第七篇化學(xué)治療藥及其他青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系抗微生物藥概述Introductiontoantimicrobialdrugs

一、基本概念二、抗微生物藥作用機(jī)制三、微生物的耐藥性四、合理應(yīng)用五、藥物分類3、抗菌藥物（antibacterialdrugs）：是指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于化療藥。

4、抗菌譜（antibacterialspectrum）：藥物的抗菌范圍。窄譜：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。

廣譜：不僅對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。5、抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無殺滅作用的藥物。

殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：

最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。

最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度。

A:Dilutiontest抗菌藥濃度(μg/ml)64321684210.5NovisiblegrowthB:AgartestMIC=4μg/mlAgarplateMBC=32μg/ml首次接觸效應(yīng)

(firstexposureeffect)

即指細(xì)菌首次接觸氨基糖苷類抗生素時(shí)，能被迅速殺死，當(dāng)未被殺死的細(xì)菌再次或多次接觸同種抗生素時(shí)，其殺菌作用明顯降低。此為氨基糖苷類抗生素所獨(dú)有的抗菌效應(yīng)。

二、抗菌藥物作用機(jī)制與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)

2.增加胞質(zhì)膜的通透性（物質(zhì)外漏）

多肽類——增加細(xì)菌胞漿膜的通透性如多粘菌素多烯類——增加真菌胞漿膜的通透性如制霉菌素

3.抑制核酸的合成

①抑制葉酸的合成谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸

(PABA)

磺胺（-）甲氧芐啶（-）②抑制DNA、RNA的合成

如：喹諾酮類——（－）DNA回旋酶

RFP——（－）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成

氨基糖苷類蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥四環(huán)素類核糖體30S

亞基抑制藥氯霉素林可霉素類核糖體50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時(shí)間關(guān)系不密切。當(dāng)血藥濃度超過MIC甚至達(dá)到8～10×MIC時(shí)，達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)③特點(diǎn)：⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)⑵有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時(shí)間也逐漸轉(zhuǎn)向qd，但因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，保證其安全性。

qd給藥還可減少該類藥物的耳、腎毒性。Ⅱ類：“時(shí)間依賴型”抗生素①代表藥：大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類及肽類抗真菌藥等②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度③特點(diǎn)：此類藥物無首次接觸效應(yīng)，又有較強(qiáng)的PAE④用藥方案：關(guān)鍵是延長(zhǎng)和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間而不是Cmax在治療細(xì)菌性感染時(shí)，根據(jù)體內(nèi)殺菌活性合理用藥：①時(shí)間依賴性抗菌藥：半衰期短者，需多次給藥，使給藥間隔時(shí)間（T）>MIC的時(shí)間延長(zhǎng)，達(dá)到最佳療效；②濃度依賴性抗菌藥：增加每次給藥劑量，使Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用?？咕幬锏臑E用及耐藥問題

中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物：抗菌藥占門診處方量的24%以上，比例最大。住院患者79％應(yīng)用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)而選擇的只占14％。2009年度上海與國際藥品銷售比較抗菌藥物所占全部藥物份額

上海：超過總量的1/4（25.38％）其中抗生素占3/4以上，頭孢菌素近一半。世界：以調(diào)脂藥、抗精神失常藥占多數(shù)頭孢菌素及抗菌復(fù)合物制劑僅占2％銷售額前10位藥物

上海：有4種抗生素（多為頭孢類抗生素）且排名第一、二、四、五位世界：沒有抗菌藥Overuseofantibioticsand

antimicrobialresistancepracticetarget

practicetype

skepticalusing

hospital20% community80%

treatment20%

human(50%)

agriculture(50%)20-50%notnecessary，mainlyforviralupperrespiratorytractinfectionandbronchitispharyngitis40-80%highlyskepticalWorldwideuseofantibioticsgrowthstimulation80%preventionand耐藥性Resultofantibioticabuse濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床真菌或機(jī)會(huì)菌特別是三代頭孢的廣泛應(yīng)用，針對(duì)各種抗生素的耐藥菌顯著增多幾十年來抗生素的進(jìn)一步開發(fā)VREMRSAAmpCESBLsPRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超廣譜-內(nèi)酰胺酶)

AmpC酶(高產(chǎn)頭孢菌素酶)

金屬酶

90年代后面臨的耐藥性問題耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌

多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌

耐碳青酶烯類部分G-桿菌

三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性（一）耐藥性（drugresistance）的概念

耐藥性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥；

獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。

注意：與耐受性相區(qū)別（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。

2、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)

如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻哪退帯?/p>

（2）增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥。

（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與β-

內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。

3、降低細(xì)胞膜的通透性

使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)。如：細(xì)菌對(duì)喹諾酮類、四環(huán)素的耐藥。4、改變代謝途徑

如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用外源性葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸。

5、主動(dòng)流出系統(tǒng)（activeeffluxsystem）作用

喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外

外排蛋白系統(tǒng)

（細(xì)菌細(xì)胞膜上）磺胺類

(百浪多息)20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制?？咕幬锏妮x煌發(fā)展史杜馬克（G.Domagk1895～1964）

1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時(shí)代青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個(gè)品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，抗菌藥物“大爆發(fā)”。目前投入市場(chǎng)超過200種?？咕幬铩按蟊l(fā)”人工合成抗菌藥

Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹諾酮類藥物磺胺類藥物其他合成抗菌藥物喹諾酮類藥物第一代

萘啶酸（1962，已棄用）第二代吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1990年前上市諾氟沙星（1979）培氟沙星環(huán)丙沙星依諾沙星氧氟沙星氟哌酸第四代曲伐沙星（肝毒，停生產(chǎn)）莫西沙星克林沙星

1990年后上市左氧氟沙星氟羅沙星洛美沙星 托氟沙星司帕沙星那氟沙星 阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星

替馬沙星（可致腎衰、肝腦毒性）格帕沙星（心血管毒性）歐美已撤出市場(chǎng)共同特點(diǎn)1、抗菌作用（1）抗菌譜廣：G+、G-細(xì)菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣 原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等）（2）作用機(jī)制獨(dú)特（抑制DNA回旋酶），與其他抗菌藥無明顯交叉耐藥性（3）PAE較長(zhǎng)2、給藥途徑廣（口服、注射均可）3、生物利用度較高，胞膜通透性較好4、不良反應(yīng)較小抗菌作用（第三代）1、抗菌譜廣

G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、淋球——強(qiáng)；綠膿（環(huán)丙、氧氟）

G+菌：金葡、鏈球——敏感分枝菌：（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原體、衣原體、立克次體敏感2、機(jī)制：（1）抑制細(xì)菌DNA回旋酶，干擾DNA復(fù)制（主）（2）誘導(dǎo)細(xì)菌DNA緊急修復(fù)系統(tǒng)（SOS）錯(cuò)誤復(fù)制（3）改變細(xì)胞壁成分自溶酶（次）拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（G）＋細(xì)菌直徑1~2MDNA分子長(zhǎng)度>1000M后者需要高度扭轉(zhuǎn)、形成超螺旋結(jié)構(gòu)裝配在菌體內(nèi)（回旋酶）DNA回旋酶A——DNA鏈斷裂與重接B——能量轉(zhuǎn)換，ATP水解喹諾酮類靶點(diǎn)喹諾酮類作用靶點(diǎn)為A亞單位，抑制其切口和封口功能。AA3、耐藥性：同類交叉耐藥，有增長(zhǎng)趨勢(shì)。機(jī)理

回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力

細(xì)胞膜通透性

（通道蛋白的改變或缺失）菌體內(nèi)藥濃

主動(dòng)排出機(jī)制藥動(dòng)學(xué)吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其 余吸收率>80%分布：組織穿透性好，分布廣?？蛇M(jìn)入骨、 關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟） 達(dá)治療濃度代謝與排泄：差異較大（見表）臨床應(yīng)用1、泌尿生殖道感染單純性、復(fù)雜性尿路感染，細(xì)菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等——顯效2、腸道感染細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感染4、TB氧氟、環(huán)丙、左氧、司帕（二線藥）5、綠膿氧氟、左氧氟、環(huán)丙6、其他骨髓炎、關(guān)節(jié)感染 五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)較常見，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi)不適（發(fā)生率3~5%）。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發(fā)作（0.5%），可逆?？赡苁撬幬镒钄嗔薌ABA的A受體所致。3、過敏反應(yīng)藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄積者，如洛美沙星、司帕沙星）。4、其他可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌?dòng)物實(shí)驗(yàn)），可致關(guān)節(jié)痛，兒童大劑量應(yīng)用顯示缺乏例證。孕婦、乳母避免用。藥物相互作用1、H2受體阻斷藥及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服。2、與非甾體抗炎藥合用CNS興奮、驚厥的發(fā) 生率3、抑制茶堿類、華法林、咖啡因的代謝，避免合用。常用藥物特點(diǎn)諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一個(gè)含“F”喹諾酮類

F為35~45%，血濃度較低 主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮膚軟組織、眼科感染，療效一般環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）F為60%~80%，僅比諾氟高，比其他喹諾酮低。抗菌作用：對(duì)G-桿菌最強(qiáng)：如大腸、痢疾、流感、 綠膿等，對(duì)產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效， 傷寒及TB桿菌有效。應(yīng)用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚 軟組織感染，第二線治療傷寒及抗TB藥氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比諾氟沙星高1倍，分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 達(dá)有效濃度，尿液濃度高（與左氧氟沙星并列首位）?？咕饔茫罕戎Z氟沙星強(qiáng)（一般菌）應(yīng)用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、 耳鼻喉、眼科感染等；治療傷寒及抗TB桿菌第二線藥左氧氟沙星（Levofloxacin）1、為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體。2、抗菌譜同氧氟，作用強(qiáng)，為氧氟沙星（消旋體）的2倍。3、不良反應(yīng)少。洛美沙星（Lomefloxacin）特點(diǎn)：1、生物利用度高（90％~100%）。

2、抗菌活性同氧氟沙星。

3、t1/2長(zhǎng)，存在PAE，qd。 4、光敏反應(yīng)發(fā)生率較高。氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特點(diǎn)：1、抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對(duì)厭氧 菌，支、衣原體強(qiáng)。

2、體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)，（氧氟、環(huán)丙）

3、生物利用度高（近100%）。

4、t1/2長(zhǎng)，qd。應(yīng)用：似氧氟，去TB，加厭氧菌，支、衣原體 感染。司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）特點(diǎn)：1、抗菌活性及抗菌譜 （1）對(duì)G+菌作用強(qiáng)（葡萄球、鏈球環(huán)丙）， 對(duì)MRSA高濃度抑制。 （2）對(duì)支原體、衣原體強(qiáng)；分枝桿菌有效。

2、t1/2長(zhǎng)（17.6h），qd。 3、應(yīng)用（1）敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌 （2）支原體、衣原體感染 （3）第二線抗TB藥

4、不良反應(yīng)光敏性皮炎。第四代喹諾酮類莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）特點(diǎn)：1、對(duì)G-菌、厭氧菌具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙

2、對(duì)金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙、司帕

3、對(duì)MRSA有效MRSA：耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄菌

磺胺類藥物

SulfonamidesDrugs優(yōu)點(diǎn)：1、抗菌譜較廣

2、某些感染有顯效：流腦（SD）傷寒（SMZ+TMP）

3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強(qiáng)缺點(diǎn)：1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏

2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉 耐藥性分類

1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺異噁唑（SIZ）q6h

磺胺二甲嘧啶（SM2）q6h

中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）bid

磺胺甲噁唑（SMZ）bid

長(zhǎng)效（>24h）：磺胺多辛（SDM）q3-7d2、用于腸道感染的磺胺（難吸收） 柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶銀（SD-Ag） 抗菌譜——較廣（多數(shù)G+、G-菌）敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 綠膿（SML、SD-Ag） 沙眼衣原體 瘧原蟲（SDM）無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體選擇性：SD——腦膜炎球菌

SMZ——傷寒

SDM——瘧原蟲（麻風(fēng)、結(jié)核）

SML、SD-Ag——綠膿作用原理

抑制二氫葉酸合成酶抑制核酸、蛋白質(zhì)合成

對(duì)氨基苯甲酸磺胺甲噁唑?qū)Π被交酋０坊前粪奏む堰?、嘧啶二氫喋?/p>

L谷氨酸++二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸一碳轉(zhuǎn)移酶合成蛋白質(zhì)二氫葉酸合成酶葉酸還原酶外源性葉酸（人及動(dòng)物）磺胺類砜類（-）PABA解釋（根據(jù)作用原理）（1）酶提高識(shí)別力——與磺胺親和力（2）細(xì)菌改變代謝途徑：自身制造PABA，增加酶量，利用外源葉酸等1、抗菌譜廣？2、毒性低？3、首劑加倍？4、耐藥性（交叉）？多數(shù)細(xì)菌有PABA途徑人體靠外源葉酸，不能自己合成迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度同一機(jī)制臨床應(yīng)用1、流腦首選SD，青霉素G

次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素2、呼吸道感染選用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP4、腸道感染潰瘍性結(jié)腸炎——SASP

腸炎、菌痢——SMZ+TMP

傷寒——SMZ+TMP5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷

SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、兼有收斂作用） （2）眼部感染SA6、瘧疾預(yù)防