性疼痛有效71輔助藥物類型皮質(zhì)類固醇，抗炎鎮(zhèn)痛、增加食欲、減輕腦水腫7172抗抑郁藥物使用范例鎮(zhèn)痛劑量常低于抗抑郁劑量，鎮(zhèn)痛作用通常更早出現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛。三環(huán)類抗抑郁藥（如叔胺類阿米替林、丙咪嗪、仲胺類去甲替林、地昔帕明），小劑量開始，必要時(shí)3~5天增加一次劑量，叔胺類效果好，但仲胺類耐受性好。其他初始劑量最大量度洛西汀30~60mg/天60~120mg/天文拉法辛50~75mg/天75~225mg/天安非他酮100~150mg/天150~450mg/天72抗抑郁藥物使用范例鎮(zhèn)痛劑量常低于抗抑郁7273特殊類型癌痛的治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：綜合治療包括：放射治療、阿片類止痛藥、非甾體類抗炎藥、雙膦酸鹽類、輔助性藥、放射核素、固定術(shù)、化療等神經(jīng)病理性疼痛：屬于難治性疼痛臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：痛覺過敏及異常?？蔀樽仆?、電擊樣痛、輕輕觸摸痛、麻木樣痛、刀割樣痛、墜脹感等除用阿片藥外，合理使用輔助用藥，如抗抑郁藥、抗驚厥藥、局部麻醉劑、糖皮質(zhì)激素等突發(fā)性疼痛按時(shí)用藥的同時(shí)，備用速效或短效止痛藥癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則200273特殊類型癌痛的治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：綜合治療癌癥三階梯止痛指導(dǎo)7374目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀癌痛的治療、以及輔助藥物的應(yīng)用癌痛治療常見誤區(qū)74目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀7475誤區(qū)一：使用非阿片類藥更安全對(duì)于慢性癌痛需要長期用止痛藥的病人，使用阿片藥更安全長期用藥無肝、腎等器官毒性作用對(duì)長期服用非甾體抗炎藥的病人，隨用藥時(shí)間延長，出現(xiàn)胃腸、肝、腎、血小板毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性也隨之增加對(duì)于非甾體抗炎藥劑量達(dá)到限量時(shí)，如果疼痛仍不能滿意控制，應(yīng)當(dāng)選用阿片類藥物鎮(zhèn)痛75誤區(qū)一：使用非阿片類藥更安全對(duì)于慢性癌痛需要長期用止痛藥7576NSAIDs的胃腸道安全性問題76NSAIDs的胃腸道安全性問題7677誤區(qū)二：疼痛劇烈時(shí)才用止痛藥及時(shí)、按時(shí)用止痛藥更安全有效，而且需要的止痛藥強(qiáng)度和劑量也最低長期得不到有效止痛治療的癌痛病人，容易出現(xiàn)因疼痛導(dǎo)致的與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的交感神經(jīng)功能紊亂，發(fā)展為難治性疼痛77誤區(qū)二：疼痛劇烈時(shí)才用止痛藥及時(shí)、按時(shí)用止痛藥更安全有效7778這是不規(guī)范用藥：沒有任何一個(gè)權(quán)威指南這樣推薦，也沒有循證支持，一旦出現(xiàn)問題，易引起醫(yī)療糾紛這樣做沒有必要：可以通過增加單一阿片藥物的劑量來實(shí)現(xiàn)疼痛的想控制合用長效阿片類藥物是有害的作用機(jī)制相似，藥理作用疊加，不良反應(yīng)發(fā)生的種類有可能會(huì)增加，機(jī)率會(huì)增大，容易過量，劑量不容易掌控

一旦過量，出現(xiàn)不良反應(yīng)，醫(yī)生難以處理誤區(qū)三：兩個(gè)長效阿片類藥物能夠聯(lián)合使用效果好78這是不規(guī)范用藥：誤區(qū)三：兩個(gè)長效阿片類藥物能夠聯(lián)合使用效7879誤區(qū)四：用阿片藥出現(xiàn)嘔吐、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用阿片藥除便秘副作用外，阿片類藥物的不良反應(yīng)大多是暫時(shí)性或可耐受的阿片藥的嘔吐、鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)，一般出現(xiàn)在用藥最初幾天，數(shù)日后癥狀多自行消失對(duì)阿片藥不良反應(yīng)，進(jìn)行積極預(yù)防性治療，多可減輕或避免發(fā)生79誤區(qū)四：用阿片藥出現(xiàn)嘔吐、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用阿片7980誤區(qū)五：終末期癌癥病人才能用最大耐受劑量阿片類止痛藥阿片類止痛藥的用藥劑量個(gè)體差異較大阿片類藥無封頂效應(yīng)，如果病情惡化及疼痛加劇，可通過增加劑量提高止痛效果對(duì)任何重度疼痛病人，無論腫瘤臨床分期及預(yù)計(jì)生存時(shí)間長短，只要止痛治療需要，都可以使用最大耐受量阿片藥，以達(dá)理想疼痛緩解80誤區(qū)五：終末期癌癥病人才能用最大耐受劑量阿片類止痛藥阿片8081誤區(qū)六：肺癌病人不能用阿片類藥物肺癌疼痛病人可以安全有效地使用阿片類止痛藥阿片鎮(zhèn)痛藥對(duì)呼吸中樞抑制的副作用，一般僅發(fā)生在過量用藥，尤其是血藥峰值濃度快速上升情況下（靜脈大劑量給藥），或藥物蓄積中毒（如腎功不全）癌痛病人合理用阿片藥很少出現(xiàn)呼吸抑制的原因是：疼痛是呼吸抑制不良反應(yīng)的天然拮抗劑癌痛病人長期用阿片藥，很快會(huì)對(duì)藥物的呼吸抑制副反應(yīng)產(chǎn)生耐受81誤區(qū)六：肺癌病人不能用阿片類藥物肺癌疼痛病人可以安全有效8182癌痛：一個(gè)沉重的話題讓癌癥患者無疼痛：一個(gè)急迫的目標(biāo)三階梯止痛：一個(gè)行之有效的止痛措施阿片類控緩釋制劑：一個(gè)可靠止痛的有力武器82癌痛：一個(gè)沉重的話題8283

晚期癌癥治療的主要目的不再是延長生命,而是盡可能維持舒適而有意義的生命!

—WHO癌癥姑息治療中心主任RobetTwycross

83

晚期癌癥治療的主要目的不再是延長生命,8384Thank

you!84Thankyou!84麻醉藥品培訓(xùn)麻醉藥品培訓(xùn)8586目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀癌痛的治療、以及輔助藥物的應(yīng)用癌痛治療常見誤區(qū)2目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀8687國際疼痛學(xué)會(huì)對(duì)疼痛的定義疼痛是與實(shí)際的或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)，或是用這種損傷來描述的一種不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)疼痛是一種主觀感覺，并非簡單的生理應(yīng)答摘自：《InternationalAssociationforthestudyofpain》3國際疼痛學(xué)會(huì)對(duì)疼痛的定義疼痛是與實(shí)際的或潛在的組織損傷相關(guān)8788疼痛的分類-1依疼痛持續(xù)時(shí)間分類急性疼痛短期存在，少于2個(gè)月多起源于新近的軀體損傷，是損傷的直接作用，如手術(shù)、創(chuàng)傷后疼痛等是疾病的一個(gè)癥狀，對(duì)患者有保護(hù)作用，提醒患者尋求醫(yī)療幫助慢性疼痛持續(xù)3個(gè)月或以上多數(shù)與以往的損傷有關(guān)，但不僅是損傷本身的影響，還受許多其它的因素影響（心理、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等）目前被認(rèn)為是一種疾病Dateonfile4疼痛的分類-1依疼痛持續(xù)時(shí)間分類Dateonfile88藥物是否接觸直腸壁，腸道內(nèi)是否有糞便等。對(duì)長期服用非甾體抗炎藥的病人，隨用藥時(shí)間延長，出現(xiàn)胃腸、肝、腎、血小板毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性也隨之增加NMDA受體拮抗劑，提高嗎啡療效1，少，且隨時(shí)間延長逐漸減少（便秘除外）；更易于調(diào)整劑量、更有自主性NSAIDs的胃腸道安全性問題疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀2001年2月第二屆亞太地區(qū)疼痛控制會(huì)議上學(xué)者提出一個(gè)急迫的目標(biāo)24小時(shí)疼痛危象次數(shù)<3FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)6%，高于總體人群的有效率（90.劑量個(gè)體化---成功控制癌痛的關(guān)鍵老年人－體內(nèi)代謝能力下降，而致血藥濃度上升89疼痛的分類-2依疼痛發(fā)生部位分類內(nèi)臟性疼痛鈍性、絞榨樣疼痛，定位不準(zhǔn)確軀體性疼痛定位明確，刀割樣、針刺樣疼痛常見骨痛和軟組織疼痛神經(jīng)病理性疼痛自發(fā)的、燒灼樣、觸電樣疼痛藥物是否接觸直腸壁，腸道內(nèi)是否有糞便等。5疼痛的分類-2依疼8990癌痛對(duì)癌癥患者的影響癌痛對(duì)癌癥患者及其家屬是一種折磨癌痛得不到有效控制：加速腫瘤的發(fā)展影響睡眠食欲下降免疫力下降慢性劇烈疼痛得不到緩解，會(huì)發(fā)展成為頑固性癌痛，成為一種疾病導(dǎo)致患者自殺的重要原因之一6癌痛對(duì)癌癥患者的影響癌痛對(duì)癌癥患者及其家屬是一種折磨9091癌痛的現(xiàn)狀全世界每年新發(fā)癌癥患者1000余萬，死亡600萬以上據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年至少有500萬癌癥患者在遭受疼痛的折磨新診斷的癌癥患者約25%出現(xiàn)疼痛接受治療的50%癌癥患者有不同程度的疼痛70%的晚期癌癥患者認(rèn)為癌痛是主要癥狀，30%具有難以忍受的劇烈疼痛Dateonfile7癌痛的現(xiàn)狀全世界每年新發(fā)癌癥患者1000余萬，死亡600萬9192癌痛控制目標(biāo)癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則WHO在腫瘤工作的綜合規(guī)劃中確定了預(yù)防、早期診斷、根治治療和姑息治療四項(xiàng)重點(diǎn)工作在姑息治療中，WHO首先把癌痛提到重要和優(yōu)先解決的地位8癌痛控制目標(biāo)癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則WHO在腫瘤工作的綜合規(guī)9293“消除疼痛是患者的基本人權(quán)”2001年2月第二屆亞太地區(qū)疼痛控制會(huì)議上學(xué)者提出9“消除疼痛是患者的基本人權(quán)”2001年2月第二屆亞太地區(qū)疼9394創(chuàng)建無痛病房10創(chuàng)建無痛病房9495年2月22日在衛(wèi)生部簽約室正式簽約

萌蒂（中國）總經(jīng)理希思科臨床腫瘤學(xué)會(huì)法人11萌蒂（中國）總經(jīng)理9596簽約儀式照片

年2月22日在衛(wèi)生部簽約室正式簽約

12簽約儀式照片9697139798山東省衛(wèi)生廳文件魯衛(wèi)醫(yī)字〔〕93號(hào)文件題名：“關(guān)于開展“癌痛規(guī)范治療示范病房”創(chuàng)建活動(dòng)的通知”內(nèi)容：我廳確定于-年在全省范圍內(nèi)開展“癌痛規(guī)范化治療示范病房”創(chuàng)建活動(dòng)14山東省衛(wèi)生廳文件9899專家組組長：于金明山東省腫瘤醫(yī)院研究員副組長:李寶生山東省腫瘤醫(yī)院研究員王哲海山東省腫瘤醫(yī)院研究員傅志儉山東省立醫(yī)院主任醫(yī)師周文山東大學(xué)齊魯醫(yī)院主任藥師梁軍青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院主任醫(yī)師15專家組組長：99100影響癌痛控制的主要障礙醫(yī)務(wù)工作者觀念不正確，疼痛重視不夠不能及時(shí)疼痛評(píng)估，劑量增加保守醫(yī)藥管理部門落實(shí)不到位，管理不合理16影響癌痛控制的主要障礙醫(yī)務(wù)工作者觀念不正確，疼痛重視不夠10010117101102目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀癌痛的治療、以及輔助藥物的應(yīng)用癌痛治療常見誤區(qū)18目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀102103規(guī)范化癌痛治療的基本原則

WHO癌癥三階梯止痛原則

NCCN成人癌痛治療指南19規(guī)范化癌痛治療的基本原則

WHO癌癥三階梯103104WHO三階梯VS.NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥口服給藥按時(shí)給藥個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)NCCN指南按階梯給藥

二階梯弱化口服給藥按時(shí)給藥

短效阿片滴定靈活

個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)是一般與特殊，整體與個(gè)體，簡單與復(fù)雜的關(guān)系

2007年NCCN成人癌痛指南20WHO三階梯VS.NCCN指南WHO基本原則N104105口服給藥是主要的、首選給藥途徑簡單、經(jīng)濟(jì)、易于接受穩(wěn)定的血藥濃度與靜脈注射同樣有效更易于調(diào)整劑量、更有自主性不易成癮、不易耐藥PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.21口服給藥是主要的、首選給藥途徑PortenoyRK:105106WHO推薦：口服給藥是癌痛治療的首選給藥方式給藥途徑口服給藥經(jīng)皮給藥舌下給藥直腸給藥肌注給藥藥物吸收的影響因素較少：受消化道PH值，胃排空和腸蠕動(dòng)的影響。較多，不易控制：如外界溫度/體溫變化、皮膚濕度及脂肪厚度等。藥物溶解性，口腔PH值藥物是否接觸直腸壁，腸道內(nèi)是否有糞便等。注射部位的無菌性炎癥、硬結(jié)等。安全性吸收比較完全。胃腸均有吸收，吸收面積大。半衰期短，體內(nèi)藥物無蓄積。有40%-45%的殘留。藥物蓄積在皮膚的角質(zhì)層，重復(fù)使用容易蓄積，易出現(xiàn)毒性濃度。不穩(wěn)定，水溶性容易吸收，脂溶性不容易吸收較完全，但直腸吸收面積小吸收迅速劑量調(diào)整方便，以奧施康定為例，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間為24-36小時(shí)，91.7%的患者在3天內(nèi)達(dá)到劑量滴定穩(wěn)態(tài)，從而滿意止痛，所以劑量調(diào)整快捷方便。相對(duì)不方便，以芬太尼貼劑為例，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間為72小時(shí)，72小時(shí)以后才能開始調(diào)整劑量，所以劑量調(diào)整相對(duì)不方便?！^容易————專家建議：能口服的患者盡量選擇口服給藥22WHO推薦：口服給藥是癌痛治療的首選給藥方式給藥途徑口服106107鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑的選擇口服是癌痛治療的最佳選擇能口服的患者盡量選擇口服23鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑的選擇口服是癌痛治療的最佳選擇107108按階梯給藥選擇鎮(zhèn)痛藥應(yīng)從低級(jí)向高級(jí)順序提高第一階梯第二階梯第三階梯不同程度的疼痛選擇相對(duì)應(yīng)階梯的藥物第一階梯代表藥為阿斯匹林、撲熱息痛第二階梯代表藥為可待因第一、二階梯用藥有‘天花板效應(yīng)’

以嗎啡為代表的第三階梯藥物，“無天花板效應(yīng)”

24按階梯給藥選擇鎮(zhèn)痛藥應(yīng)從低級(jí)向高級(jí)順序提高108109按時(shí)給藥即按照規(guī)定的時(shí)間間隔給藥，如每隔12小時(shí)一次，無論給藥當(dāng)時(shí)病人是否發(fā)作疼痛不是按需給藥保證疼痛連續(xù)緩解25按時(shí)給藥即按照規(guī)定的時(shí)間間隔給藥，如每隔12小時(shí)一次，109110鎮(zhèn)痛藥的給藥原則過量

鎮(zhèn)痛

疼痛持續(xù)預(yù)防疼痛療法疼痛病人需要新的藥量

TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.時(shí)間時(shí)間疼痛發(fā)作，需要服止痛藥PRN給藥方案26鎮(zhèn)痛藥的給藥原則過量

鎮(zhèn)痛

疼痛持續(xù)預(yù)防疼痛療法疼痛病人110111三階梯止痛方案的療效80%以上的癌癥患者的疼痛得到有效的緩解75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除27三階梯止痛方案的療效80%以上的癌癥患者的疼痛得到有效的111112科學(xué)評(píng)估疼痛是規(guī)范化治療的關(guān)鍵28科學(xué)評(píng)估疼痛是規(guī)范化治療的關(guān)鍵112113癌痛評(píng)估內(nèi)容疼痛部位及范圍疼痛性質(zhì)疼痛程度疼痛發(fā)作的相關(guān)因素疼痛對(duì)生活質(zhì)量的影響疼痛治療史癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

29癌痛評(píng)估內(nèi)容疼痛部位及范圍癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002113114評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法(1)簡易疼痛強(qiáng)度分級(jí)法(VRS)0級(jí)：

無痛1級(jí)(輕度)：雖有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾2級(jí)(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受到干擾3級(jí)(重度)：持續(xù)的劇烈難以忍受的疼痛，必須用止痛劑，睡眠受到嚴(yán)重干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

30評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法(1)簡易疼痛強(qiáng)度分級(jí)法(VRS)0114115評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法(3)數(shù)字分級(jí)法(NRS)

用0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為最劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個(gè)最能代表其疼痛程度的數(shù)字0為無痛，1-3為輕度痛，4-6為中度痛，7-10為重度痛無痛最痛012345678910癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

31評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法(3)數(shù)字分級(jí)法(NRS)

用0-1115116疼痛的動(dòng)態(tài)評(píng)估是劑量調(diào)整的根本32疼痛的動(dòng)態(tài)評(píng)估是劑量調(diào)整的根本116117未控疼痛的治療未使用阿片類藥物的患者疼痛評(píng)分7~10(疼痛急癥)疼痛評(píng)分1~3疼痛評(píng)分4~6

快速進(jìn)行短效阿片類藥物劑量滴定b

開始針對(duì)腸道癥狀進(jìn)行處理c

識(shí)別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會(huì)心理支持e

對(duì)患者與家屬進(jìn)行宣教f

進(jìn)行短效阿片類藥物劑量滴定b

開始針對(duì)腸道癥狀進(jìn)行處理c

識(shí)別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會(huì)心理支持e

對(duì)患者與家屬進(jìn)行宣教f如果患者未使用鎮(zhèn)痛藥，可考慮使用非阿片類的NSAID或?qū)σ阴０被觛

或考慮進(jìn)行短效阿片類藥物劑量滴定b開始針對(duì)腸道癥狀進(jìn)行處理c

識(shí)別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會(huì)心理支持e

對(duì)患者與家屬進(jìn)行宣教f

見短效阿片類藥物對(duì)中-重度疼痛的療效在24小時(shí)內(nèi)全面再評(píng)估以滿足患者對(duì)舒適度和功能需求的期望目標(biāo)在24~48小時(shí)內(nèi)全面再評(píng)估以滿足患者對(duì)舒適度和功能需求的期望目標(biāo)在24~72小時(shí)內(nèi)全面再評(píng)估以滿足患者對(duì)舒適度和功能需求的期望目標(biāo)見未控疼痛的后續(xù)治療見短效阿片類藥物對(duì)中-重度疼痛的療效33未控疼痛的治療未使用阿片類藥物的患者疼痛評(píng)分7~10疼痛117118控制疼痛的標(biāo)準(zhǔn)-3-3標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)字評(píng)估法的疼痛強(qiáng)度<3或達(dá)到024小時(shí)疼痛危象次數(shù)<324小時(shí)內(nèi)需要解救藥物次數(shù)<3阿片類劑量滴定時(shí)間最好在2-3天完成34控制疼痛的標(biāo)準(zhǔn)-3-3標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)字評(píng)估法的疼痛強(qiáng)度<3或達(dá)118119藥物治療是癌痛治療的主要方法35藥物治療是癌痛治療的主要方法119120止痛藥物的選擇與用藥步驟第一步：止痛藥物（非阿片類、阿片類）第二步：加用輔助藥物麻醉藥品臨床使用和規(guī)范化管理培訓(xùn)36止痛藥物的選擇與用藥步驟第一步：止痛藥物（非阿片類、阿片120121止痛藥物分類非阿片類即非甾體抗炎藥（NSAIDs）作用機(jī)制：減少感覺傷害性刺激，達(dá)到止痛效果

花生四烯酸

前列腺素+白三烯疼痛刺激向神經(jīng)傳遞阿片類藥物作用機(jī)制：與感覺神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)釋放，阻斷疼痛感覺傳入大腦，達(dá)到止痛效果環(huán)氧化酶（－）癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

NSAIDs（－）37止痛藥物分類非阿片類即非甾體抗炎藥（NSAIDs）環(huán)氧化121122非阿片類藥物非阿片類藥物：NSAIDs癌痛治療基礎(chǔ)用藥解熱、止痛及抗炎作用無耐藥性和依賴性有劑量極限性（天花板效應(yīng)）如到限制量療效不佳，改用或合用阿片類藥物癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

38非阿片類藥物非阿片類藥物：癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002122123非甾體抗炎藥不良反應(yīng)血液系統(tǒng)COX-1抑制了血栓素A2的生成，引起血小板聚集及使凝集的血小板解聚的作用，臨床上可致出血胃腸道反應(yīng)前列腺素受抑制后，胃酸增高可致潰瘍，胃出血對(duì)腎臟的影響前列腺素可調(diào)節(jié)腎血流、水、鈉平衡等作用，前列腺素合成抑制可導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流下降，腎濾過下降。個(gè)別敏感個(gè)體可致急性腎衰肝功能的影響長期使用水楊酸類藥可使血藥濃度增加，超過其代謝能力可致肝臟中毒性改變老年人－體內(nèi)代謝能力下降，而致血藥濃度上升COX-2抑制劑－可致腎功能損害及心肌缺血癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

39非甾體抗炎藥不良反應(yīng)血液系統(tǒng)癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則200123124

阿片藥物的止痛原理外周神經(jīng)有阿片受體，阿片藥物可與位于脊髓背角感覺神經(jīng)原上的阿片受體結(jié)合，抑制p物質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內(nèi)40阿片藥物的止痛原理外周神經(jīng)有阿片124125阿片41阿片125126阿片類藥物分類臨床分類：強(qiáng)阿片藥物，弱阿片藥物按對(duì)受體的作用分類：激動(dòng)劑：嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因部分激動(dòng)劑：丁丙諾菲拮抗劑：納絡(luò)酮42阿片類藥物分類臨床分類：強(qiáng)阿片藥物，弱阿片藥物126127FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)嗎啡首次從罌粟中提純1805年，德國藥劑師Sertürner提純了嗎啡；以希臘睡夢之神Morpheus命名距今已有200年43FriedrichWilhelmSertürner

127128嗎啡研究簡史第一代 1805年嗎啡單體極不穩(wěn)定第二代 1874年醋酸嗎啡不穩(wěn)定第三代 1914年酒石酸嗎啡穩(wěn)定性差第四代 1934年鹽酸嗎啡穩(wěn)定性不理想第五代 1941年硫酸嗎啡穩(wěn)定性最高1980年硫酸嗎啡控釋片(美施康定)使三階梯止痛成為可能44嗎啡研究簡史第一代 1805年嗎啡單體128129美施康定獨(dú)特的CONTIN緩釋技術(shù)，溶解更充分，血藥濃度更平穩(wěn)美施康定與美菲康(鹽酸嗎啡緩釋片)45美施康定獨(dú)特的CONTIN緩釋技術(shù)，溶解更充分，血藥濃度129130疼痛緩解率(%)中、晚期癌痛(李志彪,等.2002)92%72%中、重度癌痛(王霞,等.)92%67%美施康定鹽酸嗎啡緩釋片

研究顯示，美施康定鎮(zhèn)痛療效顯著優(yōu)于鹽酸嗎啡緩釋片；鹽酸嗎啡緩釋片消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定鹽酸嗎啡緩釋片組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定組(P<0.05)(劉春梅,等.)鹽酸嗎啡緩釋片組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定組(66.66%vs.34.43%)(P<0.05)(姚文秀,等.2007)46疼痛緩解率(%)中、晚期癌痛92%72%中、重度癌痛92130131藥品質(zhì)量事件美施康定：無質(zhì)量事件，國際高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)。美菲康：抽查檢驗(yàn)不合格鄂食藥監(jiān)文〔〕11號(hào)湖北省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布年第四季度《湖北省藥品質(zhì)量公告》的通知宜昌藥檢所（宜昌第二人民醫(yī)院）-批號(hào)66080601檢驗(yàn)依據(jù)：中國藥典2005年版二部不合格項(xiàng)目：檢查（其他）47藥品質(zhì)量事件美施康定：無質(zhì)量事件，國際高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)。13113248132133

羥考酮純阿片受體激動(dòng)劑，與阿片受體的受體和受體結(jié)合。來源于蒂巴因，蒂巴因是在罌粟中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質(zhì)。臨床應(yīng)用已有90多年的49羥考酮純阿片受體激動(dòng)劑，與阿片受體的受體和受133134

羥考酮的藥理學(xué)特性小結(jié)：口服生物利用度為60-87%阿片受體純激動(dòng)劑，無劑量封頂消除半衰期短，4.5小時(shí)，長期應(yīng)用無藥物蓄積達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間24-36小時(shí)，劑量滴定方便沒有臨床活性的代謝產(chǎn)物可預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)羥考酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4，5環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽來源：內(nèi)部資料；產(chǎn)品說明書50羥考酮的藥理學(xué)特性小結(jié)：口服生物利用度為6134135奧施康定?片獨(dú)特ACROCONTI?控釋技術(shù)：雙相釋放模擬圖快速起效持續(xù)起效羥考酮ACROCONTIN?技術(shù)奧施康定?51奧施康定?片快速135136奧施康定?

即釋與控釋的雙重優(yōu)勢小時(shí)52奧施康定?

即釋與控釋的雙重優(yōu)勢小時(shí)136137ACROCONTI?控釋技術(shù)

----血藥濃度特點(diǎn)及優(yōu)勢ACROCONTIN?技術(shù)使血藥濃度獨(dú)具優(yōu)勢：達(dá)峰迅速、藥效持久即釋部分：使血藥濃度迅速提高；控釋部分：使血藥濃度持續(xù)平穩(wěn)Ref:MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即釋型藥物普通控釋型藥物奧施康定?

（含ACROCONTIN?技術(shù)）53ACROCONTI?控釋技術(shù)

----血1371381.SunshineA,etal.JClinPharmacol1996;36:595-6032.CurtisGB,etal.EuroJClinPharmacol1999;55:425-429硫酸嗎啡控釋片起效時(shí)間（分鐘）720奧施康定?芬太尼貼劑60分鐘120奧施康定1小時(shí)內(nèi)起效快速鎮(zhèn)痛常見阿片類藥物起效時(shí)間比較541.SunshineA,etal.JClinP138139快速緩解疼痛

——病人最急切的需求55快速緩解疼痛

——病人最急切的需求139140與芬太尼貼劑相比產(chǎn)品特點(diǎn)奧施康定芬太尼貼劑成份1，羥考酮，鎮(zhèn)痛作用是口服嗎啡的1.5-2倍2，芬太尼，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的50-100倍2，純阿片受體激動(dòng)劑，強(qiáng),受體激動(dòng)劑2，純阿片受體激動(dòng)劑，強(qiáng),受體激動(dòng)劑劑型1，具有ACROCONTIN?控釋技術(shù)的口服控釋片劑１，骨架型透皮貼劑,控釋貼劑2，1小時(shí)內(nèi)快速起效，持續(xù)12小時(shí)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛，12小時(shí)給藥一次，劑量滴定方便快捷2，起效慢，72小時(shí)給藥一次，劑量滴定不方便價(jià)格及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)１，日治療費(fèi)用稍低１，日治療費(fèi)用稍高２，綜合治療費(fèi)用低，更少需要轉(zhuǎn)換２，綜合治療費(fèi)用高應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)全球第一麻醉藥品；2009年全球銷售34億美金；全球銷售不足10億美金，2009年9.8億；56與芬太尼貼劑相比產(chǎn)品特點(diǎn)奧施康定芬太尼貼劑成份1，羥考酮140抗抑郁藥，灼痛、麻木痛、神經(jīng)病理性疼痛有效，改善睡眠慢性劇烈疼痛得不到緩解，會(huì)發(fā)展成為頑固性癌痛，成為一種疾病FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)阿片類止痛藥的用藥劑量個(gè)體差異較大第四代 1934年鹽酸嗎啡穩(wěn)定性不理想是疾病的一個(gè)癥狀，對(duì)患者有保護(hù)作用，提醒患者尋求醫(yī)療幫助浙江省腫瘤醫(yī)院540mg/天*混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛李寶生山東省腫瘤醫(yī)院研究員阿片類劑量滴定時(shí)間最好在2-3天完成規(guī)范化癌痛治療的基本原則

WHO癌癥三階梯止痛原則是主要的、首選給藥途徑激動(dòng)劑：嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因0級(jí)：無痛對(duì)患者與家屬進(jìn)行宣教fWHO在腫瘤工作的綜合規(guī)劃中確定了預(yù)防、早期診斷、根治治療和姑息治療四項(xiàng)重點(diǎn)工作43%)(P<0.141產(chǎn)品特點(diǎn)奧施康定芬太尼貼劑不良反應(yīng)1，少，且隨時(shí)間延長逐漸減少（便秘除外）；現(xiàn)有臨床研究無呼吸抑制報(bào)道2，通氣不足術(shù)后痛：４％，癌痛治療２％．可通過抑制呼吸中樞和引起呼吸肌僵直安全性１，吸收影響因素少，醫(yī)生易于掌控１，藥物吸收個(gè)體差異大，受溫度，濕度，脂肪厚度等影響，劑量不易掌控，易出現(xiàn)過量２，藥物吸收完全，沒有殘留３，沒有病人正常服藥死亡的報(bào)道２，大量殘留４０－４５％，對(duì)環(huán)境造成危害３，有大量病人死亡病例報(bào)道方便性１，多種規(guī)格，服用方便，不影響生活習(xí)慣１，生活受影響２，無需特殊記錄２，需要特殊記錄，以免３天服用一次時(shí)遺忘，需要回收廢貼；首選用于治療中重度癌痛的重要支持１，ＷＨＯ和ＥＡＰＣ推薦口服給藥是癌痛治療首選給藥途徑１，非口服給藥，不符合WHO和其它權(quán)威學(xué)會(huì)推薦２，ＮＣＣＮ推薦口服羥考酮是中重度癌痛治療的首選用藥之一２，說明書明確：建議用于阿片耐受的病人與芬太尼貼劑相比抗抑郁藥，灼痛、麻木痛、神經(jīng)病理性疼痛有效，改善睡眠57產(chǎn)品141142羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn)

Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)actatallreceptors藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++派替定+--與嗎啡相比，對(duì)κ受體作用更強(qiáng)58羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn)

Ref:Antagonist142143結(jié)果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛緩解率較高，末次療效有效率高達(dá)93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）*混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛奧施康定?片有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年中國1824例奧施康定?治療中至重度癌痛大型臨床研究Ref：2006年中國奧施康定上市后臨床研究59結(jié)果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其143144推薦奧施康定從中度開始

使用60推薦奧施康定從中度開始

使用144145宜盡早使用奧施康定對(duì)服用NSAID類藥物高危人群的輕度癌痛患者，可直接選擇奧施康定

應(yīng)用NSAID類藥物高危因素包括：老年患者，既往有消化性潰瘍病史或胃腸道出血病史，同時(shí)服用抗凝劑或糖皮質(zhì)激素等。此外，吸煙和飲酒也可能屬于危險(xiǎn)因素。

疼痛影響睡眠的病人即可選用奧施康定奧施康定說明書的適應(yīng)癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛61宜盡早使用奧施康定對(duì)服用NSAID類藥物高危人群的輕度癌145146什么是中度首選？當(dāng)非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥無效，或者患者需要鎮(zhèn)痛藥時(shí)。

夜間睡眠是否受到干擾疼痛評(píng)估NRS4-6分62什么是中度首選？當(dāng)非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥無效，夜間睡眠是否受146147阿片類藥物使用的注意事項(xiàng)按時(shí)給藥的基礎(chǔ)用藥與處理爆發(fā)痛用藥結(jié)合使用劑量滴定要注意個(gè)體化，包括初始劑量的確定和滴定過程劑量滴定應(yīng)盡可能在短時(shí)間內(nèi)完成，最好3天內(nèi)完成63阿片類藥物使用的注意事項(xiàng)按時(shí)給藥的基礎(chǔ)用藥與處理爆發(fā)痛用147148

劑量個(gè)體化---成功控制癌痛的關(guān)鍵

64148149Reference:saitama癌癥中心1999-2000年中重度癌痛病人（N=108）口服美施康定治療癌痛的分析阿片類藥物理想控制癌痛劑量存在個(gè)體差異美施康定?理想控制癌痛劑量分布情況65Reference:saitama癌癥中心1999-149150國外報(bào)道：3600mg/天國內(nèi)報(bào)道：上海1140mg/天浙江省腫瘤醫(yī)院540mg/天寧波二院720mg/天溫附一院720mg/天國家的藥典和有關(guān)文件都已放開了對(duì)嗎啡的極量限制嗎啡最大劑量的探討66國外報(bào)道：3600mg/天嗎啡最大劑量的探討150151初始劑量的確定：應(yīng)根據(jù)患者疼痛嚴(yán)重程度、既往服用鎮(zhèn)痛藥病史，個(gè)體化地確定67初始劑量的確定：應(yīng)根據(jù)患者疼痛嚴(yán)重程度、既往服用鎮(zhèn)痛藥病151152

從小劑量開始，24-36小時(shí)劑量滴定一次

如有必要，每次劑量增加25-50%；不需增加給藥次數(shù)突發(fā)性疼痛發(fā)作時(shí)，如果使用即釋嗎啡，則劑量為美施康定?12小時(shí)劑量的1/4-1/3

每日使用即釋藥物控制突破性疼痛超過2次時(shí),需要增加美施康定?的每次劑量TitrateIncreaseManageElevate美施康定?劑量滴定遵