第三章麻醉藥學(xué)習(xí)要求：1。掌握局麻藥代表藥物普魯卡因、利多卡因的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)2。熟悉局麻藥的分類、結(jié)構(gòu)類型和構(gòu)效關(guān)系3。了解全麻藥的代表藥物1麻醉藥發(fā)明之前的外科手術(shù)2第一次公開(kāi)的麻醉手術(shù)1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson3第一節(jié)全身麻醉藥

全身麻醉藥是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其受到可逆性抑制，從而引起意識(shí)、感覺(jué)和反射暫時(shí)消失，以利于外科手術(shù)的進(jìn)行的藥物；臨床上一般用于胸腔、腹腔等大手術(shù)的麻醉；按其給藥方式的不同又可分為吸入性全麻藥和靜脈全麻藥。5理想全麻藥條件：

1、起效快，停藥后清除迅速

2、麻醉劑量下，不良反應(yīng)較少

3、安全劑量寬，易于控制麻醉深度和時(shí)間

4、具有適當(dāng)肌松作用和鎮(zhèn)痛作用

5、性質(zhì)穩(wěn)定，運(yùn)輸、貯存、使用方便

6一、吸入全麻藥通過(guò)鼻腔呼吸給藥，所以此類藥物為氣體或易揮發(fā)性的液體，經(jīng)呼吸進(jìn)入肺部，擴(kuò)散進(jìn)入血液，隨血液循環(huán)分布轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)組織而發(fā)揮作用。因其使用不太方便，故臨床應(yīng)用受到限制7早期應(yīng)用的吸入全麻藥

乙醚、氧化亞氮（笑氣）、三氯甲烷（氯仿）優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)乙醚麻醉、鎮(zhèn)痛、肌松作用良好易燃易爆、刺激性誘導(dǎo)蘇醒慢（已少用）氧化亞氮穩(wěn)定、毒性低作用較弱，需要濃度太高（已少用）三氯甲烷麻醉作用良好毒性太大（已淘汰）8代表藥物：

麻醉乙醚

雜質(zhì)：過(guò)氧化物

檢查方法：碘化鉀淀粉試液

氟烷

性質(zhì)：1、穩(wěn)定性：可分解

2、鑒別：有機(jī)氟鑒別10早期使用的靜脈全麻藥：巴比妥類：如硫噴妥鈉、海索比妥鈉、美索比妥鈉等特點(diǎn)：脂溶性高，極易通過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位，起效快，作用時(shí)間短12代表藥物：

鹽酸氯胺酮（K粉）藥用為消旋體鑒別：1、氯化物鑒別反應(yīng)

2、加堿后析出游離氯胺酮沉淀（測(cè)熔點(diǎn)）14K粉“K粉”是新型毒品中的一種，K粉的吸食方式為鼻吸或溶于飲料后飲用，能興奮心血管，吸食過(guò)量可致死，具有一定的精神依賴性。K粉成癮后，在毒品作用下，吸食者會(huì)瘋狂搖頭，很容易搖斷頸椎；同時(shí)，瘋狂的搖擺還會(huì)造成心力、呼吸衰竭。吸食過(guò)量或長(zhǎng)期吸食，可以對(duì)心、肺、神經(jīng)都造成致命損傷，對(duì)中樞神經(jīng)的損傷比冰毒還厲害。

15代表藥物：

羥丁酸鈉

鑒別：1、與金屬離子絡(luò)合

2、鈉鹽鑒別反應(yīng)：（1）焰色反應(yīng)（2）與醋酸氧鈾鋅試液生成黃色沉淀16神經(jīng)系統(tǒng)組成

膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥局部麻醉藥17第二節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics局部麻醉藥的分類對(duì)氨基苯甲酸酯類（普魯卡因，Procaine）酰胺類（利多卡因,Lidocaine）氨基酮和氨基醚類（達(dá)克羅寧）20一、對(duì)氨基苯甲酸酯類

鹽酸普魯卡因（鹽酸奴佛卡因）ProcaineHydrochloride21古柯樹(shù)葉1532年，人們發(fā)現(xiàn)秘魯人咀嚼南美洲古柯樹(shù)葉來(lái)止痛23可卡因1860年Niemann從古柯樹(shù)葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（Cocaine）1884年作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床Willstatter確定了Cocaine化學(xué)結(jié)構(gòu)1915年Nobelprize可卡因（Cocaine）24可卡因的結(jié)構(gòu)剖析苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中的重要性水解得愛(ài)康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇?三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失水解愛(ài)康寧26可卡因的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化甲氧羰基不是活性所必須的基團(tuán)托哌可卡因具有局麻活性從爪哇古柯葉中提取27可卡因的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化28氨基羥基苯甲酸酯類研究氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局部麻醉作用奧索卡因新奧索仿30苯甲酸酯類的研究考慮到Cocaine分子中氨基醇的存在對(duì)氨基苯甲酸酯中引入氨基醇結(jié)構(gòu)在1904年得到ProcaineProcaineCocaine31氨基烷代側(cè)鏈的重要性Cocaine分子中復(fù)雜的愛(ài)康寧（Ecgonine）結(jié)構(gòu)----相當(dāng)于氨基醇側(cè)鏈的作用32Procaine應(yīng)用至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥

–具有良好的局部麻醉作用

–毒性低，無(wú)成癮性

–用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法33理化性質(zhì)1、性狀2、還原性3、水解性4、堿性5、鑒別反應(yīng)水解性堿性還原性芳伯胺反應(yīng)34還原性在空氣中穩(wěn)定對(duì)光線敏感，宜避光貯存芳伯氨基的氧化是其變色的原因35水解性酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解36堿性：堿性37鑒別反應(yīng)Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)–在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽–加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料3839體內(nèi)代謝水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出–后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出40鹽酸普魯卡因合成路線氧化酯化還原成鹽41原料的合成：硝化42Procaine結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短43苯環(huán)上的變化位阻–酯基的水解減慢–局部麻醉作用增強(qiáng)44苯環(huán)上的變化45碳鏈的變化碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長(zhǎng)–因立體障礙使酯鍵不易水解二甲卡因徒托卡因46碳鏈的變化47氨基側(cè)鏈的變化正丁基，脂溶性增加正丁基胺為供電基團(tuán)48一、酯類

鹽酸普魯卡因小結(jié)結(jié)構(gòu)與命名發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成路線結(jié)構(gòu)改造49局部麻醉藥的分類酯類（普魯卡因，Procaine）酰胺類（利多卡因,Lidocaine）氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類其它類50二、酰胺類基本結(jié)構(gòu)–酰胺鍵代替酯鍵–氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分51N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride52結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻–使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解–體內(nèi)酶解的速度比較慢53比普魯卡因作用強(qiáng)，維持長(zhǎng)，毒性大。原因：酰胺兩個(gè)甲基

比普魯卡因更穩(wěn)定，原因：水解穩(wěn)定性↑氧化穩(wěn)定性↑鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride54Thesynthesisoflidocainehydrochloride鹽酸利多卡因的合成55合成路線硝化還原?；〈甥}56結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用：鹽酸羅哌卡因

RopivacainehydrochlorideN-取代的哌啶環(huán)二、酰胺類57三、氨基酮類58四、氨基醚類59五、氨基甲酸酯類60六、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)骨架61局部麻醉藥的親脂部分62局部麻醉藥的親脂部分63局部麻醉藥的親水部分64局部麻醉藥的中間部分作用時(shí)間：酮>酰胺>硫代酯>酯麻醉作用強(qiáng)度：硫代酯>酯>酮>酰胺651、親脂部分可為芳烴及芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用最強(qiáng)；2、苯環(huán)上鄰對(duì)位引入給電子基作用增強(qiáng)；3、苯環(huán)與羰基之間插入可共軛基團(tuán)，活性保持；4、中間連接部分決定藥物的穩(wěn)定性,麻醉持續(xù)時(shí)間為：-COCH2->-CONH->-COS->-COO-5、n以2~3個(gè)碳原子為好，碳鏈增長(zhǎng)可延效，但毒性增大；6、親水部分為仲胺、叔胺或吡咯、哌啶等，以叔胺為好，烷基以3~5個(gè)碳原子作用最強(qiáng)；構(gòu)效關(guān)系小結(jié)66七、局部麻醉藥的作用機(jī)理降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性阻斷鈉離子傳導(dǎo),發(fā)揮作用

–與鈉離子通道的某個(gè)（些）位點(diǎn)結(jié)合

–結(jié)合位點(diǎn)的精確定位，以及如何所有的局部麻醉藥都作用于共同的位點(diǎn)，有待更深入的研究67局部麻醉藥的作用機(jī)理68對(duì)脂溶性的要求親脂部分和親水部分須有適