第三十二章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物12/4/20221

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌激素的總稱,屬甾體類化合物。腎上腺位于腎臟的上方，分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。12/4/20222AdrenalGland12/4/20223

腎上腺皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律：凌晨0點(diǎn)血漿濃度最低，然后逐漸↑，上午8～10點(diǎn)最高。臨床常用的皮質(zhì)激素主要是糖皮質(zhì)激素。12/4/20225前CRH12/4/2022612/4/20227【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】

腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核。1、必需基團(tuán)：C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵。12/4/202283、C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱；如潑尼松、潑尼松龍和甲潑尼龍。4、C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱。如地塞米松、倍他米松和曲安西龍。12/4/202210【體內(nèi)過(guò)程】1、po、注射均可吸收。po可的松或氫化可的松后1～2h血藥濃度達(dá)高峰。2、氫化可的松進(jìn)入血液后約90%與血漿蛋白結(jié)合，其中約80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。CBG在肝臟合成，雌激素可促進(jìn)其合成。肝、腎病時(shí)CBG↓，游離型激素↑。3、可的松和潑尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才有活性，故嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍12/4/202212

（2）蛋白質(zhì)代謝：

促進(jìn)分解，抑制合成。長(zhǎng)期大量用糖皮質(zhì)激素可使兒童生長(zhǎng)減慢、皮膚變薄、肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。12/4/202214

（3）脂肪代謝：促進(jìn)分解，抑制合成。長(zhǎng)期大劑量使用可↑血漿膽固醇，激活四肢皮下的酯酶，使皮下脂肪分解，重新分布在面、胸、頸背、腹及臀部，形成向心性肥胖，表現(xiàn)為“滿月臉，水牛背”。12/4/202215（4）核酸代謝：通過(guò)影響敏感組織的核酸代謝，實(shí)現(xiàn)其對(duì)各種代謝的影響。

如氫化可的松可誘導(dǎo)合成某種特殊的mRNA→表達(dá)一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)→抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取→細(xì)胞合成代謝↓。12/4/202216

（4）水和電解質(zhì)代謝：

①較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用：保鈉排鉀

②↑腎小球?yàn)V過(guò)率拮抗ADH

③↓腎小管和小腸對(duì)鈣的吸收骨質(zhì)脫鈣。利尿長(zhǎng)期用藥12/4/202217

2、允許作用：糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接作用，但可為其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用。如糖皮質(zhì)激素可↑兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素↑血糖的作用12/4/202218

但須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御性反應(yīng)，炎癥后期的反應(yīng)更是組織修復(fù)的重要過(guò)程。因此，糖皮質(zhì)激素若使用不當(dāng)可致感染擴(kuò)散，創(chuàng)面愈合延遲。12/4/202220抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)：

糖皮質(zhì)激素與胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合→影響基因轉(zhuǎn)錄（轉(zhuǎn)錄↑或↓）→改變介質(zhì)相關(guān)蛋白水平→抗炎作用。12/4/2022214、免疫抑制與抗過(guò)敏作用：（1）對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用：

①干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖→淋巴細(xì)胞數(shù)量↓。

②阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集。12/4/202223（2）抗過(guò)敏作用：在免疫過(guò)程中，抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-HT、SRS-A、緩激肽等→過(guò)敏反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素↓上述過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過(guò)敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化→過(guò)敏癥狀↓。12/4/2022246、其他作用：（1）退熱作用：對(duì)嚴(yán)重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退熱作用。

機(jī)制：

①抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)

②穩(wěn)定溶酶體膜→↓內(nèi)源性致熱原的釋放。12/4/202226（2）血液與造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血功能

①RBC和Hb含量↑。

②大劑量使血小板和纖維蛋白原↑→凝血時(shí)間↓。

③中性粒細(xì)胞數(shù)量↑，但↓其游走、吞噬、消化和糖酵解功能→↓對(duì)炎癥區(qū)的浸潤(rùn)及吞噬活動(dòng)。

④淋巴細(xì)胞↓：腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細(xì)胞↑；而腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者，淋巴組織萎縮，淋巴細(xì)胞↓。12/4/202227（3）骨骼：

長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用，可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。

機(jī)理：

①抑制成骨細(xì)胞活性→骨膠原合成↓

②促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)分解。

③促進(jìn)鈣排泄→骨鹽↓。12/4/2022281、替代療法：

急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。【臨床應(yīng)用】12/4/2022302、嚴(yán)重感染或炎癥：

（1）嚴(yán)重急性感染：主用于中毒性感染或伴有休克者。如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎及敗血癥等。注意：①在應(yīng)用有效抗菌藥物治療的同時(shí)，可用糖皮質(zhì)激素輔助治療。②病毒性感染一般不用激素，以免用后機(jī)體防御能力↓使感染擴(kuò)散而加劇。12/4/202231（2）抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥：如結(jié)核性腦膜炎，腦炎，心包炎，風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎、燒傷后疤痕攣縮等。早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可防止后遺癥發(fā)生（3）眼科應(yīng)用：虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等，應(yīng)用后可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的發(fā)生。有角膜潰瘍者禁用。12/4/202232

3、過(guò)敏性疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應(yīng)：（1）過(guò)敏性疾?。菏n麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘和過(guò)敏性休克等，主用AD受體激動(dòng)藥和抗組胺藥治療，病情嚴(yán)重或無(wú)效時(shí)，可用糖皮質(zhì)激素輔助治療，通過(guò)抑制抗原-抗體反應(yīng)而減緩組織損傷和炎癥過(guò)程。12/4/202233（2）自身免疫性疾病：嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合癥等，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可緩解癥狀。多發(fā)性皮肌炎，首選糖皮質(zhì)激素。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)。（3）器官移植排斥反應(yīng)：異體器官移植手術(shù)后的免疫性排斥反應(yīng)，可用皮質(zhì)激素預(yù)防。12/4/2022344、抗休克：

（1）感染中毒性休克：在有效抗菌藥物治療下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素，見(jiàn)效后及時(shí)停藥。

注意：應(yīng)在抗菌藥物之后使用，在抗菌藥物停藥之前停用。（2）過(guò)敏性休克：糖皮質(zhì)激素為次選藥，可與首選藥AD合用。

（3）低血容量性休克：補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的糖皮質(zhì)激素。12/4/2022355、血液?。簝和毙粤馨图?xì)胞性白血病（與抗腫瘤藥聯(lián)合用藥）、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、過(guò)敏性紫癜等的治療。停藥后易復(fù)發(fā)。12/4/2022366、局部應(yīng)用：濕疹、肛門(mén)瘙癢、接觸性皮炎、牛皮癬等局部用藥。

肌肉韌帶或關(guān)節(jié)勞損時(shí)，im，也可注入韌帶壓痛點(diǎn)或關(guān)節(jié)腔內(nèi)。12/4/202237【不良反應(yīng)】

1、長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)：

（1）醫(yī)源性（類）腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)：過(guò)量激素引起脂質(zhì)和水鹽代謝紊亂的結(jié)果

表現(xiàn)：滿月臉、水牛背、皮膚變薄、多毛、浮腫、高Bp、低血鉀、糖尿病等。停藥后癥狀可自行消失。必要時(shí)加用抗高Bp藥、抗糖尿病藥、并采用低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用KCl。12/4/202238（2）消化系統(tǒng)并發(fā)癥：刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至消化道出血或穿孔。少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。12/4/202239（3）誘發(fā)或加重感染：長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，特別是原有疾病已使抵抗力↓的白血病、再障、腎病綜合癥等更易發(fā)生。故結(jié)核病應(yīng)合用抗結(jié)核藥。（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：長(zhǎng)期應(yīng)用，由于鈉、水潴留和血脂↑可引起高Bp和動(dòng)脈粥樣硬化。12/4/202240（5）骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合遲緩：

機(jī)理:促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制其合成及↑鈣、磷排泄。骨質(zhì)疏松多見(jiàn)于兒童、老人和絕經(jīng)婦女，嚴(yán)重者可發(fā)生自發(fā)性骨折。抑制生長(zhǎng)激素分泌和負(fù)氮平衡→影響生長(zhǎng)發(fā)育。孕婦應(yīng)用，偶致胎兒畸形12/4/202241from‘Pharmacology’Rangetalfrom‘Pharmacology’Rangetalfrom‘Pharmacology’Rangetal12/4/2022422、停藥反應(yīng)

（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長(zhǎng)期應(yīng)用尤其是連續(xù)給藥的病人，減量過(guò)快或突然停藥，特別是當(dāng)遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況時(shí)，可引起腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象。表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、乏力、低Bp、休克等，需及時(shí)搶救。機(jī)理：長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制垂體-腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。

12/4/202243防治方法：

①緩慢減量停藥，不可突然停藥。

②停用糖皮質(zhì)激素后連續(xù)應(yīng)用ACTH7d左右。

③停藥1年內(nèi)如遇到應(yīng)激情況，及時(shí)給予足量的糖皮質(zhì)激素。

停用激素后，垂體分泌ACTH的功能需3～5個(gè)月才恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH起反應(yīng)功能的恢復(fù)約需6～9個(gè)月，甚至1～2年。12/4/202244（2）反跳現(xiàn)象：突然停藥或減量過(guò)快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。

原因：病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制。

措施：加大劑量再行治療，等癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。

3、糖皮質(zhì)激素抵抗：大劑量糖皮質(zhì)激素療效很差或無(wú)效。12/4/202245【禁忌證】

嚴(yán)重精神病（過(guò)去或現(xiàn)在）和癲癇、活動(dòng)性消化性潰瘍病、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、角膜潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高Bp，糖尿病、孕婦、抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。

病情危急的適應(yīng)癥，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過(guò)去后，盡早停藥或減量。12/4/202246【用法與療程】

1、大劑量沖擊療法：用于急性、重度、危及生命疾病的搶救。

用法：氫化可的松靜脈給藥，首劑200～300mg，一日量可超過(guò)1g，以后逐漸減量，療程3～5d。12/4/2022472、一般劑量長(zhǎng)期療法：用于結(jié)締組織病、腎病綜合征等。

用法：常用潑尼松po，開(kāi)始10～30mg/d，tid，見(jiàn)效后，逐漸減量，每3～5d減量1次，每次按20%左右遞減，直到最小有效維持量。12/4/202248

糖皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律，每日上午8～10點(diǎn)為分泌高峰，隨后逐漸↓，午夜12點(diǎn)為低潮，這是由ACTH晝夜節(jié)律所引起。臨床用藥可隨這種節(jié)律進(jìn)行，以減小對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的影響。

目前維持量用法有兩種：①每日晨給法：每晨7～8時(shí)1次給藥，用短效的可的松、氫化可的松等。②隔晨給藥法：每隔一日，早晨7～8時(shí)給藥1次，用中效的潑尼松、潑尼松龍。12/4/202249長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，遇到下列情況之一，應(yīng)停用糖皮質(zhì)激素：①維持量已減至正常基礎(chǔ)需要量，如潑尼松5.0～7.5mg/d，經(jīng)長(zhǎng)期觀察，病情已穩(wěn)定不再活動(dòng)者。②治療效果