催乳素瘤大頭醫(yī)生編輯整理英文名稱prolactinoma

別名prolactin-producingtumor；催乳素分泌瘤；泌乳素瘤ICD號(hào)D35.2

概述催乳素瘤是指垂體分泌PRL的腫瘤，在垂體功能性(有分泌性)腫瘤中發(fā)生率占首位。典型泌乳素瘤的臨床表現(xiàn)有閉經(jīng)、溢乳、不孕(育)、高泌乳素血癥及垂體可有占位性改變。泌乳素瘤(prolactinoma)和高泌乳素血癥(hyperprolactinemia)是常見的下丘腦-垂體疾病。泌乳素瘤是高泌乳素血癥最常見的病因，女性居多，男性少見。在垂體腺瘤中泌乳素瘤占50%～55%。120例生前并無垂體疾病癥狀的尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)27%的人有垂體微腺瘤，無年齡、性別差異。概述雖然生前大多數(shù)人并無內(nèi)分泌紊亂的表現(xiàn)，但這些微腺瘤經(jīng)免疫組化分析表明有41%屬泌乳素瘤。臨床上有癥狀的泌乳素微腺瘤一般不會(huì)長成大腺瘤，血泌乳素(PRL)濃度升高也不明顯，甚至可以下降。部分腺瘤有侵襲性，以后出現(xiàn)腺瘤增大及血PRL增高，其原因尚不十分清楚。流行病學(xué)以前幾組大系列非選擇性連續(xù)尸檢結(jié)果，垂體腺瘤的發(fā)病率非常高。20世紀(jì)70年代后的報(bào)道為8.5%～27.0%，一般在20%左右。這些垂體腺瘤生前多無臨床癥狀，謂之“無功能性腺瘤”，基本上都是微腺瘤，光鏡下50%是嫌色細(xì)胞瘤。臨床上明顯的垂體腺瘤在總?cè)丝谥械陌l(fā)病率估計(jì)為0.02%～0.25%。自免疫組織化學(xué)染色開展以來，以前診斷為嫌色細(xì)胞瘤的臨床病例中40%～70%為PRL瘤，臨床診斷的垂體PRL瘤，其中2/3是微腺瘤。流行病學(xué)部分腺瘤有侵襲性，以后出現(xiàn)腺瘤增大及血PRL增高，其原因尚不清楚。發(fā)病機(jī)制另一方面，實(shí)驗(yàn)和臨床均顯示PRL瘤有很強(qiáng)的功能自主性，從而認(rèn)為PRL瘤對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)激素反應(yīng)異常系腫瘤細(xì)胞自身的內(nèi)在缺陷繼發(fā)的功能紊亂。近年來，通過利用X染色體失活分析，證實(shí)了大多數(shù)垂體PRL瘤起源上是來自單個(gè)PRL細(xì)胞的異?？寺?，表明腫瘤起源于垂體PRL細(xì)胞自身原發(fā)缺陷。這一發(fā)現(xiàn)，結(jié)合上述臨床和實(shí)驗(yàn)研究，可用分階段理論來解釋PRL的發(fā)生，即腫瘤發(fā)生的起始階段和促進(jìn)階段。前者指垂體PRL細(xì)胞發(fā)生了自發(fā)的或獲得性突變，后者設(shè)想突變的細(xì)胞在內(nèi)在或外在因子作用下不斷克隆擴(kuò)展成為腫瘤。臨床表現(xiàn)PRL瘤引起的高PRL血癥的臨床表現(xiàn)因年齡、性別、高PRL血癥持續(xù)時(shí)間及腫瘤大小的差異而有所不同。雖然尸檢所發(fā)現(xiàn)的PRL。微腺瘤在流行病學(xué)上無性別差異，但臨床PRL瘤以女性病人常見，多發(fā)生于20～40歲。女性PRL瘤常表現(xiàn)為溢乳-閉經(jīng)綜合征。腫瘤大小與患者血清PRL濃度呈正相關(guān)，腫瘤越大，PRL水平越高，癥狀越明顯。

1.女性PRL瘤多為微腺瘤，見于20～30歲青年。典型癥狀為閉經(jīng)-乳溢-不育三聯(lián)征。繼發(fā)閉經(jīng)多見，約占90%。臨床表現(xiàn)乳溢是本癥主要表現(xiàn)，多為觸摸性泌乳，占50%～90%。性功能障礙約占60%，主訴性欲減退或缺如、性感喪失、性高潮缺如、交媾痛等。其他性腺功能減退的癥狀有經(jīng)期縮短、經(jīng)量稀少或過多、月經(jīng)延遲及不孕。此外，因血清降低引起乳腺萎縮，陰毛脫落，外陰萎縮、陰道分泌物減少等癥狀。女性青少年患者可發(fā)生青春期延遲、生長發(fā)育遲緩及原發(fā)性閉經(jīng)。流產(chǎn)者約30%。還有伴隨的代謝障礙表現(xiàn)如肥胖、水鈉潴留等癥群。閉經(jīng)-不育可由于高泌乳素血癥對(duì)性功能的抑制作用所致，表現(xiàn)于下丘腦水平，由于它干擾了正常的雌激素對(duì)促性腺激素釋放激素(LRH)分泌的正反饋?zhàn)饔枚翷H高峰與排卵。臨床表現(xiàn)近來有人提出PRL使內(nèi)源性阿片多肽(EOP)受體的活性增加，EOP影響DA的變化有關(guān)。PRL可能增加了正中隆起外柵區(qū)DA釋放，從而抑制LRH釋放，降低了垂體-性腺軸功能；還作用于卵巢水平，PRL競爭制抑卵巢受體對(duì)促性腺激素的作用，可致黃體功能不足，使孕酮合成障礙和輕度雌激素合成障礙等，從而導(dǎo)致月經(jīng)紊亂，閉經(jīng)。排卵停止又可致低雌激素血癥，進(jìn)而引起陰道分泌減少、性交疼痛以及性欲減退等。月經(jīng)紊亂有人認(rèn)為與血清PRL水平有關(guān)，與腫瘤大小也有關(guān)，當(dāng)其處于微腺瘤(＜10mm)階段時(shí)仍有受孕可能，但流產(chǎn)機(jī)會(huì)比正常人多。臨床表現(xiàn)部分長期高泌乳素血癥患者由于低雌激素血癥可發(fā)發(fā)生骨密度減低，如伴發(fā)腎上腺產(chǎn)生去氫異雄酮過多，還可發(fā)生輕度多毛、痤瘡。此外，女性泌乳素微腺瘤多在閉經(jīng)-不育治療中，由于外源性雌激素的刺激而致腫瘤迅速擴(kuò)大，因而值得臨床注意。

2.男性PRL瘤男性泌乳素瘤診斷時(shí)一般較大，常向鞍上發(fā)展，但相對(duì)少見。主要表現(xiàn)性功能減退的癥狀，約占83%，可為完全性或部分性。如程度不等的性欲減退、陽痿，男性不育癥及精子數(shù)目減少。臨床表現(xiàn)由于癥狀進(jìn)展緩慢且有較大波動(dòng)，不易引起患者注意，就診時(shí)大多較晚，此時(shí)影像學(xué)檢查證實(shí)已多為大腺瘤，神經(jīng)壓迫癥狀較明顯。體格檢查可發(fā)現(xiàn)病人胡須稀疏，生長緩慢，陰毛稀少，睪丸松軟。男性青少年患者青春期發(fā)育及生長發(fā)育停止，體態(tài)異常和睪丸細(xì)小。此外，男性約69%可肥胖。

3.腫瘤壓迫癥群多見于大的或晚期PRL瘤及其他類型垂體腺瘤、下丘腦及鞍旁腫瘤因瘤體巨大向鞍上擴(kuò)展而阻斷PIF引起高PRL血癥者。最常見的局部壓迫癥狀是頭痛和視覺異常。臨床表現(xiàn)早期壓迫癥狀不重，但由于營養(yǎng)血管被阻斷、部分神經(jīng)纖維受壓出現(xiàn)視力下降及視物模糊。后期眼底檢查可見視神經(jīng)萎縮。垂體腫瘤可引起以下5種類型視野缺損及視力減退：

(1)雙顳側(cè)偏盲：為最常見的視野缺損類型，占80%。因垂體腫瘤壓迫視交叉的前緣，損害了來自視網(wǎng)膜鼻側(cè)下方、繼而鼻側(cè)上方的神經(jīng)纖維所致。開始為外上象限的一個(gè)楔形區(qū)域的視野發(fā)生障礙，繼而視野缺損逐漸擴(kuò)大到整個(gè)外上象限，以后再擴(kuò)展到外下象限，形成雙顳側(cè)偏盲。臨床表現(xiàn)在早期先出現(xiàn)對(duì)紅色的視覺喪失，用紅色視標(biāo)做檢查易早期發(fā)現(xiàn)視野缺損的存在?；颊咭暳σ话悴皇苡绊?。

(2)雙顳側(cè)中心視野暗點(diǎn)(暗點(diǎn)型視野缺損3)：此類型視野缺損約占10%～15%，由于垂體腫瘤壓迫視交叉后部，損害了黃斑神經(jīng)纖維。遇到這種情況時(shí)應(yīng)同時(shí)檢查周邊和中心視野，以免漏診。此類型視野缺損也不影響視力。

(3)同向性偏盲：較少見(約5%)，因腫瘤向后上方擴(kuò)展或由于患者為前置型視交叉(約占15%)導(dǎo)致一側(cè)視束受到壓迫所致。臨床表現(xiàn)臨床上，一般出現(xiàn)視野缺損時(shí)瘤體已較大，但少數(shù)微腺瘤患者出可出現(xiàn)雙顳側(cè)偏盲。這種情況是因?yàn)橐暯徊婧痛贵w為同一血液供應(yīng)來源，視交叉中部的血液供應(yīng)薄弱而垂體瘤的血流灌注豐富，產(chǎn)生“盜血”而引起雙顳側(cè)偏盲。經(jīng)蝶竇手術(shù)切除微腺瘤后可糾正視野缺損。腫瘤向蝶鞍兩側(cè)生長可壓迫海綿竇，壓迫第Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ對(duì)腦神經(jīng)。嗅神經(jīng)受壓迫時(shí)出現(xiàn)嗅覺喪失；第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對(duì)腦神經(jīng)受壓則可出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙，眼瞼下垂，瞳孔對(duì)光反射消失等；第Ⅴ對(duì)腦神經(jīng)受壓出現(xiàn)繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛和頭面部局部麻木癥狀。臨床表現(xiàn)巨大的腺瘤向大腦額葉、顳葉發(fā)展可引起癲癇發(fā)作及精神癥狀等。腫瘤侵蝕鞍底可造成腦脊液鼻漏。巨大的PRL瘤尚可引起單側(cè)眼球突出和雙眼瞳孔不等大。當(dāng)PRL大腺瘤壓迫周圍正常的腺垂體組織時(shí)可引起GH、ACTH、TSH、LH、FSH缺乏，出現(xiàn)甲狀腺或腎上腺皮質(zhì)功能減退表現(xiàn)。

4.骨質(zhì)疏松PRL瘤患者長期高PRL血癥可致骨質(zhì)疏松，于1980年由Kibanki等首次報(bào)道。本癥有時(shí)可為首診癥狀。男性患者在糾正高PRL血癥及性腺功能恢復(fù)正常后，橈骨干骨密度增加而椎骨骨密度無明顯改變；PRL水平正常而性腺功能未能恢復(fù)者骨密度不增加。并發(fā)癥不論男女病人，泌乳素瘤可伴GH瘤或ACTH(混合腺瘤)而出現(xiàn)肢端肥大癥或皮質(zhì)醇增多增多癥等癥群。實(shí)驗(yàn)室檢查

1.基礎(chǔ)PRL測定血PRL基礎(chǔ)濃度一般小于20g/L。血清標(biāo)本抽取時(shí)間并無嚴(yán)格限制，一般只要不在睡醒前高峰分泌時(shí)間即可，也無需禁食。為排除脈沖分泌或靜脈穿刺的影響，應(yīng)多次重復(fù)采取血樣。最好的方法是留置靜脈導(dǎo)管，病人休息2h后采血，多次抽取標(biāo)本，每次間隔時(shí)間約20min，共約6次左右取其平均值(消除脈沖式分泌的影響)。分析結(jié)果要考慮有無生理性、藥物性因素的影響。如血PRL在20g/L以下可排除高泌乳素血癥。實(shí)驗(yàn)室檢查大于200g/L時(shí)結(jié)合臨床及垂體影像學(xué)檢查即可肯定為PRL瘤。如果達(dá)到300～500g/L，在排除生理妊娠及藥物性因素后，即使影像檢查無異常，也可診斷為PRL瘤。血清PRL在200g/L以下者，以往用各種興奮或抑制(少見)試驗(yàn)來鑒別是否為PRL瘤。由于這些動(dòng)態(tài)試驗(yàn)并無特異性，且穩(wěn)定性差，因而臨床上更多地依賴于高分辨率CT和MRI。一般PRL的生理性增加的幅度為20～60g/L，基礎(chǔ)血清PRL大于60g/L而小于200g/L的患者必須結(jié)合下丘腦-垂體的影像檢查結(jié)果來判斷是否為PRL瘤。實(shí)驗(yàn)室檢查2.PRL動(dòng)態(tài)試驗(yàn)(1)TRH興奮試驗(yàn)：在基礎(chǔ)狀態(tài)下靜注入工合成的TRH200～400g(用生理鹽水2ml稀釋)，于注射前30、0min及注射后15、30、60、120及180min分別抽血測血清PRL。正常人及非PRL瘤的高PRL血癥患者峰值多出現(xiàn)在注射后30min，峰值/基值大于2。PRL瘤者峰值延遲，峰值/基值＜1.5。

(2)氯丙嗪(或甲氧氯普氯普胺)興奮試驗(yàn)：基礎(chǔ)狀態(tài)下肌注或口服氯丙嗪30mg或甲氧氯普氯普胺(胃復(fù)安)10mg，分別于給藥前30及0min，給藥后60、90、120及180min抽取血標(biāo)本測PRL。實(shí)驗(yàn)室檢查正常人及非PRL瘤性高PRL血癥患者的峰值在1～2h，峰值/基值大于3。PRL瘤無明顯峰值出現(xiàn)或峰值延遲，但峰值/基值＜1.5。

(3)左旋多巴(L-dopa)抑制試驗(yàn)：基礎(chǔ)狀態(tài)下口服左旋多巴(L-dopa)0.5g，分別于服藥前30及0min，服藥后60、120、180min、6h抽血標(biāo)本測PRL。正常人服藥后1～3hPRL水平抑制到4g/L以下或抑制率大于50%。PRL瘤則不被抑制。

(4)溴隱亭抑制試驗(yàn)：服藥當(dāng)天早8點(diǎn)(空腹)抽血測PRL水平，夜間10～11點(diǎn)口服溴隱亭2.5mg，次晨8點(diǎn)(空腹)再抽取血標(biāo)本測PRL水平。實(shí)驗(yàn)室檢查抑制率大于50%者支持非腫瘤性高PRL血癥診斷；抑制率小于50%者符合垂體腫瘤性高PRL血癥。正常人的抑制率也大于50%。Nakasu等曾報(bào)道1例PRL瘤患者在作溴隱亭抑制試驗(yàn)時(shí)，首次服藥(2.5mg)3.5h后出現(xiàn)休克。這種情況雖極罕見，但服溴隱亭前須注意檢查心血管功能。

3.其他激素測定臨床懷疑PRL瘤者除測定PRL外，還應(yīng)檢測LH、FSH、TSH、α-亞基、GH、ACTH、睪酮及雌激素。PRL瘤長期高PRL血癥導(dǎo)致LH、FSH下降，睪酮或雌激素水平降低。實(shí)驗(yàn)室檢查有些混合性腺瘤(以合并GH分泌增多最常見)除PRL增高外，尚有其他腺垂體激素增多。大的PRL瘤可壓迫周圍腺垂體組織引起一種或幾種腺垂體激素分泌減少。此外，PRL瘤患者尿17-酮類固醇和各種雌激素分解代謝產(chǎn)物濃度均增加，這可能是高濃度的PRL降低5α-還原酶和3β類固醇脫氫酶的活性所致。其他輔助檢查對(duì)所有病理性高PRL血癥患者，在懷疑為下丘腦-垂體疾病而做X線、CT或MRI檢查前，必須首先詳細(xì)詢問病史、體格檢查及常規(guī)肝、腎功能檢查并逐一排除藥物性、應(yīng)激性、神經(jīng)源性及系統(tǒng)性疾病可能，其中尤其要排除原發(fā)性甲狀腺功能減低癥。

1.蝶鞍區(qū)X線平片由于PRL瘤微腺瘤多見，常規(guī)X線平片多不能發(fā)現(xiàn)蝶鞍擴(kuò)大或侵蝕。垂體瘤增大到一定程度可造成蝶鞍骨質(zhì)局部破壞的X線表現(xiàn)(如鞍區(qū)擴(kuò)大，骨質(zhì)變薄或缺損等)。由此可推測垂體瘤的存在，但無法確定腫瘤大小，更無法發(fā)現(xiàn)垂體微腺瘤。其他輔助檢查正常鞍結(jié)節(jié)角約為110°，隨著PRL瘤增大，此角可漸變?yōu)殇J角，據(jù)此也可推斷垂體瘤的存在。做氣腦造影或腦動(dòng)脈X線顯影檢查雖然在一定程度上可以顯示垂體瘤的大小等，但是屬有創(chuàng)性檢查且伴有一定的風(fēng)險(xiǎn)。己被CT和MRI的普及應(yīng)用所替代。此外薄分層(2mm)多層斷層X線攝片中的鞍底陽性征象，正位顯示鞍底傾斜，側(cè)位顯示鞍底前下壁起泡狀膨脹伴鞍結(jié)節(jié)角縮小，這兩點(diǎn)可作為PRL瘤的X線重要特征，其診斷價(jià)值遠(yuǎn)較平片為高。根據(jù)Guiot和Hardy的標(biāo)準(zhǔn)，將垂體微腺瘤的放射學(xué)表現(xiàn)分為局限型與侵蝕型。其他輔助檢查

2.蝶鞍區(qū)CT及MRI檢查是否存在垂體瘤，蝶鞍CT掃描和MRI顯像是目前普遍使用的影像檢查方法，尤其MRI優(yōu)于CT而應(yīng)用更多。

(1)CT檢查：

CT掃描克服了大多數(shù)常規(guī)X線方法的限制，只需較小的X線輻射量和可以直接觀察垂體腫瘤的影像。采用高分辨率直接冠狀位連續(xù)薄分層并矢狀重建掃描法，同時(shí)靜脈注射不透X線的含碘對(duì)比劑增強(qiáng)掃描，不僅能直接清楚地觀察垂體大腺瘤，還可能發(fā)現(xiàn)3～4mm的微小腺瘤，用于治療后復(fù)查準(zhǔn)確率高。其他輔助檢查CT掃描正常成人腦垂體高度，女性＜8mm、男性＜7mm，密度均勻，上緣稍凹陷，垂體柄居中、左右對(duì)稱。CT掃描垂體瘤的陽性所見為：①未注射造影對(duì)比劑(平掃)時(shí)，有隱約可見的高密度區(qū)。②注射造影劑后，見鞍區(qū)腺垂體組織影像增強(qiáng)、高度超過正常、垂體柄移位。③垂體腺形態(tài)異常、增大、上緣膨隆、兩側(cè)不對(duì)稱，大腺瘤時(shí)可向鞍上、鞍旁擴(kuò)展，占據(jù)鞍上池、第三腦室、海綿竇等。④非增強(qiáng)或增強(qiáng)掃描時(shí)，腺體密度不勻，有低密度區(qū)，在微腺瘤時(shí)低密度區(qū)直徑達(dá)垂體腺的1/2或更大。其他輔助檢查⑤鞍底骨質(zhì)傾斜、破壞。

CT掃描有其局限性，對(duì)鞍內(nèi)微腺瘤假陽性和假陰性仍然較高。Swartz等報(bào)道，正常生育年齡女性垂體上緣也可以有隆起、密度不均勻和局部低密度區(qū)。有報(bào)道手術(shù)證實(shí)為微腺瘤的病例，CT檢出率是85%。對(duì)鞍區(qū)的囊性腫物和空泡蝶鞍(emptysella)的鑒別有困難時(shí)，可用水溶性的甲泛葡胺(metrizamide)做腦池造影CT掃描，以得到明確的診斷。

(2)MRI檢查：

MRI檢查比CT掃描更靈敏、更具有特異性。其他輔助檢查MRI在診斷下丘腦-垂體疾病尤其是垂體瘤時(shí)優(yōu)于CT。雖然MRI和高分辨率CT(冠狀位多薄層矢狀重建掃描)可發(fā)現(xiàn)直徑小于3mm的微小腺瘤。但MRI可更好地觀察垂體瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)及其與周圍組織的關(guān)系，了解病變是否侵犯視交叉、頸靜脈竇、蝶竇以及侵犯程度，對(duì)纖細(xì)的垂體柄是否斷裂或被占位病灶壓迫等細(xì)微變化的觀察效果也優(yōu)于CT。垂體微腺瘤的MRIT1加權(quán)像表現(xiàn)為圓形的低密度影，T2加權(quán)像的密度更高些。大腺瘤的影像片類似于正常腺組織，但其內(nèi)可出現(xiàn)囊性變及出血灶。其他輔助檢查當(dāng)懷疑垂體有PRL微腺時(shí)，可用Gd-DPTA作增強(qiáng)劑進(jìn)行冠狀位MRI增強(qiáng)掃描，以增加微小腺瘤發(fā)現(xiàn)的幾率。MRI還可發(fā)現(xiàn)一些非垂體性的鞍內(nèi)占位病變(如腦膜瘤及頸內(nèi)動(dòng)脈瘤)。用MRI診斷PRL微腺瘤時(shí)，垂體凸出度的診斷價(jià)值不及垂體高度。另外，MRI不能顯示骨質(zhì)的破壞及鈣化組織。

3.放射性核素檢查用111In-pentertreotide行垂體瘤顯像，在生長激素分泌瘤及無功能大腺瘤較滿意。對(duì)PRL瘤，尤其是微腺瘤及手術(shù)后殘余瘤顯像的價(jià)值有待進(jìn)一步研究。診斷

1.臨床特征(1)閉經(jīng)，早期可有月經(jīng)過多或不規(guī)則。

(2)溢乳，約占50%女性患者。

(3)兩性均可有不孕(育)和不同程度的性功能減退。

(4)垂體瘤占位壓迫的臨床癥狀與體征，如頭痛、視野缺損和視力減退等。

(5)除外某些藥物因素。

2.輔助檢查(1)血PRL測定：正常人空腹血清PRL小于20g/L，泌乳素瘤患者血清PRL多大于100g/L，大于300g/L幾乎可以肯定存在泌乳素瘤。

(2)蝶鞍正、側(cè)位片垂體CT或磁共振檢查：

診斷可證實(shí)腫瘤的存在。視野檢查可協(xié)助診斷。

(3)血清FSH、LH、雌二醇(E2)值均可減低。

(4)必要時(shí)可作TRH興奮試驗(yàn)、甲氧氯普氯普胺試驗(yàn)，對(duì)診斷泌乳素瘤有一定的參考價(jià)值。

(5)作相關(guān)檢查，以排除原發(fā)性甲狀腺功能減退和下丘腦、垂體及其他內(nèi)分泌疾病，除外腦部、乳房疾患。鑒別診斷病人有閉經(jīng)-泌乳、男性性功能減退或不育、血清PRL水平明顯升高、CT或MRI顯像有垂體瘤存在，PRL瘤的診斷大多不困難。需要鑒別的是那些PRL水平輕度升高、伴有(或不伴有)鞍區(qū)占位病變等。臨床上，在排除其他垂體腺瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)行診斷。

PRL瘤的鑒別診斷主要圍繞高PRL血癥進(jìn)行。當(dāng)血清PIL呈輕至中度升高(未達(dá)到200nmol/L)者須與特發(fā)性高PRL血癥、垂體非PRL瘤、下丘腦腫瘤或鞍區(qū)垂體外腫瘤等鑒別。

1.垂體非PPL瘤血PRL一般低于200nmol/L，MRI或CT檢查可發(fā)現(xiàn)腺垂體內(nèi)有占位病變，向鞍上擴(kuò)展壓迫垂體柄使PIF不能到達(dá)腺垂體。鑒別診斷腺垂體激素檢測發(fā)現(xiàn)除PRL增高外，還有另一種激素增高(無功能腺瘤則無)，但其他腺垂體激素多減少。用溴隱亭治療后，PRL降至正常，但垂體瘤的大小很少變化。臨床上遇到此種情況要考慮垂體非PPL瘤可能，以無功能性垂體腺瘤和GH瘤常見。

2.下丘腦腫瘤或鞍區(qū)垂體外腫瘤腫瘤類型眾多，其共同點(diǎn)是血清PRL常低于100nmol/L；MRI或CT檢查發(fā)現(xiàn)垂體內(nèi)無占位病變；腫塊與腺垂體無聯(lián)系，多靠近垂體柄區(qū)域并壓迫垂體柄造成門脈血流障礙，或者位于下丘腦內(nèi)干擾多巴胺的合成和分泌。鑒別診斷一般患者多有腦神經(jīng)壓迫、顱內(nèi)壓增高及尿崩癥等癥狀。通常下丘腦-垂體區(qū)MRI或高分辨率CT檢查可與PRL瘤鑒別。

3.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥一般情況下易將其與PRL瘤鑒別，在少數(shù)情況下不但引起高PRL血癥，還可導(dǎo)致腺垂體增大，使MRI等檢查誤認(rèn)為存在垂體腺瘤。近年報(bào)道多例原發(fā)性甲狀腺功能減退患者M(jìn)RI檢查揭示有垂體腫瘤，實(shí)驗(yàn)室檢查有高PRL血癥，盡管臨床上甲狀腺功能減退癥癥狀不明顯，但甲狀腺功能檢查表明為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，用甲狀腺激素替代治療后治愈。鑒別診斷

4.特發(fā)性高PRL血癥病因不明，可能為下丘腦損害(未能發(fā)現(xiàn)的病損)引起。特發(fā)性高PRL血癥必須先排除藥物性、病理性、生理性高PRL血癥后才能確立診斷。CT或MRI無異常發(fā)現(xiàn)，一般血清PRL僅輕度升高(多小于100nmol/L)。少數(shù)患者以后可演變?yōu)镻RL瘤。用溴隱亭治療可預(yù)防PRL瘤的形成，且應(yīng)定期隨診。

5.其他垂體較大的其他腫瘤和非垂體腫瘤，如顱咽管瘤、生殖細(xì)胞瘤、腦膜瘤，壓迫垂體柄時(shí)可阻礙下丘腦PIF(DA)的傳遞，也可產(chǎn)生高PRL血癥，而稱之為“假泌乳素瘤”，但后者血清PRL對(duì)MCP、TRH刺激反應(yīng)較好摘除腫瘤后血清PRL迅速下降，可資鑒別。鑒別診斷本病如伴有GH、ACTH、TSH等其他垂體激素增高及相應(yīng)臨床表現(xiàn)時(shí)，可診斷為含有其他細(xì)胞的PRL混合瘤?？傊?，以溢乳或閉經(jīng)為主訴就診患者的診斷應(yīng)首先考慮高泌乳素血癥可能，如血PRL不升高或升高不明顯應(yīng)進(jìn)一步做PRL興奮試驗(yàn)或必要的影像學(xué)檢查。治療目前，垂體瘤的治療方法主要有3種：手術(shù)治療、藥物治療和放射治療。治療方法的選擇主要依據(jù)垂體腫瘤的類型而定，一般而言，PRL瘤首選藥物治療，溴隱亭已廣泛用于大多數(shù)PRL瘤患者，并取得相當(dāng)滿意的療效。經(jīng)蝶竇選擇性垂體瘤摘除術(shù)療效可靠，主要用于對(duì)藥物治療不敏感及壓迫癥狀嚴(yán)重者。垂體放射治療的療效差，易造成垂體功能減退，通常僅作為輔助治療手段。有些病例需要用兩種或以上的治療方法才能取得較好的療效。治療泌乳腺瘤積極治療與否主要取決于兩個(gè)因素，即腫瘤大小和高PRL血癥是否引起癥狀。腫瘤越大PRL水平越高，而微腺瘤的PRL增加不顯著，多無癥狀，且一般不繼續(xù)增大，故不主張積極治療，而應(yīng)嚴(yán)密觀察其血清PRL變化。如果PRL顯著增加，應(yīng)做垂體掃描檢查。若掃描檢查發(fā)現(xiàn)瘤體增大，應(yīng)予治療以防演變成大的腺瘤。在沒有特殊禁忌的情況下，大的腺瘤可采取藥物治療使腫瘤縮小。因?yàn)閾?jù)長期臨床發(fā)現(xiàn)95%的微腺瘤不會(huì)進(jìn)一步增大成大腺瘤，而大腺瘤一經(jīng)發(fā)現(xiàn)如不治療會(huì)繼續(xù)增大。治療少數(shù)微腺瘤患者PRL水平增高造成性功能減退、泌乳、不育或不孕以及骨質(zhì)疏松等癥狀時(shí)需要積極治療，若未出現(xiàn)以上癥狀一般僅監(jiān)測PRL變化。

1.藥物治療藥物治療為首選治療方法。溴隱亭(bromocriptin)于1971年開始用于臨床。經(jīng)過20多年的臨床觀察，表明它在降低血清PRL水平、縮小腫瘤、改善視野缺損及腦神經(jīng)受壓癥狀、恢復(fù)性腺功能等方面均以取得顯著的療效。目前己有多種新型多巴胺D2受體激動(dòng)劑問世，對(duì)D2受體選擇性較強(qiáng)的有培高利特(pergolide)、喹高利特(八氨芐喹啉)和卡麥角林(cabergoline)等。治療

(1)溴隱亭：①作用機(jī)制：溴隱亭是一種非激素的半人工合成的麥角生物堿衍生物(2-溴-α-麥角隱亭甲磺酸鹽)。在受體部位模仿多巴胺的作用。它優(yōu)先激活D2受體，但在DL和D2位置也有活性，可在體內(nèi)許多部位興奮多巴胺受體，由此會(huì)產(chǎn)生一定不良反應(yīng)。它可與正?；蛳倭鯬RL細(xì)胞上多巴胺D2受體結(jié)合，產(chǎn)生多巴胺一樣的生理作用，抑制PRL的合成和分泌其一是直接興奮垂體PRL分泌細(xì)胞上的多巴胺受體，其二是間接興奮下丘腦的多巴胺受體而增加PIF的釋放，從而用來治療由高PRL血癥引起的性功能減退、閉經(jīng)、不育、PRL瘤以及產(chǎn)后泌乳的抑制和一些乳房病變。治療此外，溴隱亭使多巴胺不足引起的LH增高恢復(fù)正常，使增高的GH水平下降。它對(duì)大多數(shù)PRL瘤患者有效，能降低血清PRL，使腫瘤縮小，從而消除視野缺損和腦神經(jīng)壓迫等癥狀、恢復(fù)被抑制的性腺功能。溴隱亭不僅能抑制PRL細(xì)胞合成PRL，還可抑制其DNA的合成、PRL細(xì)胞的增殖及腫瘤的生長，這是通過抑制PRLmRNA轉(zhuǎn)錄和PRL合成實(shí)現(xiàn)的。在治療的開始6周內(nèi)，腫瘤細(xì)胞的胞吐現(xiàn)象減少，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)PRL分泌顆粒增加，隨后減少，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體恢復(fù)正常，胞漿容積減少。治療治療6個(gè)月后，腫瘤細(xì)胞凋亡、腫瘤組織可見巨噬細(xì)胞浸潤、細(xì)胞間基質(zhì)和膠原纖維增多。如在治療早期停藥則腫瘤可重新生長、PRL分泌顆粒增加。但長期治療后停藥，一般較少出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。腫瘤縮小程度與血清PRL水平下降程度并不平行。②用量及用法：溴隱亭在胃腸道內(nèi)吸收率為25%～30%，并與口服劑量及血漿PRL峰值水平有線性關(guān)系。單次口服2.5mg，3h血清藥物濃度達(dá)到峰值，7h后降到最低點(diǎn)，11～14h后很難測到。溴隱亭的首過效應(yīng)強(qiáng)，吸收的劑量僅有6.5%不被肝臟代謝。治療溴隱亭的一般治療劑量為2.5mg，2～3次/d，少數(shù)需要更大劑量。有效治療劑量與腫瘤大小及PRL水平無關(guān)。2.5mg的溴隱亭可抑制PRL水平14h，在有些患者其生物活性可維持在24h之久。大多數(shù)患者對(duì)溴隱亭的耐受性好。常見的副反應(yīng)是惡心和體位性低血壓，偶爾伴有嘔吐。體位性低血壓多在治療開始時(shí)出現(xiàn)。與食物同服或開始時(shí)服1.25mg/d，并在隨后的7～14天內(nèi)逐漸增加劑量至2.5mg，2～3次/d，可避免或減輕副作用。陰道放置溴隱亭片可取得和口服相似的療效。治療前者血循環(huán)中溴隱亭水平上升緩慢但最終峰值較高。單次陰道給藥，藥效可持續(xù)24h之久，且胃腸道反應(yīng)較小。每天只需留置2.5mg。溴隱亭-LAR(parlodel-LAR)是一種長效的注射用溴隱亭制劑，5h內(nèi)血中溴隱亭達(dá)到峰值，副反應(yīng)很少，12～14h內(nèi)血清PRL水平降至基礎(chǔ)值的10%～20%，并能維持2～6周，腫瘤也很快縮小。但用量過大時(shí)，要注意副作用的發(fā)生。③療效及監(jiān)測：不同患者對(duì)溴隱亭治療的反應(yīng)程度不一，這與腺瘤細(xì)胞表面多巴胺受體數(shù)目和受體親和力有關(guān)。治療多巴胺受體數(shù)目越多，溴隱亭治療的效果越好。療效差異與藥物劑量無關(guān)，因?yàn)榧词故菃未谓o予2.5mg的溴隱亭，反應(yīng)程度也不盡相同。溴隱亭可使80%～90%的PRL微腺瘤患者恢復(fù)正常的PRL水平，60%～75%的大腺瘤患者用溴隱亭治療后不僅PRL水平恢復(fù)正常，并且腫瘤縮小程度在50%以上。如果PRL水平有顯著下降，即使未完全恢復(fù)正常水平，也能使月經(jīng)恢復(fù)正常并恢復(fù)正常排卵功能。對(duì)溴隱亭敏感的患者長期藥物治療可使其PRL水平進(jìn)一步下降。治療此外，藥物治療PRL顯著增高的PRL瘤患者，其恢復(fù)正常PRL水平的速度要比PRL水平增高不顯著者慢得多。長期溴隱亭治療可引起腫瘤血管周圍纖維化。長期治療微PRL瘤不影響以后手術(shù)治療的效果；對(duì)于PRL大腺瘤患者長期的溴隱亭治療(療程大于6～12周)可以因纖維化形成而減少以后手術(shù)完全切除腫瘤的機(jī)會(huì)，而且取得療效后如立即停藥可導(dǎo)致腫瘤重新增大，因此大腺瘤患者停藥必須慎重?？梢灾饾u減量并嚴(yán)密觀察血PRL，如每月2.5mg(或更小)時(shí)PRL不再增加或腫瘤不再增大時(shí)，可考慮停藥。治療

5%～10%的患者對(duì)溴隱亭不敏感(溴隱亭抵抗)。這不僅與腫瘤細(xì)胞表面D2受體表達(dá)減少有關(guān)，可能也涉及到受體轉(zhuǎn)錄后的拼接缺陷。用放射性標(biāo)記的多巴胺D2受體配體使患者的腺瘤顯像，顯像程度越低，瘤細(xì)胞表面D2受體越小，可以此來預(yù)計(jì)患者對(duì)溴隱亭的反應(yīng)。定期視野檢查是較靈敏的早期療效觀察方法，在有些大腺瘤的藥物治療早期，即使腫瘤無明顯縮小，視野缺損可先有明顯改善。④副作用：少見的副作用有指(趾)端血管痙攣、鼻腔充血、頭痛、疲倦、腹痛、便秘等，一般在服藥后1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生。治療此外還可引起如幻聽、幻覺、情緒變化等精神癥狀，停藥72h后癥狀可緩解。有報(bào)道溴隱亭可使原有精神分裂癥患者的癥狀加重，其他潛在的副作用有白細(xì)胞減少、血小板減小、肝炎、水腫、心肌梗死及室上性心動(dòng)過速等。腫瘤縮小后可偶爾發(fā)生腦脊液鼻漏。

(2)卡麥角林：卡麥角林(cabergoline)對(duì)D2受體有高度選擇性和親和力，從垂體組織中清除緩慢，經(jīng)腸肝循環(huán)的藥物量大，故其作用持續(xù)時(shí)間長，半衰期62～115h，每周服藥1～3次，副作用比溴隱亭小，耐受性優(yōu)于溴隱亭。治療歐洲一項(xiàng)多中心協(xié)作研究包括459例女性高泌乳素血癥患者但不包括PRL大腺瘤，結(jié)果顯示卡麥角林治療組(0.5～1.0mg，每周2次口服)使83%患者PRL恢復(fù)正常水平，而溴隱亭組(2.5～5mg，每天兩次口服)為59%；恢復(fù)排卵性月經(jīng)分別為72%和52%；因不能耐受副反應(yīng)而停止治療的分別為3%和12%，這表明卡麥角林在治療婦女高PRL血癥上比溴隱亭的療效及耐受性要好。Colao等對(duì)23例大PRL腺瘤患者予每周0.5～1.0mg的小劑量卡麥角林治療，52%的患者腫瘤縮小程度＞50%，39%的縮小程度為25%～50%，9%的縮小程度25%。治療另有文獻(xiàn)報(bào)道，卡麥角林可使73%的大腺瘤患者PRL水平恢復(fù)正常，腫瘤縮小。此外，對(duì)溴隱亭抵抗的患者改用卡麥角林治療也可能有效。

(3)其他藥物：①培高利特(pergolide)主要用于治療Parkinson病，療效長(藥物可持續(xù)24h)，是多巴胺D2受體選擇性的人工合成的麥角生物堿衍生物。它與溴隱亭療效相當(dāng)，每天劑量為50～150g，每天服藥1次，從小劑量開始逐漸增量。不良反應(yīng)與溴隱亭相似，部分對(duì)溴隱亭抵抗的患者對(duì)培高利特也不敏感。治療②喹高利特(Quinagolide，商品名諾果寧)是人工合成的非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，選擇性作用于D2受體。由于其半衰期長達(dá)17h，每天只需服藥1次，每天劑量為0.1～0.5mg。療效類似于溴隱亭和培高利特。部分患者對(duì)喹高利特(諾果寧)的耐受性優(yōu)于溴隱亭。約50%對(duì)溴隱亭抵抗的患者改用喹高利特(諾果寧)治療有效。

2.手術(shù)治療手術(shù)治療包括經(jīng)蝶竇手術(shù)治療和經(jīng)額開顱手術(shù)切除術(shù)兩種方式。

(1)經(jīng)蝶竇式可摘除早期發(fā)現(xiàn)的微腺瘤：

治療經(jīng)口腔或鼻-蝶竇途徑進(jìn)入蝶鞍區(qū)進(jìn)行選擇性腺瘤組織切除，保留正常垂體組織。手術(shù)成功率取決于外科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、操作技巧以及腫瘤的大小與是否存在鞍外侵犯及其程度。手術(shù)死亡率1%，手術(shù)遠(yuǎn)期治愈率微腺瘤為50%～60%，大腺瘤約為25%。經(jīng)蝶竇手術(shù)可在術(shù)后第1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，術(shù)后復(fù)發(fā)率與腫瘤大小關(guān)系不大。Feigenbaum等對(duì)采用該術(shù)式的患者隨訪(平均期限為9.2年)結(jié)果表明，有51.8%的微腺瘤和48.2%的大腺瘤患者在術(shù)后不用溴隱亭，PRL可長期正常，手術(shù)治療總的復(fù)發(fā)率為32.7%。治療手術(shù)并發(fā)癥包括腦脊液鼻漏、尿崩癥、顱內(nèi)感染、視覺系統(tǒng)損傷(較開顱術(shù)式少見)以及腺垂體功能減退等。由于手術(shù)減少了藥物治療的需求量，患者在術(shù)后對(duì)藥物治療的耐受性和抵抗性均會(huì)得到改善。

(2)經(jīng)額開顱切除術(shù)：經(jīng)額開顱切除術(shù)，其手術(shù)并發(fā)癥多且危險(xiǎn)性大，腫瘤不能被充分暴露，不易徹底切除，療效不滿意。由于對(duì)良性腺瘤進(jìn)行外科手術(shù)和術(shù)后放射治療有可能使腫瘤惡性變或轉(zhuǎn)移，故藥物治療仍為首選，手術(shù)治療僅限于腦神經(jīng)受壓明顯者及藥物治療效果不佳者。治療即使是直徑大于40mm的巨大腺瘤，也有60%的病例用溴隱亭治療后取得良好療效。

3.放射治療放射治療僅作為一種術(shù)后輔助治療手段。其降低PRL水平的速度慢，且恢復(fù)排卵性月經(jīng)的療效不滿意，但可防止腫瘤進(jìn)一步增大。垂體放療常用于外科術(shù)后未能獲得痊愈者。常用的放射總劑量為45Gy，每天1.8Gy照射垂體。垂體放療的并發(fā)癥有下丘腦功能不全、腺垂體功能減退、視覺系統(tǒng)損害、腦血管意外、腦壞死、繼發(fā)性腦部惡性或良性腫瘤等。治療腺垂體功能減退中最常見為GH缺乏和繼發(fā)性性腺功能減退，次為ACTH缺乏及TSH缺乏。

γ-刀或χ-刀治療垂體瘤，其對(duì)腫瘤的立體定位準(zhǔn)確，療程短，因而對(duì)顱腦及下丘腦的損傷較少，臨床觀察表明γ-刀治療垂體瘤是安全有效的，在無周圍壓迫情況時(shí)可替代經(jīng)蝶竇術(shù)后。但其療效是否優(yōu)于常規(guī)放療有待進(jìn)一步觀察確定。總之，目前對(duì)3種治療方法所形成的共識(shí)是首選藥物治療，如恢復(fù)生育能力為主要治療目的，首選卡麥角林，在藥物治療效果差或有藥物抵抗時(shí)考慮經(jīng)蝶竇手術(shù)治療；對(duì)于大腺瘤尤其是有腦神經(jīng)壓迫癥狀時(shí)也可首先考慮手術(shù)治療，術(shù)后輔以藥物治療或垂體放療，尤其是出現(xiàn)垂體卒中時(shí)，外科手術(shù)治療的預(yù)后優(yōu)于保守治療；放療僅作為手術(shù)后的輔助治療手段。治療無論采取何種治療方案，必須定期監(jiān)測PRL。

4.其他HSV1-TK轉(zhuǎn)基因治療在活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已獲得成功。用重組腺病毒作為載體使轉(zhuǎn)染的細(xì)胞表達(dá)l型單純皰疹病毒胸腺嘧啶激酶(herpessimplexvirus