乙型肝炎診治規(guī)范內(nèi)容要點乙型肝炎的基本概況乙型肝炎的治療乙型肝炎的診斷全球乙肝流行狀況WHOandCDCfactsheets,availableatandFattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.世界人口60億約20億人具有HBV感染的證據(jù)3.5億慢性HBV感染者6%~20%將死于肝硬化和肝癌每年約100萬人死于HBV感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化和肝癌由乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙類傳染病HBV持續(xù)感染引起肝臟炎癥和壞死臨床表現(xiàn)為疲乏、食欲減退，反復(fù)肝功能異常慢性進展性，可發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌慢性乙型病毒性肝炎的定義HBV病毒顆粒HBV基因組HBV的血清標(biāo)志物HBsAg(表面抗原)：該抗原陽性說明機體已感染乙肝病毒HBsAb(表面抗體)：恢復(fù)期和/或?qū)BV具有免疫力HBcAg(核心抗原)：血液中一般檢測不出HBeAg(e抗原)：該抗原陽性提示體內(nèi)有乙肝病毒復(fù)制HBeAb(e抗體)：傳染性降低和疾病恢復(fù)期；

或前C區(qū)/C區(qū)啟動子變異HBVDNA：HBVDNA含量越高，體內(nèi)病毒復(fù)制越活躍，傳染性也越強經(jīng)血和血制品傳播母嬰傳播經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播性接觸傳播乙肝傳播方式HepatitisB.WorldHealthWHOWebsite.factsheets/fs204/en/inhtml.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891HBV感染的可能轉(zhuǎn)歸急性乙肝感染慢性HBV感染5%-10%成年期感染95%圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化失代償性肝硬化肝細(xì)胞癌慢性肝炎5年內(nèi)12%-20%5年內(nèi)6%-15%5年內(nèi)20%-23%10％-30%FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進展的主要因素

HBVcccDNA在細(xì)胞核內(nèi)，目前的藥物難以清除

HBV基因變異

HBVDNA與肝細(xì)胞發(fā)生基因整合

HBV的泛嗜性宿主免疫耐受或免疫功能低下尚無理想的抗病毒藥物乙肝病毒為何難以清除？慢性HBV感染的定義有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12慢性HBV感染自然病程的時相特征時相名稱特征ALT肝組織學(xué)HBVDNAHBeAgHBsAg免疫耐受期正?；蜉p微增高輕微變化，無或輕微纖維化高水平，＞20000IU/ml陽性，抗HBe陰性陽性＞6月免疫清除期(HBeAg陽性CHB)常持續(xù)或間歇增高活動炎癥性，壞死性炎癥計分≥4高水平，＞20000IU/ml陽性，抗HBe陰性陽性＞6月非活動性攜帶狀態(tài)持續(xù)正常非活動性，肝有不同程度纖維化，通常輕度(壞死炎癥計分＜4)血清內(nèi)水平很低或測不出（<2000IU/ml）陰性，抗HBe陽性陽性＞6月消解期(Resolution)正常非活動性，很少纖維化血清內(nèi)測不出（肝組織可能有低水平）陰性，抗HBe陽性陰性再激活期（HBeAg陰性CHB）增高,常為波動性活動性，肝有不同程度纖維化（壞死炎癥計分≥4)中度水平，常為波動性，血清HBVDNA＞2000IU/ml陰性，抗HBe陽性陽性＞6月1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol2009;50:227–242.（一）慢性乙肝（二）乙肝肝硬化（三）乙肝病毒攜帶者（四）隱匿性慢性乙肝（五）肝衰竭慢性HBV感染的臨床類型(一)慢性乙肝HBeAg陽性慢性乙肝HBeAg陰性慢性乙肝HBsAg陽性陽性HBVDNA陽性陽性HBeAg陽性抗-HBe陽性ALT持續(xù)或反復(fù)升高持續(xù)或反復(fù)升高肝組織學(xué)有肝炎病變有肝炎病變中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12慢性乙肝的臨床分度

輕度中度重度臨床病情輕中重ALT和/或AST（U/L）膽紅素（mol/L）白蛋白（g/L）A/G電泳球蛋白（%）凝血酶原活動度（PTA,%）膽堿酯酶（CHE，U/L）≤正常3倍≤正常2倍≥35≥1.4≤21＞70＞5400＞正常3倍正常2～5倍35～321.4～1.021～2660～705400～4500＞正常3倍＞正常5倍≤32≤1.0≥2660～40≤4500中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12(二)乙肝肝硬化代償期肝硬化失代償期肝硬化Child-PughA級B、C級臨床表現(xiàn)輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥肝功能無明顯的失代償表現(xiàn)（ALT和AST可異常）多有明顯的失代償表現(xiàn)（如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活動度<60%）肝硬化的病理診斷：肝組織學(xué)必須同時具備彌漫性纖維化和假小葉形成中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12血清HBsAg陰性（可伴有抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc陽性，或HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性）血清和（或）肝組織中HBVDNA陽性有慢性乙肝的臨床表現(xiàn)排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷(四)隱匿性慢性乙肝中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12定義：肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。(五)肝衰竭2006年《肝衰竭診療指南》內(nèi)容要點乙型肝炎的治療乙型肝炎的診斷乙型肝炎的基本概況慢性乙肝的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療……抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療中國慢性乙肝防治指南2005；AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539長期抗病毒治療的益處一有疾病進展的百分?jǐn)?shù)(%)疾病進展的時間

(月)安慰劑

(n=215) ITT人群拉米夫定

(n=436) p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEJM2004延緩疾病進展長期抗病毒治療的益處二安慰劑(n=215)拉米夫定(n=436) 診斷百分?jǐn)?shù)(%)診斷時的時間

(月)拉米夫定安慰劑10%5%Liawetal,NEJM2004降低肝癌發(fā)生率實施規(guī)范的乙肝抗病毒治療需要解決如何選擇治療對象？如何選擇初始治療藥物？如何監(jiān)測和隨訪？如何處理病毒耐藥？如何確定終止治療時間？抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥105拷貝/ml，ALT正?；蛏?。HBeAg(-)：HBVDNA≥104拷貝/ml，ALT正?；蛏?。失代償期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA陽性，ALT正?；蛏?。中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12慢乙肝患者肝硬化患者具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進行抗病毒治療對達不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療APASL2008共識聲明2“在選擇直接抗病毒藥物作為起始治療時，除了藥效及價格因素外，耐藥性更是必須納入考慮的因素”2(二)如何選擇初始藥物？EASL2009治療指南2“應(yīng)采用最強效、耐藥性表現(xiàn)最佳的藥物，作為第一線的單藥療法。

無論采用何種藥物，宜維持

HBVDNA于不可測水平

(實時PCR)”21.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.EASL.JHepatol2009;50:227–242.美國專家組治療指南20081“如有可能，應(yīng)采用最強效、基因型耐藥率最低的核苷(酸)類似物，作為核苷初治患者的起始治療選擇”1指南對于抗病毒藥物選擇建議乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況PegIFN-2b

19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋PegIFN-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA新品種：克立夫定、替諾福韋、恩曲他濱、帕拉德福韋、truvada（FTC/TFV）抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥突變停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定e抗原與s抗原轉(zhuǎn)換率略高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者干擾素的作用機制前基因mRNA逆轉(zhuǎn)錄酶負(fù)鏈DNAIFNNK+++_+cccDNAmRNA細(xì)胞核THTc細(xì)胞膜HBV顆粒MHCIHBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定替比夫定阿德福韋恩替卡韋A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機制初始應(yīng)答藥物副作用病毒學(xué)或生化突破監(jiān)測目的：(三)如何監(jiān)測和隨訪？治療前治療期間治療結(jié)束后肝功能前3個月每月一次，以后隨病情可每3個月一次3～6個月內(nèi)每兩個月檢測一次乙肝三系HBVDNA每3個月一次每6個月檢測乙肝三系和HBVDNA其他：血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等根據(jù)病情需要檢測

肝組織學(xué)檢查酌情酌情隨訪流程(四)如何監(jiān)測和處理病毒耐藥？耐藥發(fā)生后，原本有效的藥物對病毒的抑制作用消失HBVDNA水平再次升高肝臟損傷加重，ALT水平再次升高發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險大大增加肝移植失敗風(fēng)險加大耐藥病毒株的傳播耐藥慢乙肝抗病毒治療耐藥的發(fā)生可使原本可以順利的病情控制過程平添暗礁耐藥的危害：病情惡化，阻礙治療目標(biāo)的實現(xiàn)Liawetal.1999.Hepatology30:567預(yù)防耐藥的策略LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.RichmanDD.AntivirRes1996;29:31–33.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962病毒載量至不可測可減少耐藥發(fā)生的可能使用最有效的抗病毒藥物快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測水平選擇需多個耐藥位點突變才會導(dǎo)致耐藥的抗病毒藥物高耐藥基因屏障其他提高患者依從性如早期應(yīng)答不理想則加藥或換藥避免單藥序貫治療耐藥發(fā)生率初治CHB患者LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的HBV累積耐藥發(fā)生率（各數(shù)據(jù)來自不同人群），引自EASL指南2009耐藥的相關(guān)概念HBVDNA(log10IU/mL)生物化學(xué)突破ULN病毒學(xué)突破0

123治療時間（年）00246肝炎復(fù)發(fā)基因型耐藥-1抗病毒治療2468LLODALT(U/L)耐藥的監(jiān)測ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962臨床耐藥：連續(xù)兩次測得患者血清HBVDNA水平較治療時的最低水平升高1log以上、并確認(rèn)服藥依從性好，如有條件可檢測耐藥相關(guān)基因型突變拉米夫定/替比夫定治療應(yīng)每3-6個月監(jiān)測阿德福韋酯或恩替卡韋治療1年后，應(yīng)每6個月監(jiān)測對進展性肝病患者，應(yīng)更經(jīng)常監(jiān)測(即每3個月)不推薦在基線時常規(guī)檢測基因型耐藥突變現(xiàn)有核苷耐藥后挽救治療方案拉米夫定耐藥加ADV

換ETV(1.0mg)阿德福韋酯耐藥加LVD

換用/加用ETV(如果事先沒有LVD耐藥)恩替卡韋耐藥加用ADV替比夫定耐藥加ADV，這種聯(lián)合治療的長期安全性未明確換用ETV(1.0mg)1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol

2009;50:227–242.

LVD：拉米夫定；ADV：阿德福韋；ETV：恩替卡韋；Ldt：替必夫定3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性慢性乙肝HBeAg陰性慢性乙肝HBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月(五)如何確定終止治療時間？中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12

監(jiān)測（生化、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應(yīng)答進入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月干擾素(IFN)的療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)普通IFNα療程：HBeAg(+)患者療程一般為6個月；HBeAg(-)患者，一般建議至少12個月PEG-IFNα-2a療程：HBeAg(+)和HBeAg(-)患者一般均為12個月AASLD指南提出，根據(jù)Ⅱ和Ⅲ期臨床驗證結(jié)果，對HBeAg(+)CHB患者降低劑量（每周90μg）和/或縮短療程（24周）也許可行；但除非存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般情況下應(yīng)給予全劑量和全療程考慮停用IFN并改用NUC的情況—肝功能迅速惡化、嚴(yán)重抑郁或骨髓抑制、妊娠—IFNα治療12～24周，經(jīng)評估為原發(fā)性無應(yīng)答或原發(fā)性治療失敗者中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962核苷/核苷酸類似物(NUC)

療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)HBeAg(+)患者在HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰后（應(yīng)在間隔至少6個月的2個時間點得到證實），繼續(xù)鞏固治療12個月可考慮停藥約30%患者經(jīng)過二年治療可獲HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而其中的80％患者在停藥后可獲“持續(xù)應(yīng)答”

HBeAg(-)患者停藥時機很難確定治療期間維持HBVDNA（PCR法）檢測不出（間隔3～6個月）至少2.5年，ALT持續(xù)正常，可以考慮停藥，但未必是穩(wěn)妥的治療終點中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12HBeAg陽性患者需要長期抗病毒治療HBeAg陽性患者短期抗病毒治療核苷類似物1年干擾素6個月－1年HBeAg血清轉(zhuǎn)換未達HBeAg血清轉(zhuǎn)換20%-30%70%-80%80%維持應(yīng)答20%反跳大約80%HBeAg陽性患者需長期治療維持對病毒的抑制僅約20%HBeAg陽性患者可通過短期治療實現(xiàn)較長期病毒抑制HBeAg陰性患者更需要長期抗病毒治療

HBeAg陰性患者短期抗病毒治療核苷類似物1年干擾素6個月－1年HBsAg血清轉(zhuǎn)換2%-3%絕大部分患者需長期治療維持對病毒的抑制僅約2%-3%HBeAg陰性患者可通過短期治療實現(xiàn)較長期病毒抑制指南推薦需長期治療的患者根據(jù)目前更新國外指南，下述情況需要更長期的抗病毒治療：HBeAg(+)CHB患者未出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg(-)CHB患者肝硬化患者，不論是否發(fā)生HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBV相關(guān)肝移植患者1.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242