2型糖尿病胰島素治療策略內(nèi)分泌科任衛(wèi)東1553039653215530396532@126.com2010《指南》治療路徑：

HbA1c>7.0%作為T2DM啟動(dòng)或調(diào)整治療方案的重要標(biāo)準(zhǔn)2010《中國2型糖尿病防治指南》討論稿預(yù)混胰島素起始治療方案被正式推薦2007《指南》：

基礎(chǔ)胰島素是口服降糖藥失效時(shí)實(shí)施口服藥聯(lián)合胰島素治療首選用藥患者血糖較高時(shí)可選用預(yù)混胰島素起始治療

在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳或者需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者應(yīng)該進(jìn)行每日多次胰島素注射（餐時(shí)＋基礎(chǔ)胰島素）2010《指南》胰島素治療方案應(yīng)該包括基礎(chǔ)和餐時(shí)兩部分胰島素的補(bǔ)充2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果HbA1c仍大于7.0%，根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療。多次皮下注射可以采用餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素或每日三次預(yù)混胰島素類似物進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療。3Monnier研究：

空腹及餐時(shí)血糖共同決定了HbA1c的水平MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.50%線70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c

的范圍對HbA1c

的貢獻(xiàn)(%)空腹血糖餐后血糖WoerleHJ,etal.DiabetesResClinPract2007.同時(shí)控制空腹與餐后血糖

可有更多患者HbA1c達(dá)標(biāo)達(dá)到HbA1c<7%的患者比例（％）單純控制空腹血糖達(dá)標(biāo)（<5.6mmol/l）同時(shí)控制餐后血糖達(dá)標(biāo)（<7.8mmol/l）從2007到2010，

新《指南》增加預(yù)混胰島素起始治療的理由預(yù)混胰島素作為起始胰島素治療-—有據(jù)可循5.06.07.08.09.010.0HbA1c(%)*8.7-2.8%-2.6%-1.0%-2.5%-1.9%INTITATE11-2-3study2Yang3Malone6IMPROVE5*為推算值，原文未提及1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–5,2.Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66,3.Yangetal.Diabetescare2008;31:852-6,4.LieblAetal.Diabetes,Obes&Metab2009:11(1):45-52,

5.Yangetal.CurrentMedicalResearch&Opinion2009;25:2643-54,6.Ilagetal.ClinTher2007;29:1254-70.預(yù)混胰島素每日兩次注射起始治療

——顯著降低HbA1c水平7.28.4-1.2%PREFER47.48.7-1.3%Malone6ΔHbA1c(%)-4-3-2-102468102.01.273.41.07.4*1.943.68預(yù)混胰島素每日兩次注射起始治療

——較低輕度低血糖發(fā)生率8.3**為計(jì)算值，原文以事件/患者/30天表示。輕度低血糖(事件/患者/年)INTITATE1Yang2Malone6IMPROVE5PRESENT4Malone6PREFER31.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–5,2.Yangetal.Diabetescare2008;31:852-6,3.LieblAetal.Diabetes,Obes&Metab2009:11(1):45-52,4.Gaoetal.DiabetesObesMetab2009;11:33–40,5.Yangetal.CurrentMedicalResearch&Opinion2009;25:2643-54,6.Ilagetal.ClinTher2007;29:1254-70.薈萃分析：與基礎(chǔ)胰島素、口服降糖藥比較，預(yù)混胰島素不增加重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)Qayyumetal.AnnInternMed.2008;149:549-60比較OddsRatio(95%CI),%研究總數(shù)(患者例數(shù)),nDavidsonetal.ClinTher2009;31(8):1641-1651薈萃分析：與預(yù)混人胰島素比較，預(yù)混胰島素類似物重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低PFavorsBHI30RateRatio(95%CI),%TrialFavorsanalogue聚焦胰島素治療：

2010《指南》胰島素起始治療方案的推薦口服藥治療的患者應(yīng)何時(shí)開始胰島素治療起始胰島素治療可選擇何種治療方案2010《指南》：應(yīng)盡早開始胰島素治療T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服藥和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療后HbA1c水平仍然大于7.0%，應(yīng)考慮啟動(dòng)胰島素治療。2010《中國2型糖尿病防治指南》討論稿2型糖尿病患者何時(shí)開始胰島素治療

2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服藥物和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療后HbA1c仍大于7%時(shí)，就可以考慮啟動(dòng)胰島素治療對新發(fā)病并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應(yīng)該把胰島素作為一線治療藥物在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療中國2型糖尿病防治指南（2010年版）StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S192型糖尿病胰島素分泌功能

進(jìn)行性下降糖尿病病程–10–5胰島素抵抗胰島素水平b細(xì)胞功能代謝活性(年)510152025300地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了?；氖耐樗岣示葝u素B鏈末端增加2個(gè)Arg，A21位置Gly取代Asp門冬胰島素(諾和銳?）是Asp替代B28的Pro，使得分子間的聚合力降低ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸賴脯胰島素——Pro和Lys相互換位而成AspKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.胰島素類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可溶性人胰島素的自我聚合:

單體->雙體->六聚體人胰島素2條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體甘精胰島素緩慢釋放的機(jī)制在微酸的環(huán)境成澄清溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚體分解為二聚體和單體的時(shí)間延長，緩慢釋放，注射一次作用24小時(shí)ClearSolutionpH4pH7.4PrecipitationDissolutionCapillaryMembraneInsulininBloodHexamersDimersMonomers10-3M10-5M10-8M中性澄清液PH=7.4Capillarymembrane6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合稀釋Capillaryblood皮下組織

2聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M地特胰島素在血液中血漿白蛋白結(jié)合地特胰島素的長效作用機(jī)制糖尿病胰島素治療的策略模擬生理性胰島素基礎(chǔ)-餐時(shí)分泌模式根據(jù)不同患者制定個(gè)體化方案控制血糖在理想范圍PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:777時(shí)間06:0010:0014:0018:0022:0002:0006:00胰島素分泌(pmol/min)8006004002000正常人胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式?jīng)Q定了外源提供的胰島素形式4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml

8:0012:008:00Time基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)胰島素早餐生理性的胰島素分泌與人胰島素相比類似物更加模擬生理（小時(shí)）為強(qiáng)化血糖控制，臨床治療中經(jīng)常

需要調(diào)整胰島素治療方案胰島素起始治療:進(jìn)一步強(qiáng)化降糖治療:1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基礎(chǔ)－餐時(shí)多次胰島素預(yù)混胰島素BIDorTID（門冬胰島素30）預(yù)混胰島素

QDorBID基礎(chǔ)胰島素

+OADsOAD不達(dá)標(biāo)患者β細(xì)胞功能越差越需要

更加模擬生理的胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5β細(xì)胞功能逐漸下降胰島素補(bǔ)充需越來越模擬生理為強(qiáng)化血糖控制，臨床治療中經(jīng)常

需要調(diào)整胰島素治療方案1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.胰島素起始治療:進(jìn)一步強(qiáng)化降糖治療:基礎(chǔ)－餐時(shí)多次胰島素預(yù)混胰島素BIDorTID（門冬胰島素30）預(yù)混胰島素

QDorBID基礎(chǔ)胰島素

+OADsOAD不達(dá)標(biāo)患者胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5越來越符合生理越來越方便口服藥+基礎(chǔ)胰島素治療方案睡前注射基礎(chǔ)胰島素能夠減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖；口服藥控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時(shí)間基礎(chǔ)胰島素口服藥口服藥口服藥早餐基礎(chǔ)胰島素治療方案諾和平?（地特胰島素）每日一次注射來得時(shí)?（甘精胰島素）每日一次注射諾和靈?N每日一次注射每日兩次注射繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2U/kg根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量3～5日調(diào)整一次劑量，每次調(diào)整量在1～4U空腹血糖控制在4～6mmol/L(個(gè)體化)如三個(gè)月后空腹血糖控制理想但是HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案2010中國2型糖尿病防治指南，討論版基礎(chǔ)胰島素治療方案2.5NPH

(0.3IU/kg)00612182.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20葡萄糖輸注率(mg/kg/min)地特胰島素甘精胰島素長效胰島素類似物彌補(bǔ)了NPH的不足，更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌2型糖尿病常見的聯(lián)用方案基礎(chǔ)胰島素格列奈類/磺脲類雙胍α-糖苷酶抑制劑胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5越來越符合生理越來越方便預(yù)混胰島素2次/日的治療方案一種胰島素可同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，全面控制血糖，減少注射次數(shù)，平衡療效與方便性4:0025507516:0020:0024:004:00胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時(shí)間預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素生理胰島素分泌預(yù)混胰島素藥代模擬曲線短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐2010中國2型糖尿病防治指南，討論版預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療方案飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的T2DM患者，可直接使用預(yù)混胰島素起始停用胰島素促泌劑初始劑量為0.4～0.6U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前監(jiān)測血糖，根據(jù)患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整晚餐前及早餐前胰島素用量3～5日調(diào)整一次劑量，每次調(diào)整量在1～4U直至血糖達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素使用后FPG正常，

但HbA1c不達(dá)標(biāo)者停用促泌劑及基礎(chǔ)胰島素起始劑量：基礎(chǔ)部分胰島素總量保持不變舉例：因諾和靈30R?基礎(chǔ)胰島素成分占70%，故起始劑量為原基礎(chǔ)胰島素量/0.7早晚餐前劑量1∶1起始監(jiān)測并根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量兩次預(yù)混胰島素類似物的不足之處1.楊文英國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2005年5月第25卷第3190-192午飯后血糖不好控制

解決辦法：1.午餐時(shí)加用格列奈類、α-糖苷酶抑制劑或二甲雙胍2.午餐前注射速效胰島素類似物或預(yù)混胰島素類似物晚餐前中效成份過量--前半夜低血糖不足--次日空腹血糖不滿意解決辦法：監(jiān)測睡前血糖，將血糖控制在5～6mmol/L為強(qiáng)化血糖控制，臨床治療中經(jīng)常

需要調(diào)整胰島素治療方案1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.胰島素起始治療:進(jìn)一步強(qiáng)化降糖治療:基礎(chǔ)－餐時(shí)多次胰島素預(yù)混胰島素BIDorTID（門冬胰島素30）預(yù)混胰島素

QDorBID基礎(chǔ)胰島素

+OADsOAD不達(dá)標(biāo)患者胰島素多次注射方案適用人群在前述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖特殊情況下胰島素的應(yīng)用：初診糖尿病患者的高血糖胰島素強(qiáng)化治療-仍是最后的選擇強(qiáng)化治療的方案基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療模式預(yù)混胰島素每天3次注射治療模式胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5越來越符合生理越來越方便常用的基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素治療方案類型早餐前中餐前晚餐前睡前

注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI長效方案3RIRIRI+長效方案4RI+NPH+/-RIRINPHRI:短效/速效胰島素基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案示意圖早餐午餐晚餐睡前（10：00）上午下午夜間人胰島素R或速效類似物人胰島素R或速效類似物人胰島素R或速效類似物NPH長效胰島素類似物MDI——更好模擬餐時(shí)胰島素分泌4:0016:0020:00

24:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素血漿胰島素餐時(shí)速效胰島素可與基礎(chǔ)胰島素以任意比例配合應(yīng)用，更加符合生理速效胰島素類似物：靈活應(yīng)用于臨床治療方案Joslin’sDiabetesMellitus14th中譯本P.685MI：餐時(shí)胰島素（門冬、賴脯、常規(guī)）BI：基礎(chǔ)胰島素（NPH、超慢效、甘精、地特）類型早餐前中餐前晚餐前睡前方案1MIMIMIBI方案2MI+BIMIMIBI方案3MI+BINOMIBI方案4MI+BIMI+BIMI+BINO方案7胰島素泵方案5MIMIMIOHA方案6MIMIMINOMDICSII餐時(shí)胰島素補(bǔ)充治療胰島素強(qiáng)化治療的適應(yīng)人群2007年版中國2型糖尿病防治指南基礎(chǔ)INS和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者預(yù)混胰島素治療血糖未能達(dá)標(biāo)預(yù)混胰島素治療反復(fù)出現(xiàn)低血糖其他特殊情況下胰島素的應(yīng)用初診2型糖尿病患者的高血糖圍手術(shù)期感染妊娠胰島素強(qiáng)化治療-仍是最后的選擇強(qiáng)化治療的方案基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療模式預(yù)混胰島素每天3次注射治療模式胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案X4-5越來越符合生理越來越方便諾和銳?30一天三次注射中效部分疊加少，且午餐一般從小劑量開始由于一天三次注射平均了全天的注射劑量，基礎(chǔ)也平均三次給藥，基礎(chǔ)胰島素的鋪墊可能也更加平坦諾和銳?30人胰島素30R午餐白天夜間諾和銳?30每日三次更加模擬生理注射模式圖HeiseTetal.DiabetesCare.2009Jun1.[Epubaheadofprint]諾和銳?30每日三次注射：與基礎(chǔ)-餐時(shí)方案有類似的藥效學(xué)作用曲線時(shí)間（h）諾和銳?30TID甘精胰島素QD+GlulisineTID葡萄糖輸注率（mg/kg/min）43210-1024681012141618202224諾和銳?30(每日三次)起始劑量一天兩次注射HbA1C仍不達(dá)標(biāo)（<6.5%）的患者，可以轉(zhuǎn)為諾和銳?30每日三次強(qiáng)化治療方案諾和銳?30每日兩次注射的患者，午餐前加用3單位注射諾和銳?30諾和銳?30諾和銳?30胰島素水平諾和銳?30早餐午餐晚餐諾和銳?30(每日三次)劑量調(diào)整Yangwenyingetal.DiabetesCare2008;