化藥注冊的技術(shù)要求前言

本系列講稿根據(jù)本人在CDE審評經(jīng)歷、經(jīng)驗(yàn)及參加的CDE各類會議的會議紀(jì)要、聽課筆記等資料整理而成，為本人對審評、注冊認(rèn)知的體現(xiàn)。內(nèi)容晶型粒度雜質(zhì)溶出度化藥注冊的技術(shù)要求晶型晶體：分子在晶胞中具有不同的排列或構(gòu)象

分子結(jié)構(gòu)晶胞結(jié)構(gòu)晶胞結(jié)構(gòu)周期性重復(fù)排列晶體化藥注冊的技術(shù)要求晶型溶劑化物：指晶胞中含有定量或不定量的溶劑。若溶劑是水，則被稱為水合物。無定型：分子的排列沒有規(guī)則，即不具有可識別的晶胞化藥注冊的技術(shù)要求晶型為什么要進(jìn)行多晶型研究？原料藥的多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性：如化學(xué)反應(yīng)性、熔點(diǎn)、表觀溶解度、溶解速率等某些情況下，多晶型可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性

化藥注冊的技術(shù)要求晶型如何進(jìn)行多晶型研究？研究對象：原料藥生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)過程中或者在原料藥和制劑貯藏過程中可能會形成的多晶型化藥注冊的技術(shù)要求晶型如何進(jìn)行多晶型研究？研究關(guān)注點(diǎn)：制劑生產(chǎn)步驟：干燥、研磨、微粉化、濕法制粒、噴霧干燥和壓片

制劑貯藏過程中晶型穩(wěn)定性研究原料藥多晶型考察是否形成不同的晶型？否停止考察鑒定晶型這些晶型是否有不同的性質(zhì)？（溶解性、穩(wěn)定性、熔點(diǎn)）是是否影響制劑的安全性、性能或有效性？停止考察否否是建立原料藥多晶型含量的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是晶型的比例改變，制劑的性能試驗(yàn)是否能完全控制制劑的質(zhì)量是制訂有關(guān)性能的標(biāo)準(zhǔn)晶型的改變是否影響安全性或有效性是制訂符合安全性或有效性的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)否制劑穩(wěn)定性考察中間監(jiān)控晶型不需制訂制劑中晶型變化的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)性能的標(biāo)準(zhǔn)否化藥注冊的技術(shù)要求晶型案例分析本品原料藥存在4種晶型：2條生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，觀測到了2種晶型：晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。在實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，將乙醇/水用于成鹽步驟時(shí)，觀察到一種半水合物。高溫晶型Ⅲ可以通過在150℃以上加熱無水晶型Ⅰ獲得。

化藥注冊的技術(shù)要求晶型

對3種晶型（晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、半水合物）的特征進(jìn)行了考察，采用顯微鏡、X-射線粉末衍射、熱分析等。測定了三種晶型的溶解度參數(shù)（平衡溶解度和特性溶出速率、熔解熱）

化藥注冊的技術(shù)要求晶型晶型Ⅰ

化藥注冊的技術(shù)要求晶型晶型Ⅱ

化藥注冊的技術(shù)要求晶型研究顯示：晶型Ⅱ比晶型Ⅰ穩(wěn)定，但能量差異小，具有非常相似的溶解特性。晶型Ⅰ和晶型Ⅱ可以相互轉(zhuǎn)變，可以共存。半水合物為熱力學(xué)上穩(wěn)定的晶型，與晶型Ⅰ和Ⅱ無關(guān)，在約125℃脫水生成一種無定形熔化物

化藥注冊的技術(shù)要求晶型

評估了晶型Ⅰ轉(zhuǎn)為晶型Ⅱ的條件,優(yōu)化了結(jié)晶的工藝條件;研究證實(shí)粉碎（為工藝中步驟）不會產(chǎn)生晶型Ⅱ;穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示,在防潮貯存的情況下,固態(tài)原料藥不出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)換晶型Ⅰ的生產(chǎn)工藝適合商業(yè)化生產(chǎn),因此開發(fā)了生產(chǎn)晶型Ⅰ的原料藥工藝化藥注冊的技術(shù)要求晶型100%晶型Ⅰ和100%晶型Ⅱ制劑的溶出度比對化藥注冊的技術(shù)要求晶型同時(shí)研究證實(shí)了100%晶型Ⅰ和100%晶型Ⅱ之間的生物等效性，晶型Ⅰ和Ⅱ均適用于開發(fā)口服固體劑型研究顯示藥物制劑的生產(chǎn)工藝具有耐用性，原料藥的晶型改變對其不產(chǎn)生影響。晶型Ⅱ制劑的穩(wěn)定性與晶型Ⅰ制劑的穩(wěn)定性是相當(dāng)?shù)摹；幾缘募夹g(shù)要求晶型案例分析

某原料藥生產(chǎn)工藝可以重現(xiàn)性制備晶型A,未發(fā)現(xiàn)多晶型;穩(wěn)定性研究中，檢測到了晶型B（二水合物晶體）和晶型C（一水合物）;并在隨后對其進(jìn)行了表征,證實(shí)均易溶于水，由于制劑為注射劑，晶型不影響其理化性質(zhì)。

化藥注冊的技術(shù)要求晶型案例分析對本品進(jìn)行了廣泛的多晶型篩選：確認(rèn)有4種多晶型（在小試規(guī)模下制得晶型I、IV，在中試規(guī)模下制得晶型II、III）；結(jié)晶階段使用的溶劑（乙酸乙酯、異辛烷、甲苯、甲醇和水）中，只有甲苯形成溶劑化物，但僅觀察到毫克規(guī)模的甲苯溶劑化物

化藥注冊的技術(shù)要求晶型晶型Ⅰ化藥注冊的技術(shù)要求晶型晶型Ⅲ化藥注冊的技術(shù)要求晶型晶型Ⅳ化藥注冊的技術(shù)要求晶型晶型II的生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性。理化性質(zhì)方面，其他晶型與其相比沒有優(yōu)勢。因此，選擇晶型II進(jìn)行開發(fā)穩(wěn)定性研究顯示在長期、加速和強(qiáng)力破壞條件下，沒有發(fā)現(xiàn)晶型II向其他晶型轉(zhuǎn)化。

化藥注冊的技術(shù)要求晶型粒度雜質(zhì)溶出度化藥注冊的技術(shù)要求粒度為什么要進(jìn)行粒度研究？對一些要制成固體或混懸劑的原料藥，粒度顯著影響溶出速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性化藥注冊的技術(shù)要求粒度如何進(jìn)行粒度研究？原料藥粒度考察的決策樹（ICHQ6A

）

制劑是否為固體或含有不溶性原料藥的液體制劑？否對液體制劑，其原料藥的粒度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不做要求是1、粒度大小是否為影響溶出度、溶解度或生物利用度的關(guān)鍵因素？2、粒度大小是否為影響制劑工藝的關(guān)鍵因素？3、粒度大小是否為影響制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素？4、粒度大小是否為影響制劑含量均勻度的關(guān)鍵因素？5、粒度大小是否為影響制劑產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素？如果均不影響如果任一條會影響制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不必制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)原料藥粒度考察化藥注冊的技術(shù)要求粒度案例分析本品屬于BCS4，因此其粒度特征可能影響藥物性能，故進(jìn)行了粒度研究：在開發(fā)早期，為使粒度變化產(chǎn)生的影響作用最小，對原料藥進(jìn)行了微粉化,用激光衍射法對粒度分布進(jìn)行了測定

化藥注冊的技術(shù)要求粒度案例分析后續(xù)開發(fā)中證實(shí)晶體結(jié)構(gòu)的原料藥粒度相對較小，進(jìn)行了非微粉化的可行性研究：通過對含有非微?；秃形⒘；纤幤瑒┻M(jìn)行了生物利用度比較，研究結(jié)果表明粒度對體內(nèi)藥物性能無影響，不需要進(jìn)行微?；Y(jié)論：最終結(jié)晶步驟生產(chǎn)的較小粒度原料藥具有一致性特征，不依賴于中試規(guī)?；蛏a(chǎn)場所。但標(biāo)準(zhǔn)中仍進(jìn)行了粒度分布檢測（主要目的保證工藝一致性）化藥注冊的技術(shù)要求粒度案例分析激光衍射法對粒度分布測定的方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目：粒度分布檢查方法：激光散射粒度分布法試驗(yàn)條件：相對折射率：1.60粒子徑標(biāo)準(zhǔn)：體積

化藥注冊的技術(shù)要求粒度案例分析

具體試驗(yàn)操作：取本品充分振蕩混勻，加入10ml水，充分混合。另取10ml水加入上述懸濁液1ml，制成樣本溶液。用激光散射粒度分布儀，按照試驗(yàn)條件測定粒度分布，測定10%、50%及90%的占總體積的百分?jǐn)?shù)（簡稱D10、D50、D90）化藥注冊的技術(shù)要求粒度案例分析精密度以試驗(yàn)時(shí)間和試驗(yàn)人員作為可變因素，進(jìn)行不同水平的試驗(yàn)，確認(rèn)本方法的精密度。結(jié)果如表3.2.P.5.3-X所示，全部實(shí)測值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差D10為2.2%；D50為3.4%；D90為7.7%，可證實(shí)即使改變試驗(yàn)時(shí)間和試驗(yàn)人員也能得到同樣的結(jié)果，本方法具有良好的精密度化藥注冊的技術(shù)要求精密度試驗(yàn)結(jié)果化藥注冊的技術(shù)要求粒度案例分析樣本液穩(wěn)定性配制后至120分鐘，將樣本液于室溫條件下保存，檢測樣本的粒度分布隨時(shí)間的變化。結(jié)果如表3.2.P.5.3-X所示，樣本液自配制后至120分鐘，試驗(yàn)結(jié)果無變化，即樣本液較穩(wěn)定化藥注冊的技術(shù)要求化藥注冊的技術(shù)要求粒度案例分析測定池內(nèi)加入樣本液后的穩(wěn)定性將測定池加入樣本液后的溶液于室溫下保存，檢測其粒度分布隨時(shí)間的變化。結(jié)果如表3.2.P.5.3-X所示，加入樣本液后至60分鐘，未見試驗(yàn)結(jié)果變化，證實(shí)測定池內(nèi)的溶液穩(wěn)定性較好?；幾缘募夹g(shù)要求化藥注冊的技術(shù)要求粒度案例分析耐用性（穩(wěn)健性）測定池內(nèi)加入的樣本液量為0.7ml、1.0ml（試驗(yàn)方法條件）及1.3ml，測定粒度分布。結(jié)果如表3.2.P.5.3-X所示，當(dāng)在0.7ml～1.3ml范圍內(nèi)，改變樣本加入量，粒度分布結(jié)果相同。本方法對樣本液加入量具較好的穩(wěn)健性化藥注冊的技術(shù)要求化藥注冊的技術(shù)要求

粒度案例分析

主藥水溶性差，因此需進(jìn)行微粉化以提高溶解速度，經(jīng)對不同粒度的主藥制成制劑的溶出度進(jìn)行比較，表明平均粒度為1.8-6μm的原料生產(chǎn)的片劑可以使片劑快速崩解、完全溶解，而用非微粉化的原料（平均粒度大于10μm）的原料生產(chǎn)的片劑顯示較低的溶解性。因此原料藥粒度限度為：D90小于12μm，D501.0-6μm，D10小于0.3μm化藥注冊的技術(shù)要求粒度激光衍射法對粒度分布測定的限度的制定結(jié)合制劑的處方工藝研究結(jié)果作為工藝指標(biāo)進(jìn)行限度的規(guī)定化藥注冊的技術(shù)要求晶型粒度雜質(zhì)溶出度化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)任何影響藥物純度的物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑殘留金屬化藥注冊的技術(shù)要求有機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)控制理念的變遷純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制雜質(zhì)譜分析化藥注冊的技術(shù)要求

雜質(zhì)譜分析——分析雜質(zhì)的來源對原料藥在合成、精制和貯存過程中可能產(chǎn)生的(包括實(shí)際存在的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行分析)

起始原料中引入

合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物

中間體

副產(chǎn)物：工藝研究中需密切關(guān)注從哪一步引入

副產(chǎn)物的相關(guān)產(chǎn)物（進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)物）

降解產(chǎn)物

……化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)譜分析案例分析——異煙肼合成中的雜質(zhì)譜分析4-氰基吡啶異煙酰胺異煙肼工藝雜質(zhì)分析：

-起始原料4-氰基吡啶引入的雜質(zhì)-水解反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)-縮合反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)化藥注冊的技術(shù)要求起始原料4-氰基吡啶中的雜質(zhì)分析4-氰基吡啶的合成：起始原料中可能存在的雜質(zhì)：4-甲基吡啶3-甲基吡啶3-氰基吡啶異煙酸異煙酰胺化藥注冊的技術(shù)要求異煙酸：異煙酰胺進(jìn)一步水解產(chǎn)生煙酰胺：3-氰基吡啶水解產(chǎn)物水解反應(yīng)步驟雜質(zhì)分析4-氰基吡啶：未反應(yīng)的起始原料化藥注冊的技術(shù)要求3-吡啶甲酰肼：煙酰胺縮合產(chǎn)物縮合反應(yīng)步驟雜質(zhì)分析化藥注冊的技術(shù)要求異煙酸和異煙肼發(fā)生的副反應(yīng)縮合反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)？化藥注冊的技術(shù)要求縮合反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)異煙酸：異煙酰胺進(jìn)一步水解產(chǎn)生異煙酰胺：未反應(yīng)的中間體肼：反應(yīng)試劑3-吡啶甲酰肼：煙酰胺縮合產(chǎn)物化藥注冊的技術(shù)要求異煙肼雜質(zhì)情況分析表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3-甲基吡啶及后續(xù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物起始原料中的雜質(zhì)及后續(xù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物…………4-甲基吡啶起始原料中的雜質(zhì)…………4-氰基吡啶未反應(yīng)的起始原料…………化藥注冊的技術(shù)要求異煙肼雜質(zhì)情況分析表（續(xù)）雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異煙酸起始原料中的雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物…………異煙酰胺起始原料中的雜質(zhì)、未反應(yīng)的中間體、降解產(chǎn)物……………………………………化藥注冊的技術(shù)要求小結(jié)：

每一種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)譜，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中可能存

在的已確認(rèn)和未確認(rèn)的雜質(zhì)情況（有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、

殘留溶劑、催化劑）

原料藥雜質(zhì)情況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料

有關(guān)，通過對起始原料和工藝過程的系統(tǒng)分析，全面了解產(chǎn)品中的雜質(zhì)情況

在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，針對性的建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法，以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量化藥注冊的技術(shù)要求

雜質(zhì)譜分析——生產(chǎn)工藝對雜質(zhì)譜的影響原料藥的生產(chǎn)企業(yè)傾向于采用更短的生產(chǎn)工藝，采用更復(fù)雜的化工中間體作為起始原料起始原料的工藝、質(zhì)控信息缺失，起始原料質(zhì)量對后續(xù)工藝和終產(chǎn)品質(zhì)量的影響未知起始原料的來源和工藝變更對終產(chǎn)品質(zhì)量可能造成的負(fù)面影響不能確定化藥注冊的技術(shù)要求生產(chǎn)工藝對API雜質(zhì)譜的影響案例分析HClPhOCF3NHCH3化藥注冊的技術(shù)要求專利的生產(chǎn)工藝A：化藥注冊的技術(shù)要求存在的問題1：乙硼烷和溴化氰在放大生產(chǎn)時(shí)存在安全隱患化藥注冊的技術(shù)要求存在的問題2：三氟甲苯酚的高成本將鹵代烷烴的親核取代變成鹵代芳烴的親核取代反應(yīng)化藥注冊的技術(shù)要求工藝雜質(zhì)分析：-由起始原料對-氯三氟甲苯引入的雜質(zhì)-由3-甲氨基-1-苯基丙醇引入的雜質(zhì)-與親核取代相關(guān)的反應(yīng)副產(chǎn)物化藥注冊的技術(shù)要求起始原料3-甲氨基1-苯基丙醇可以通過多種途徑制備，選擇其中的六條，討論不同工藝制成的起始原料對API雜質(zhì)譜的影響由起始原料對-氯三氟甲苯引入的雜質(zhì)分析化藥注冊的技術(shù)要求化藥注冊的技術(shù)要求PhCO2EtPhNHCH3PhNHCH3OOOHOH1.

NaBH42.

H2NCH3LiAlH4E.PhONCH3CH2OCH3NHOHAcOHZnPhNHCH3OHF.PhCHO1.

CH3CN,

Me3COK2.

BH3.SME31.

ClCO2ME2.

LiAlH4PhNHCH3OOHPhNHCH3OHG.化藥注冊的技術(shù)要求將以上六種工藝制成的3-甲氨基-1-苯基丙醇分別作為起始原料，制備API，分析不同合成路線對產(chǎn)品質(zhì)量的影響……與原專利工藝一起，共有七條合成路線。PhNHCH3OCF3PhNHCH3OHClCF3KOH/DMSO化藥注冊的技術(shù)要求API及主要雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)化藥注冊的技術(shù)要求化藥注冊的技術(shù)要求化藥注冊的技術(shù)要求推測和確認(rèn)主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)有助于建立適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)檢查方法.本案例中的主成分和各種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)中均含有苯環(huán)，理論上都可以采用HPLC-UV檢查，但實(shí)際上由于雜質(zhì)9的特殊結(jié)構(gòu)，對流動性的酸性條件不穩(wěn)定，不能采用液相色譜檢查，但采用GC則可以給出滿意的檢查結(jié)果?；幾缘募夹g(shù)要求主要雜質(zhì)的歸屬由苯環(huán)的位置異構(gòu)體引入的雜質(zhì)-氟西汀的間位異構(gòu)體與苯環(huán)親核取代相關(guān)的反應(yīng)副產(chǎn)物-3、5、6、7、8

與起始原料對-氯三氟甲苯制備工藝相關(guān)的雜質(zhì)-9至16化藥注冊的技術(shù)要求路線編號雜質(zhì)編號A2、11、12、16B10、15C10、12D11、12E12F2、9、10、11、12、13、14G2、10、12與工藝路線相關(guān)的雜質(zhì)梯度洗脫，檢測波長230nm；帶有下劃線的雜質(zhì)峰面積超過0.1%(歸一化法）化藥注冊的技術(shù)要求不同合成路線API的雜質(zhì)譜化藥注冊的技術(shù)要求不同合成路線API的雜質(zhì)譜化藥注冊的技術(shù)要求起始原料精制對終產(chǎn)品雜質(zhì)的影響C-1：起始原料粗品；C-2：起始原料結(jié)晶一次；C-3：起始原料結(jié)晶兩次；C-4：起始原料結(jié)晶三次化藥注冊的技術(shù)要求化藥注冊的技術(shù)要求小結(jié)：

降低雜質(zhì)水平的兩條途徑減少雜質(zhì)的生成提高分離純化方法的選擇性（雜質(zhì)的去除）對雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證對于降低雜質(zhì)水平具有重要意義多數(shù)情況下，通過工藝優(yōu)化降低雜質(zhì)水平，比進(jìn)行雜質(zhì)的安全性評估要更容易一些化藥注冊的技術(shù)要求ICH雜質(zhì)研究限度要求原料藥：報(bào)告限：0.05%（0.03%，>2g/d）鑒定限：0.10%（0.05%，>2g/d）界定限：0.15%（0.05%，>2g/d）化藥注冊的技術(shù)要求ICH雜質(zhì)研究限度要求制劑：報(bào)告限：0.1%，<=1g/d0.05%，>1g/d鑒定限：1.0%或5μg，<1mg/d0.5%或20μg，1mg～10mg/d0.2%或2mg，>10mg~2g/d0.10%，>2g/d化藥注冊的技術(shù)要求ICH雜質(zhì)研究限度要求制劑：界定限：1.0%或50μg，<10mg/d0.5%或200μg，10mg～100mg/d0.2%或3mg，>100mg~2g/d0.15%，>2g/d化藥注冊的技術(shù)要求案例分析最大日攝入量為50mg測定的原始結(jié)果(%)報(bào)告值(%)(報(bào)告限為0.1%)日攝入量（μg）判斷鑒定限（0.2%/2mg）界定限（200μg/0.5%）0.04否20否否0.21430.2100否否0.3490.3150是否0.5500.6300是是鑒定后，若響應(yīng)因子與假設(shè)的明顯不同，則需測定實(shí)際量，且需重新評價(jià)界定

化藥注冊的技術(shù)要求案例分析最大日攝入量為1.9g測定的原始結(jié)果(%)報(bào)告值(%)(報(bào)告限為0.05%)日攝入量（mg)判斷鑒定限（0.2%/2mg）界定限（3mg/0.2%）0.049否1否否0.0790.082否否0.1830.183是否0.1920.194是是鑒定后，若響應(yīng)因子與假設(shè)的明顯不同，則需測定實(shí)際量，且需重新評價(jià)界定

化藥注冊的技術(shù)要求案例分析最大日攝入量為2.5g測定的原始結(jié)果(%)報(bào)告值(%)(報(bào)告限為0.05%)判斷鑒定限（0.10%）界定限（0.15%）0.049否否否0.0790.08否否0.11120.11是否0.2240.22是是1.5501.6是是鑒定后，若響應(yīng)因子與假設(shè)的明顯不同，則需測定實(shí)際量，且需重新評價(jià)界定

化藥注冊的技術(shù)要求抗生素雜質(zhì)技術(shù)要求特定雜質(zhì)：參照現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典（ChP、BP、EP、USP）、進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制若國外標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)對照品存在可獲得性，在經(jīng)過規(guī)范、翔實(shí)的方法學(xué)研究及必要的對比驗(yàn)證基礎(chǔ)上：可采用控制相關(guān)雜質(zhì)在鑒定限度以下將雜質(zhì)限度規(guī)定在幾種特定雜質(zhì)中最嚴(yán)格限度以下化藥注冊的技術(shù)要求抗生素雜質(zhì)技術(shù)要求非特定雜質(zhì)：對新增雜質(zhì)和超原研產(chǎn)品雜質(zhì)的控制要參考EMA“制訂抗生素有關(guān)物質(zhì)限度的指導(dǎo)原則”進(jìn)行系統(tǒng)研究和控制相同的非特定雜質(zhì)參照現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典（ChP、BP、EP、USP）、進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制上述法定標(biāo)準(zhǔn)沒有收載的品種，要參考EMA“制訂抗生素有關(guān)物質(zhì)限度的指導(dǎo)原則”進(jìn)行系統(tǒng)研究和控制在雜質(zhì)譜的對比研究中，建議采用LC-MS、HPLC-DAD以及對比不同色譜條件下的色譜行為（保留時(shí)間）等方法綜合考慮判定相應(yīng)雜質(zhì)的同質(zhì)性

化藥注冊的技術(shù)要求抗生素雜質(zhì)技術(shù)要求如果采用經(jīng)規(guī)范驗(yàn)證的分析方法，尤其是現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典（ChP、BP、EP、USP）中具有更好檢出效果的分析方法檢測表明，產(chǎn)品雜質(zhì)均未超過雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的鑒定限度，可不再要求與原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜的對比研究化藥注冊的技術(shù)要求EMA抗生素有關(guān)物質(zhì)研究限度要求原料藥半合成活性物質(zhì)：Q3A的報(bào)告、鑒定和控制限度適用于此

發(fā)酵制成的活性物質(zhì)單一化合物報(bào)告限度：0.10%

鑒定限度：0.15%

控制限度：0.15%族化合物：報(bào)告限度：0.10%；鑒定限度：0.15%；控制限度：0.50%/0.15%（母體化合物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的有關(guān)物控制制限度為0.50%，其他有關(guān)物質(zhì)的控制限度為0.15%）化藥注冊的技術(shù)要求EMA抗生素有關(guān)物質(zhì)研究限度要求制劑半合成活性物質(zhì)報(bào)告限度：0.1%；鑒定和控制限度：0.2%發(fā)酵制成的活性物質(zhì)單一化合物

報(bào)告限度：0.15%

鑒定限度：0.2%

控制限度：0.2%族化合物報(bào)告限度：0.15%

鑒定限度：0.2%

控制限度：0.5%/0.2%化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)限度制訂的技術(shù)要求仿制藥：一般國內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量能達(dá)到歐美要求的，基本上與其保持一致創(chuàng)新藥：一般方法:“平均值+5σ”（綜合考慮是工藝雜質(zhì)還是降解產(chǎn)物）+估算的24個(gè)月內(nèi)降解產(chǎn)生的雜質(zhì)量（數(shù)學(xué)模型）。計(jì)算結(jié)果舍入到0.05%的倍數(shù)，制訂限度

化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)限度制訂的技術(shù)要求雜質(zhì)A：工藝雜質(zhì)，降解試驗(yàn)中也亦觀測到60余批批分析數(shù)據(jù)顯示：最大含量為0.14%平均值為0.09%標(biāo)準(zhǔn)差為0.00024平均值+5σ為0.21%擬訂限度為：0.25%該值超過了界定限，需提供安全性試驗(yàn)資料，試驗(yàn)證明安全，則可以接受該限度；若無充分試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，則訂限度為0.10%，方可接受化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)限度制訂的技術(shù)要求雜質(zhì)B：工藝雜質(zhì)，降解試驗(yàn)中未觀測到60余批批分析數(shù)據(jù)顯示：最大含量為0.15%平均值為0.07%標(biāo)準(zhǔn)差為0.00024平均值+5σ為0.19%擬訂限度為：0.15%該值未超過了界定限，認(rèn)可接受化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)限度制訂的技術(shù)要求雜質(zhì)C：降解產(chǎn)物，儲存期間會增多60余批批分析數(shù)據(jù)顯示：最大含量為0.14%平均值為0.09%標(biāo)準(zhǔn)差為0.00024平均值+5σ為0.21%加速6個(gè)月試驗(yàn)顯示增加量為0.45%擬訂限度為：0.60%該值超過了界定限，需提供安全性試驗(yàn)資料，試驗(yàn)證明安全，則可以接受該限度；若無充分試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，則訂限度為0.10%，方可接受化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)檢測方法制訂的技術(shù)要求

有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G

雜質(zhì)A：非對映異構(gòu)體雜質(zhì)B、C、D：工藝雜質(zhì)雜質(zhì)E(扁桃酸）：拆分試劑雜質(zhì)F：降解產(chǎn)物雜質(zhì)G:對映異構(gòu)體鹽酸舍曲林化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)檢測方法制訂的技術(shù)要求

采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì)針對不同雜質(zhì)，采用不同方法進(jìn)行控制

HPLC法：雜質(zhì)E（拆分試劑）0.2％

GC法：雜質(zhì)C和D總量0.8%

雜質(zhì)A、B、F均0.2%

其他單一雜質(zhì)0.1％，總雜質(zhì)1.5％手性HPLC：雜質(zhì)G（對映異構(gòu)體）1.5％化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)對比研究的技術(shù)要求

采用相同的經(jīng)充分驗(yàn)證的分析方法對研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對比考察雜質(zhì)種類----新雜質(zhì)？雜質(zhì)含量----是否超過被仿藥品？化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)對比研究的技術(shù)要求

雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過被仿品

－－試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過被仿品－－改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)對比研究的技術(shù)要求

雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品

－－鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)－－分析其產(chǎn)生原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下－－若通過改進(jìn)工藝，雜質(zhì)含量不能降至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進(jìn)行后續(xù)研究?；幾缘募夹g(shù)要求雜質(zhì)對比研究的技術(shù)要求

雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)含量亦超過被仿品－－改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平

工藝路線；起始原料、中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等?；幾缘募夹g(shù)要求

案例分析阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究基本情況

阿托伐他汀鈣為臨床常用降血脂藥原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司（Pfizer）國內(nèi)外已上市多年，主要?jiǎng)┬蜑榭诜瑒┠壳皣鴥?nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國家新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)

USP33、EP7.1收載原料藥化藥注冊的技術(shù)要求

案例分析

雜質(zhì)限度要求最大日劑量：口服80mg/天

報(bào)告限度鑒定限度界定限度原料藥0.05%0.1%0.15%制劑0.1%0.2%0.25%化藥注冊的技術(shù)要求

案例分析雜質(zhì)譜分析工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)A（去氟阿托伐他汀）雜質(zhì)C（雙氟阿托伐他?。?、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G

工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物：雜質(zhì)B（非對映異構(gòu)體）雜質(zhì)E(對映異構(gòu)體）降解產(chǎn)物：雜質(zhì)C（環(huán)氧化物）雜質(zhì)H（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物）化藥注冊的技術(shù)要求

案例分析本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，然后縮合、脫保護(hù)、成鹽。在常規(guī)工藝條件下前述8個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn)。可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù)需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8個(gè)已知雜質(zhì)化藥注冊的技術(shù)要求

案例分析原料藥雜質(zhì)研究思路

以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)——達(dá)到研究目標(biāo)

若雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求——完善工藝（精制；優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）

出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下

若新雜質(zhì)不超過界定限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制化藥注冊的技術(shù)要求

案例分析申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況

已有多家企業(yè)申報(bào)，研究工作的系統(tǒng)性和深入性參差不齊，有的品種差距較大

有以下幾種情況

僅按照國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查

在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了對映異構(gòu)體檢查

在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，對各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進(jìn)行了研究與控制，并與上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比

遺傳毒性雜質(zhì)EMA/CHMP遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則基本思路以“可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)”數(shù)據(jù)庫為依托根據(jù)有機(jī)化學(xué)原理，分析、甄別API合成、純化和貯存過程中可能產(chǎn)生實(shí)際的和潛在的含有相同結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)按風(fēng)險(xiǎn)級別分類管理有充分閾值相關(guān)機(jī)理證據(jù)（實(shí)驗(yàn)）的遺傳毒性化合物參照Q3C“雜質(zhì)指導(dǎo)原則”中二類溶劑的限度確定方法計(jì)算“每日最大允許暴露量”（PDE）無充分閾值相關(guān)機(jī)理證據(jù)（實(shí)驗(yàn)）的遺傳毒性化合物替代研究，消除雜質(zhì)如無法避免，CMC控制在“合理可行的最低限量（ALARP）”評估遺傳毒性雜質(zhì)的決策樹化藥注冊的技術(shù)要求決策樹否是是否否是是雜質(zhì)鑒定觀察到水平是高于相關(guān)ICH界定閾值還是低于ICH界定閾值，顯示可以結(jié)構(gòu)？無需進(jìn)一步研究能阻止雜質(zhì)形成？考慮改變合成路線減少雜質(zhì)水平至日暴露量≤遺傳毒性與致癌性雜質(zhì)界定閾值*（1.5g/日）進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪z傳毒性試驗(yàn)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果/證據(jù)權(quán)衡認(rèn)為雜質(zhì)具有遺傳毒性？閾值機(jī)制的證據(jù)是否充分？根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)獲益比考慮限制或駁回?cái)M定的應(yīng)用根據(jù)計(jì)算的日暴露容許量設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)否化藥注冊的技術(shù)要求毒性關(guān)注閾值

化藥注冊的技術(shù)要求1.5μg/日/人EMA認(rèn)為是支持上市申請的一種可接受的界定閾值毒性結(jié)構(gòu)分析某原料藥，為繞開專利，調(diào)整了工藝路線，雜質(zhì)譜分析可能會產(chǎn)生具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元（需重點(diǎn)控制的遺傳毒性雜質(zhì)）的副產(chǎn)物副產(chǎn)物毒物數(shù)據(jù)庫中警惕結(jié)構(gòu)主成份化藥注冊的技術(shù)要求毒性結(jié)構(gòu)分析遺傳毒性問題Ames陽性可能為Ames陽性Ames陰性，但是烷基化試劑化藥注冊的技術(shù)要求該路線為高風(fēng)險(xiǎn)路線，建議替代研究案例分析某藥物，基于工藝的雜質(zhì)譜分析可能產(chǎn)生雙疊氮雜質(zhì)B，但起初建立的分析方法未檢測到，鑒于其遺傳毒性，重新建立針對性方法檢出，盡管含量低，仍予以嚴(yán)格控制（雜質(zhì)對照品法，ppm水平）化藥注冊的技術(shù)要求限度制訂舉例如某藥的最大日劑量為300mg/日，由于毒性關(guān)注閾值（TTC）為1.5μg/日，故限度為5ppm或5μg/g?；幾缘募夹g(shù)要求案例分析

化藥注冊的技術(shù)要求EP、USP收載，列出7個(gè)已知雜質(zhì)A-GHPLC法，控制雜質(zhì)A（去氟物）0.3％，其他單一雜質(zhì)0.1％，總雜質(zhì)不得過0.5％手性HPLC控制雜質(zhì)D（對映異構(gòu)體）不得過0.2％

鹽酸帕羅西汀案例分析

化藥注冊的技術(shù)要求雜質(zhì)G：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì)

EP、USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過1ppm具體品種：根據(jù)采用的工藝進(jìn)行分析，是否存在該雜質(zhì)

如果存在，應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制，限度：不得過1ppm

化藥注冊的技術(shù)要求遺傳毒性雜質(zhì)小結(jié)：對藥物中可能潛在存在的工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行了遺傳毒性評價(jià)（用DEREK和MCASE系統(tǒng)對雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行），除非遺傳毒性已知。對于遺傳毒素的雜質(zhì)，根據(jù)國情考慮，必須訂入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制殘留金屬

在原輔料合成中可能用到金屬催化劑或金屬試劑，如鉑、鈀、鋅、鐵、鉻等，這些金屬可能原料藥中殘留，它們可能以最初形式存在，也可能由于后續(xù)化學(xué)過程以其他形式存在。原輔料中殘留的金屬會進(jìn)一步帶入到制劑中。這些殘留的金屬通常不具有治療作用，基于安全性和質(zhì)控的需要進(jìn)行嚴(yán)格控制化藥注冊的技術(shù)要求EMA金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定指導(dǎo)原則

按風(fēng)險(xiǎn)級別分類管理第1類金屬:具有顯著安全性擔(dān)憂，已知或懷疑的致癌性其他顯著毒性1A亞組：Pt、Pd1B亞組：Ir、Rh、Ru、Os1C亞組：Mo、Ni、Cr、V第2類金屬:具有低的安全性擔(dān)憂，潛在的較低毒性，如Cu、Mn等第3類金屬:安全性擔(dān)憂最小，無明顯毒性，如Fe、Zn等。限度控制允許日接觸量（permitteddailyexposure,PDE）濃度限度（ConcentrationLimits）濃度限度（ppm）＝PDE（μg/天）/每日給藥量（g/天)

化藥注冊的技術(shù)要求EMA金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定指導(dǎo)原則

*

Pt以六氯鉑酸形式

**所列金屬殘留總和不得超過指定的限度分類口服暴露量靜脈暴露吸入暴露量*PDEμg/day濃度ppmPDEμg/day濃度ppmPDEng/day1A亞組:Pt,Pd10010101Pt:70*1B亞組:Ir,Rh,Ru,Os100**10**10**1**1C亞組:Mo,Ni,Cr,V25025252.5Ni:100Cr(VI):10第2類:Cu,Mn250025025025第3類:Fe,Zn1300013001300130化藥注冊的技術(shù)要求

案例分析某注射劑原料藥制備工藝用到無水鈀碳催化劑，鈀的PDE10μg或濃度限度1ppm，本品采用ChP重金屬檢查法，限度10ppm，且專屬性差，難以有效控制鈀殘留量化藥注冊的技術(shù)要求殘留金屬檢測方法合適的、經(jīng)驗(yàn)證的、專屬性的方法金屬殘留的形式可能不同于催化劑和試劑的初始形式公認(rèn)的藥典方法或其他適宜的方法僅有第2類或第3類金屬，可采用非專屬性的方法

對于1B亞組金屬，可以接受0.5ppm的檢測限ChP重金屬檢查法—半定量測定方法，通常不適用于金屬的定量測定?；幾缘募夹g(shù)要求化藥注冊的技術(shù)要求晶型粒度雜質(zhì)溶出度化藥注冊的技術(shù)要求溶出度

固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在胃腸道的生物膜通透性上述步驟中由于前兩步具有決定作用，因此藥物的體外溶出度有可能預(yù)測體內(nèi)行為

化藥注冊的技術(shù)要求溶出度基于這些基本的考慮，口服速釋固體制劑，如片劑和膠囊，其體外溶出度試驗(yàn)可用于：評價(jià)制劑批間質(zhì)量的一致性指導(dǎo)新制劑的開發(fā)產(chǎn)品發(fā)生某些變更后，如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所變更和生產(chǎn)工藝放大后，確保藥品質(zhì)量和療效的一致性化藥注冊的技術(shù)要求溶出度生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）：1類：高溶解度–高通透性藥物2類：低溶解度–高通透性藥物3類：高溶解度–低通透性藥物4類：低溶解度–低通透性藥物化藥注冊的技術(shù)要求溶出度高溶解性：藥物的溶解度是通過將最高劑量單位的藥物溶解于pH值在1.0和8.0之間的250mL緩沖液中而測得的。當(dāng)藥物的劑量/溶解度所得溶液體積小于或等于250mL時(shí)，認(rèn)為藥物為高溶解度

高通透性：一般情況下，對于在胃腸道內(nèi)穩(wěn)定的藥物，吸收度高于90%的藥物認(rèn)為是高通透性藥物，或藥物的生物膜通透性已經(jīng)通過試驗(yàn)測定了化藥注冊的技術(shù)要求溶出度BCS提示，對于高溶解度、高通透性（1類）藥物及某些情況下的高溶解度、低通透性（3類）藥物，其溶出度在0.1NHCI中15min時(shí)為85%即可保證藥物的生物利用度不受溶出的限制。在這種情況下，藥物吸收的限速步驟為胃排空時(shí)間

化藥注冊的技術(shù)要求

溶出度BCS提示，對于低溶解度/高通透性的藥物（2類），藥物溶出度可能是藥物吸收的限速步驟，可能存在較好的IVIVC關(guān)系。對于此類制劑，建議測定在多種介質(zhì)中的溶出度曲線

化藥注冊的技術(shù)要求溶出度BCS提示，第4類藥物（即低溶解度/低通透性藥物）對于口服給藥制劑可能會存在嚴(yán)重的問題

化藥注冊的技術(shù)要求溶出度樣品：對于NDAs，制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)應(yīng)來源于可接受的臨床批次、關(guān)鍵的生物利用度批次和/或生物等效性批次對于ANDAs/AADAs，制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)應(yīng)來源于可接受的生物等效性制劑的批次方法：NDA的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)根據(jù)藥物開發(fā)過程中的經(jīng)驗(yàn)及適當(dāng)?shù)难芯颗嗡幬锏捏w外特性數(shù)據(jù)對于仿制的制劑，溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般與參比制劑（RLD）相同，并通過測定仿制藥在可接受的的生物等效性研究中的溶出度加以確證。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質(zhì)的差異，在其體內(nèi)數(shù)據(jù)是可以接受的情況下，則可以為仿制藥建立不同的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化藥注冊的技術(shù)要求創(chuàng)新藥溶出度方法建立的思路建立制劑的溶出度特征應(yīng)考慮藥物的pH-溶解度曲線和pKa的情況。同時(shí)，藥物通透性或辛醇/水分配系數(shù)的測定可能有助于選擇溶出度方法學(xué)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

化藥注冊的技術(shù)要求在溫和的試驗(yàn)條件下開展：籃法轉(zhuǎn)速：50/100rpm槳法轉(zhuǎn)速：50/75rpm對于高溶解性和快速溶解的制劑（BCS1類和3類）：60分鐘或更短時(shí)間內(nèi)，溶出量不少于85%對于較慢溶解或水溶性較差的藥物（BCS2類）：兩點(diǎn)溶出度：15分鐘，以覆蓋溶出度范圍（溶出度窗）30（45或60）分鐘，保證85%的溶出度化藥注冊的技術(shù)要求仿制藥溶出度方法建立的思路法定的藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的試驗(yàn)方法參比制劑（原研產(chǎn)品）所采用的試驗(yàn)方法無可參照的溶出度試驗(yàn)方法：進(jìn)行受試藥品和參比制劑的對比性溶出度試驗(yàn)（溶出度曲線）：不同的溶出介質(zhì)（水、pH值1至6.8緩沖液，加入表面活性劑？）不同攪拌速率籃法/漿法化藥注冊的技術(shù)要求方法的建立溶出介質(zhì)：一般根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和口服給藥后可能暴露的環(huán)境條件確定：應(yīng)采用pH值范圍為1.2至6.8緩沖液；盡量不采用水作為溶出介質(zhì)（FDA）溶出介質(zhì)的體積：一般為500、900或1000mL，最好為漏槽條件，但不強(qiáng)制要求儀器與轉(zhuǎn)速：籃法：50～100rpm槳法：50～75rpm

化藥注冊的技術(shù)要求案例分析

溶出度方法研究：采用槳法，pH6.0磷酸鹽緩沖液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，HPLC法測定，限度為30分鐘溶出75％。因本品為難溶性藥物，原料藥粒徑對制劑溶出度影響較大，考察了三種粒徑（2.2、11.6、62.9μm）原料藥制備的樣品分別在水、日本藥局方崩解試驗(yàn)第1液（pH1.2）、pH4.0醋酸鹽緩沖溶液和pH5.5、pH6.0、pH6.5的磷酸鹽緩沖溶液六種溶出介質(zhì)中的溶出性能。結(jié)果顯示，不同粒徑原料藥制備的樣品溶出度隨粒徑的減小而增大，2.2μm原料藥制備的樣品溶出明顯優(yōu)于其他批次；同時(shí)，本品在pH1.2及pH4.0介質(zhì)中，10分鐘溶出近100％，pH6.5緩沖液及水中溶出較慢，故選擇初期溶出較平穩(wěn)、區(qū)別能力更強(qiáng)的pH6.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)化藥注冊的技術(shù)要求案例分析溶出度測定方法學(xué)研究：分別考察了UV法及HPLC法。HPLC法，外標(biāo)法，色譜條件同含量測定?？瞻纵o料無干擾，各已知雜質(zhì)與主藥分離良好。進(jìn)行了線性（0.882-4.41μg/ml）、回收率（96.2-97.1％）和溶液穩(wěn)定性等方法學(xué)研究，均符合要求。UV法：242nm，空白輔料無干擾，進(jìn)行了線性（1.11-5.55μg/ml）、回收率（96.7-99.6％）等方法學(xué)研究。由于本品100％溶出時(shí)UV吸光度在0.2以下，故選擇HPLC法進(jìn)行測定。三批樣品30分鐘的平均溶出度在90％以上，溶出曲線和溶出均一性良好，限度定為30分鐘75％。創(chuàng)新性藥物溶出度研究目標(biāo)：通過合理的溶出度方法研究為口服固體制劑處方工藝開發(fā)提供支持通過處方工藝開發(fā)反映溶出度方法的區(qū)別能力化藥注冊的技術(shù)要求案例分析A片劑研發(fā)過程：首先根據(jù)藥物的理化性質(zhì)特別是原料藥粒度設(shè)計(jì)了基本的處方工藝，并初步擬定了溶出度檢查方法。隨后根據(jù)進(jìn)一步研究結(jié)果，對溶出度方法進(jìn)行了調(diào)整，分析并確定了關(guān)鍵工藝步驟，包括制粒機(jī)轉(zhuǎn)速和壓片壓力，據(jù)此確認(rèn)修訂后溶出度檢查方法的合理性，比較充分的闡釋了溶出度和處方工藝之間相互影響，相互促進(jìn)的關(guān)系化藥注冊的技術(shù)要求本品為難溶性藥物，溶解度譜為：水（不溶）0.1N氫氧化鈉溶液（不溶）正丁烷（不溶）0.1N鹽酸（0.1mg/100ml）甲苯（0.5mg/100ml）二氯甲烷（0.9mg/100ml）乙腈（4.3mg/100ml）乙酸乙酯（5.9mg/100ml）丙酮（146mg/100ml）甲醇（252mg/100ml）乙醇（806mg/100ml）異丙醇（1230mg/100ml）DMF（大于58000mg/100ml）化藥注冊的技術(shù)要求原料藥粒度要求：由于主藥水溶性差，因此需進(jìn)行微粉化以提高溶解速度，經(jīng)對不同粒度的主藥制成制劑的溶出度進(jìn)行比較，表明平均粒度為1.8-6μm的原料生產(chǎn)的片劑可以使片劑快速崩解、完全溶解，而用非微粉化的原料（平均粒度大于10μm）的原料生產(chǎn)的片劑顯示較低的溶解性

因此原料藥粒度限度為：D9012μm，D501.0-6μm，D10小于0.3μm化藥注冊的技術(shù)要求溶劑的選擇考慮速釋產(chǎn)品應(yīng)溶解于0.1M鹽酸，同時(shí)必要時(shí)應(yīng)在整個(gè)生理pH范圍內(nèi)（pH1到6.8）評價(jià)藥物的溶解特征滿足漏槽條件（3倍于藥物飽和濃度體積），同時(shí)在穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物必須完全溶解溶劑中藥物需具有化學(xué)和物理穩(wěn)定性保證測定方法具有較好的分辨效力化藥注冊的技術(shù)要求溶劑的選擇研究化藥注冊的技術(shù)要求溶劑的選擇研究

中間列系3－10片置于900ml容器中，在標(biāo)準(zhǔn)溶解條件下60分鐘后的藥物溶解量；右列系微粉化藥物原料在同樣條件下24小時(shí)后的溶解量后一種方法得到的結(jié)果數(shù)值較低（如在0.1M鹽酸+1%SLS溶液中，前者10片2000mg完全溶解，后者只溶解282mg），可能是由于片劑中賦型劑的增溶效應(yīng)導(dǎo)致的化藥注冊的技術(shù)要求溶劑的選擇結(jié)論藥物溶解性與溶液pH密切相關(guān)，pH1-2時(shí)最大加入表面活性劑SLS后，溶解度增加，但即使pH1-2時(shí)，SLS亦需≥0.5%時(shí)，才能滿足漏槽條件；對于pH>2的緩沖溶液，盡管SLS用量高達(dá)5%，絕大多數(shù)溶劑依然無法滿足漏槽條件。即使能夠滿足漏槽條件，由于SLS濃度過大，溶出度檢查結(jié)果和體內(nèi)相關(guān)性也過差而缺乏研究意義

去離子水pH較難控制，故對測定不具可靠性化藥注冊的技術(shù)要求溶劑的選擇結(jié)論

0.1M鹽酸和0.01M鹽酸滿足漏槽條件由于0.01M鹽酸、加入0.5%SLS的0.1M鹽酸、加入0.5%SLS的0.01M鹽酸中藥物仍然溶解不完全，且在0.01M鹽酸中溶解速率稍低于0.1M鹽酸，故最終選擇1.0%SLS的0.1M鹽酸作為溶出介質(zhì):物理穩(wěn)定性好，藥物可完全溶解，溶液穩(wěn)定，對質(zhì)量不同的藥物有一定分辨能力且與藥物的體內(nèi)行為相關(guān)?；幾缘募夹g(shù)要求臨床試驗(yàn)用樣品溶出方法研究

在開始進(jìn)行臨床研究后，申請人首先進(jìn)行了生物利用度研究，結(jié)果表明兩個(gè)批號的片劑體內(nèi)性質(zhì)有所差別，但兩個(gè)批號的藥物都符合最初設(shè)定的溶出度檢查規(guī)定（0.1M鹽酸+1%SLS溶液900ml，槳法50rpm，測定30分鐘的溶出量）。為此，申請人開始優(yōu)化溶出度測定方法，以便對質(zhì)量可能不同的不同批次藥品進(jìn)行明確區(qū)分化藥注冊的技術(shù)要求測定時(shí)間點(diǎn)和測定轉(zhuǎn)速

在開發(fā)初期，測定30分鐘的溶出量，后根據(jù)體內(nèi)研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該點(diǎn)的測定值對產(chǎn)品質(zhì)量的分辨度不佳，有必要進(jìn)行調(diào)整

希望修訂后的方法適用于判斷與生產(chǎn)工藝相關(guān)的質(zhì)量差異、穩(wěn)定性不同放置條件下（包括非常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)如露天放置）樣品的質(zhì)量變化

為此進(jìn)行了如下研究：化藥注冊的技術(shù)要求測定時(shí)間點(diǎn)和測定轉(zhuǎn)速BX0060K批，質(zhì)量符合期望的標(biāo)準(zhǔn)溶出M020103批，與前一批號相比具有慢溶的體內(nèi)特征，“邊緣溶解性”020722批，40℃/75％RH條件下置于HDPE瓶中6個(gè)月BX0060K批，40℃/75％RH條件下露天8周化藥注冊的技術(shù)要求測定時(shí)間點(diǎn)和測定轉(zhuǎn)速為了更好的區(qū)分不同批次藥物的質(zhì)量，經(jīng)對不同測定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析，15分鐘與30分鐘相比，不同批次的藥物溶出情況差別更顯著，似乎是更為合適的測定時(shí)間點(diǎn)化藥注冊的技術(shù)要求測定時(shí)間點(diǎn)和測定轉(zhuǎn)速

15分鐘時(shí)，是否片劑的崩解時(shí)間對藥物的溶出速率存在明顯影響？需觀察單個(gè)片劑的溶出左圖顯示在15分鐘時(shí)間點(diǎn)，單個(gè)片劑的溶出具有較高的變化，反映片劑的崩解時(shí)限對產(chǎn)品的溶出有較明顯的影響50rpm化藥注冊的技術(shù)要求測定時(shí)間點(diǎn)和測定轉(zhuǎn)速

為了克服崩解時(shí)限對于本品溶出的影響，改用75rpm轉(zhuǎn)速對該批號樣品再次測定左圖顯示在15分鐘時(shí)間點(diǎn)，75rpm轉(zhuǎn)速下溶出變化幅度下降，可認(rèn)為該轉(zhuǎn)速能較好避免崩解對溶出的影響，故選擇75rpm75rpm化藥注冊的技術(shù)要求測定時(shí)間點(diǎn)和測定轉(zhuǎn)速

進(jìn)一步研究顯示，75rpm條件下，目前的溶出度檢查方法對于藥物質(zhì)量的差異仍然具有較強(qiáng)的分辨效力

75rpm的轉(zhuǎn)速和15分鐘的測定時(shí)間點(diǎn)的結(jié)合，使修訂后的溶出度檢查方法對本品質(zhì)量的變化更為敏感，測定的結(jié)果更能真實(shí)反映產(chǎn)品的質(zhì)量化藥注冊的技術(shù)要求溶出度與工藝變化有關(guān)的分辨效力

為判斷溶出度檢查方法是否能分辨不同工藝批次的產(chǎn)品的質(zhì)量差異，對預(yù)期中可能影響片劑溶出行為的生產(chǎn)技術(shù)參數(shù)進(jìn)行了改變。根據(jù)研究結(jié)果對7個(gè)可能的參數(shù)進(jìn)行了研究，最終確定關(guān)鍵參數(shù)為制粒機(jī)轉(zhuǎn)速和壓片壓力，并研究：

制粒機(jī)轉(zhuǎn)速：100rpm變更至200rpm

壓片壓力：7.5kN變更至20kN化藥注冊的技術(shù)要求溶出度與工藝變化有關(guān)的分辨效力化藥注冊的技術(shù)要求溶出度與工藝變化有關(guān)的分辨效力化藥注冊的技術(shù)要求溶出度與工藝變化有關(guān)的分辨效力

結(jié)論：根據(jù)上述兩圖表可知，由于偏離了既定的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝，造成產(chǎn)品的溶出不符合規(guī)定的情況。由此可認(rèn)為，目前溶出度檢查方法對關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)參數(shù)的變化比較敏感，能分辨不同工藝批次的產(chǎn)品的質(zhì)量差異，可較好控制產(chǎn)品的批間一致性?；幾缘募夹g(shù)要求工業(yè)放大樣品溶出方法研究

在對臨床試驗(yàn)用樣品進(jìn)行溶出度研究并做適度修訂后，為了評價(jià)工業(yè)放大過程或者處方中各組分的微小變化對產(chǎn)品溶出行為的影響，使用標(biāo)準(zhǔn)條件以及非標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行了如下的溶出研究：

不同規(guī)模不同潤滑劑用量不同片劑表面圖案不同包衣量化藥注冊的技術(shù)要求規(guī)模放大和處方工藝調(diào)整的溶出評價(jià)按如下方案進(jìn)行研究：化藥注冊的技術(shù)要求規(guī)模放大和處方工藝調(diào)整的溶出評價(jià)

在標(biāo)準(zhǔn)條件和非標(biāo)準(zhǔn)條件下，包括不同轉(zhuǎn)速（50rpm和75rpm），不同介質(zhì)（0.1M鹽酸、0.01M鹽酸、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、去離子水）+1%SLS溶液，進(jìn)行了多達(dá)24項(xiàng)的各種不同情況下的溶出度比較，一項(xiàng)典型的研究見下頁：注：樣品的溶出均一性均符合規(guī)定，表明不同條件下生產(chǎn)的樣品批間重現(xiàn)性良好。化藥注冊的技術(shù)要求規(guī)模放大和處方工藝調(diào)整的溶出評價(jià)

在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行了硬脂酸鎂0.5%和0.75%用量與包衣量在標(biāo)示量80％和120％產(chǎn)品的溶出比較化藥注冊的技術(shù)要求規(guī)模放大和處方工藝調(diào)整的溶出評價(jià)

結(jié)論：

工業(yè)規(guī)模樣品15分鐘溶出略高于中試規(guī)模（96％vs91％），提示大生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)片劑溶出可能加快

潤滑劑硬脂酸鎂在0.5%-0.75%范圍內(nèi)的用量改變對溶出無影響，該范圍即硬脂酸鎂用量的設(shè)計(jì)空間有/無片劑圖案對溶出無影響

包衣量在標(biāo)示量的80%-120%范圍內(nèi)的用量改變對溶出無影響，該范圍即包衣量的設(shè)計(jì)空間化藥注冊的技術(shù)要求

溶出度檢查方法的耐用性

包括溫度（±2℃）、轉(zhuǎn)速（±4rpm）、SLS的濃度（±0.1％）、溶出介質(zhì)是否脫氣處理的研究

化藥注冊的技術(shù)要求溶出度檢查方法的耐用性

數(shù)據(jù)說明以上條件的微小變化對產(chǎn)品的測定結(jié)果影響較小，目前溶出度檢查方法具備較好的耐用性化藥注冊的技術(shù)要求仿制藥物溶出度研究目標(biāo)對原研溶出度方法結(jié)合自身處方工藝進(jìn)行研究，判斷方法適用性在方法適用的前提下觀察仿制藥與原研產(chǎn)品的溶出曲線一致性，并有效控制產(chǎn)品的批間一致性化藥注冊的技術(shù)要求案例分析B片劑本品原研品種研發(fā)過程中，擬定的溶出度檢查條件對不同粒度原料生產(chǎn)制劑的質(zhì)量分辨度不佳，但結(jié)合粒度限定可整體控制產(chǎn)品質(zhì)量。國內(nèi)仿制企業(yè)未進(jìn)行有針對性的研究，初始采用的溶出度檢查方法存在缺陷，后通過進(jìn)一步研究，對原料粒度有了規(guī)范化要求，同時(shí)避免了過于劇烈的溶出度檢查條件，實(shí)現(xiàn)了對產(chǎn)品的有效控制化藥注冊的技術(shù)要求原研研究結(jié)果：

本品為難溶性藥物，BCS分類系統(tǒng)：2類，低溶解度、高滲透性

存在多晶型現(xiàn)象。但原研晶型研究資料顯示，通過測定各種