前列腺癌內(nèi)分泌治療前列腺癌內(nèi)分泌治療1雄激素去除治療（androgendeprivationthreapy，ADT）指抑制睪丸雄激素分泌或抑制雄激素活性的治療方法。雄激素去除治療（androgendeprivati2ADT包括去勢治療和抗雄治療。

去勢治療分為手術(shù)去勢和藥物去勢（LHRH類似物）ADT包括去勢治療和抗雄治療。

去勢治療分為手術(shù)去勢和藥物3去勢的標準血清睪酮＜50ng/dl（1.7nmol/L）更低的去勢水平，患者預(yù)后更好。去勢的標準血清睪酮＜50ng/dl（1.7nmol/L）更低4效果手術(shù)去勢：12h內(nèi)血清睪酮下降，并持續(xù)于低水平狀態(tài)，但不可逆。藥物去勢：LHRH類似物，用藥2-4周達到去勢標準，但10%達不到，且用藥2-3d會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，持續(xù)1周。LHRH拮抗劑無反跳現(xiàn)象。效果手術(shù)去勢：12h內(nèi)血清睪酮下降，并持續(xù)于低水平狀態(tài)，但不5去勢治療聯(lián)合抗雄藥物的治療方案，稱為雄激素聯(lián)合阻斷治療或最大雄激素阻斷治療。聯(lián)合治療＞單純?nèi)葜委煟痉晴摅w抗雄單藥治療2016NCCN指南不推薦去勢治療聯(lián)合抗雄藥物的治療方案，稱為雄激素聯(lián)合阻斷治療或最大6間歇內(nèi)分泌治療持續(xù)7個月，PSA＜4ng/ml的患者，可停藥監(jiān)測PSA及睪酮水平，3-6個月復(fù)查1次。當PSA＞4ng/ml，或出現(xiàn)臨床進展，再次行內(nèi)分泌治療，至少持續(xù)治療6-9個月，如此往復(fù)，直至去勢抵抗。SWOG、NCCN、StGallen專家團意見不統(tǒng)一，因此推薦患者在知情的情況下，選擇應(yīng)用。間歇內(nèi)分泌治療持續(xù)7個月，PSA＜4ng/ml的患者，可停藥7經(jīng)過中位18-24個月的內(nèi)分泌治療，幾乎所有患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistantprostatecancer，CRPS）經(jīng)過中位18-24個月的內(nèi)分泌治療，幾乎所有患者都將8診斷標準1、血清睪酮達到去勢水平（＜1.7nmol/L）；2、生化進展：間隔1周或連續(xù)3次測量PSA上升，連續(xù)兩次較最低值升高50%以上，且PSA＞2ug/L；或影像學(xué)進展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的新病灶或符合實體瘤反應(yīng)評價標準的軟組織病灶增大。僅有癥狀進展，不足以診斷CRPC。診斷標準1、血清睪酮達到去勢水平（＜1.7nmol/L）；僅9治療選擇一、新型內(nèi)分泌藥物1、阿比特龍阻斷雄激素的合成2、恩雜魯胺第二代雄激素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑二、細胞毒性藥物1、多西他賽抑制微管解聚，促進腫瘤細胞凋亡2、卡巴他賽新一代紫杉烷類藥物3、米托蒽醌拓撲異構(gòu)酶II抑制劑4、雌莫司汀發(fā)揮雌激素的抗癌作用，同時抑制微管解聚三、免疫治療藥物Sipuleucel-T治療選擇一、新型內(nèi)分泌藥物10骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)藥物1、唑來膦酸：抑制破骨細胞功能，阻斷病理性骨溶解2、233Ra：發(fā)射高能α射線，促使骨轉(zhuǎn)移部位腫瘤細胞DNA斷裂3、地諾單抗：抑制破骨細胞Rankl的活性，從而抑制骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)藥物1、唑來膦酸：抑制破骨細胞功能，阻斷病理性11治療策略（體能狀態(tài)評分≤1分）一、不伴轉(zhuǎn)移的CRPC（M0期）1．PSA倍增時間較快(<8個月)的患者容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，因此，應(yīng)每3—6個月行影像學(xué)檢查。對于PSA倍增時間較慢的患者(>12個月)，應(yīng)每6～12個月行影像學(xué)檢查。2．推薦在定期評估的基礎(chǔ)上調(diào)整內(nèi)分泌治療?？筛鶕?jù)患者情況選用第一代抗雄激素藥物(氟他胺、比卡魯胺)、雌莫司汀、類固醇激素治療或抗雄激素撤退治療。3．對于部分患者，在其充分知情的前提下可考慮實施局部治療手段，如減瘤性前列腺切除術(shù)或針對前列腺的放療。治療策略（體能狀態(tài)評分≤1分）一、不伴轉(zhuǎn)移的CRPC（M0期12二、無疼痛或輕微疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）1．輕微疼痛定義：可被對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥緩解的疼痛。2．治療手段(1)單純?nèi)莸幕颊撸杭佑没驌Q用第一代抗雄激素藥物或皮質(zhì)類固醇類藥物，可使30％的患者出現(xiàn)一過性的PSA下降（證據(jù)級別3）。(2)已行聯(lián)合雄激素阻斷治療的患者：暫停服用抗雄激素藥物，觀察抗雄激素治療撤藥反應(yīng)。(3)阿比特龍聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）：三期臨床試驗顯示，對于不伴有腹部器官轉(zhuǎn)移的無癥狀或癥狀輕微的M1-CPRC患者，阿比特龍可明顯延長影像學(xué)PFS

(16.5個月比8.3個月)。同時能減緩疼痛的進展，推遲化療和阿片類藥物的應(yīng)用。

研究結(jié)果最終提示，阿比特龍能夠?qū)S延長4.4個月。二、無疼痛或輕微疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）13

(4)恩雜魯胺（證據(jù)級別1）：三期臨床試驗結(jié)果顯示，與對照組相比，恩雜魯胺能降低81％的影像學(xué)進展風(fēng)險和29％的死亡風(fēng)險。

(5)多西他賽聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）：與米托蒽醌相比，每3周給藥的多西他賽方案可延長中位生存期(18.9個月比16.5個月)、改善疼痛癥狀(35％比22％)。應(yīng)用時機應(yīng)在與患者討論后決定，用藥方案應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)及偏好個體化制定。(6)每周給藥的米托蒽醌+潑尼松方案雖然不能使總體生存獲益，但可控制、緩解疾病，提高患者生活質(zhì)量(證據(jù)級別2)。(4)恩雜魯胺（證據(jù)級別1）：三期臨床試驗結(jié)果顯示，與14三、伴有顯著疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC(Ml期)1．多西他賽聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）：證據(jù)同樣來源于多西他賽和米托蒽醌的隨機對照研究。國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果顯示，多西他賽組的PSA反應(yīng)率為70％、維持時間為5.6個月，患者的中位生存時間為27.8個月。2．阿比特龍聯(lián)合潑尼松或恩雜魯胺：阿比特龍及恩雜魯胺的隨機對照臨床試驗中未入組顯著疼痛癥狀的患者，故作為可選治療方案（證據(jù)級別4）。三、伴有顯著疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC(Ml期)15四、化療后進展的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）1．卡巴他賽聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）：針對先前接受過多西他賽化療的M1-CRPC，卡巴他賽的中位生存期優(yōu)于米托蒽醌(15.1個月比12.7個月)。2．阿比特龍聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）:與潑尼松單藥治療方案相比，阿比特龍聯(lián)合潑尼松可以延長中位生存時間4.6個月(15.8個月比11.2個月)。3．恩雜魯胺（證據(jù)級別1）：與對照組相比，恩雜魯胺可延長總生存期4.8個月(18.4個月比13.6個月)。4．其他治療方案(生存獲益不明)：如果中斷多西他賽化療前評估化療有效，可以再次嘗試化療（證據(jù)級別4）。

米托蒽醌聯(lián)合潑尼松可緩解前列腺癌引起的疼痛癥狀（證據(jù)級別2）。四、化療后進展的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）16五、特定病理類型的CRPC一線雄激素剝奪治療無反應(yīng)，臨床或影像學(xué)進展但PSA不升高的患者要考慮前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化或前列腺小細胞癌。

可以考慮行病灶穿刺活檢明確診斷。對這些患者可以采取聯(lián)合化療方案，如順鉑聯(lián)合依托泊苷、卡鉑聯(lián)合依托泊苷。五、特定病理類型的CRPC17六、其它選擇

1．雌莫司汀和雌激素：一項前瞻性的臨床研究結(jié)果表明，使用雌莫司汀客觀反應(yīng)率約為18％，與安慰劑組相比第1個月PSA反應(yīng)率更高(47.5％比4.4％)，但中位生存時間兩者無明顯差異。雌激素PSA反應(yīng)率約為29％，臨床研究結(jié)果表明可以緩解部分骨痛癥狀，但會增加血栓風(fēng)險口。2．臨床試驗：由于CRPC患者的長期預(yù)后不佳，推薦患者積極參加新藥臨床實驗。六、其它選擇18治療策略（體能狀態(tài)評分≥2分）1．未接受過多西他賽化療(1)阿比特龍聯(lián)合潑尼松或恩雜魯胺(證據(jù)級別3)：雖然阿比特龍或恩雜魯胺的臨床研究中僅納入體能狀況好的患者，但專家委員會認為阿比特龍或恩雜魯胺在體能狀況差患者中的耐受性優(yōu)于化療，是較合理的選擇。(2)由腫瘤導(dǎo)致的體能狀況差：既往體健，但由于腫瘤迅速進展，導(dǎo)致嚴重疼痛、虛弱、體重下降的患者可嘗試多西他賽或米托蒽醌化療，然而必須關(guān)注治療劑量和毒性不良反應(yīng)(證據(jù)級別4)。(3)由骨痛導(dǎo)致體能狀態(tài)差的M1-CRPC患者：在體能狀態(tài)評分低、單純骨轉(zhuǎn)移伴骨痛的CRPC患者中，223Ra可延長患者的生存期(證據(jù)級別4)。2．曾接受過多西他賽化療：可采用最佳支持治療、阿比特龍、恩雜魯胺或放射性核素治療(證據(jù)級別4)。治療策略（體能狀態(tài)評分≥2分）1．未接受過多西他賽化療19骨相關(guān)治療骨相關(guān)治療201、延長生存期治療對于僅有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，推薦每4周1次223Ra治療，共6個療程。一項三期臨床試驗結(jié)果證實，相對于安慰劑組，接受6個療程的每4周1次的223Ra治療能將總生存期延長3.6個月(證據(jù)級別1)。2、支持治療每4周應(yīng)用地諾單抗120mg或唑來磷酸4mg預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生(證據(jù)級別1)。相比于唑來膦酸療法，地諾單抗可明顯延長骨相關(guān)事件的發(fā)生時間(20.7個月比17.1個月)，但總體生存和無進展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3、姑息性放療1、延長生存期治療21謝謝謝謝22前列腺癌內(nèi)分泌治療前列腺癌內(nèi)分泌治療23雄激素去除治療（androgendeprivationthreapy，ADT）指抑制睪丸雄激素分泌或抑制雄激素活性的治療方法。雄激素去除治療（androgendeprivati24ADT包括去勢治療和抗雄治療。

去勢治療分為手術(shù)去勢和藥物去勢（LHRH類似物）ADT包括去勢治療和抗雄治療。

去勢治療分為手術(shù)去勢和藥物25去勢的標準血清睪酮＜50ng/dl（1.7nmol/L）更低的去勢水平，患者預(yù)后更好。去勢的標準血清睪酮＜50ng/dl（1.7nmol/L）更低26效果手術(shù)去勢：12h內(nèi)血清睪酮下降，并持續(xù)于低水平狀態(tài)，但不可逆。藥物去勢：LHRH類似物，用藥2-4周達到去勢標準，但10%達不到，且用藥2-3d會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，持續(xù)1周。LHRH拮抗劑無反跳現(xiàn)象。效果手術(shù)去勢：12h內(nèi)血清睪酮下降，并持續(xù)于低水平狀態(tài)，但不27去勢治療聯(lián)合抗雄藥物的治療方案，稱為雄激素聯(lián)合阻斷治療或最大雄激素阻斷治療。聯(lián)合治療＞單純?nèi)葜委煟痉晴摅w抗雄單藥治療2016NCCN指南不推薦去勢治療聯(lián)合抗雄藥物的治療方案，稱為雄激素聯(lián)合阻斷治療或最大28間歇內(nèi)分泌治療持續(xù)7個月，PSA＜4ng/ml的患者，可停藥監(jiān)測PSA及睪酮水平，3-6個月復(fù)查1次。當PSA＞4ng/ml，或出現(xiàn)臨床進展，再次行內(nèi)分泌治療，至少持續(xù)治療6-9個月，如此往復(fù)，直至去勢抵抗。SWOG、NCCN、StGallen專家團意見不統(tǒng)一，因此推薦患者在知情的情況下，選擇應(yīng)用。間歇內(nèi)分泌治療持續(xù)7個月，PSA＜4ng/ml的患者，可停藥29經(jīng)過中位18-24個月的內(nèi)分泌治療，幾乎所有患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistantprostatecancer，CRPS）經(jīng)過中位18-24個月的內(nèi)分泌治療，幾乎所有患者都將30診斷標準1、血清睪酮達到去勢水平（＜1.7nmol/L）；2、生化進展：間隔1周或連續(xù)3次測量PSA上升，連續(xù)兩次較最低值升高50%以上，且PSA＞2ug/L；或影像學(xué)進展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的新病灶或符合實體瘤反應(yīng)評價標準的軟組織病灶增大。僅有癥狀進展，不足以診斷CRPC。診斷標準1、血清睪酮達到去勢水平（＜1.7nmol/L）；僅31治療選擇一、新型內(nèi)分泌藥物1、阿比特龍阻斷雄激素的合成2、恩雜魯胺第二代雄激素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑二、細胞毒性藥物1、多西他賽抑制微管解聚，促進腫瘤細胞凋亡2、卡巴他賽新一代紫杉烷類藥物3、米托蒽醌拓撲異構(gòu)酶II抑制劑4、雌莫司汀發(fā)揮雌激素的抗癌作用，同時抑制微管解聚三、免疫治療藥物Sipuleucel-T治療選擇一、新型內(nèi)分泌藥物32骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)藥物1、唑來膦酸：抑制破骨細胞功能，阻斷病理性骨溶解2、233Ra：發(fā)射高能α射線，促使骨轉(zhuǎn)移部位腫瘤細胞DNA斷裂3、地諾單抗：抑制破骨細胞Rankl的活性，從而抑制骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)藥物1、唑來膦酸：抑制破骨細胞功能，阻斷病理性33治療策略（體能狀態(tài)評分≤1分）一、不伴轉(zhuǎn)移的CRPC（M0期）1．PSA倍增時間較快(<8個月)的患者容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，因此，應(yīng)每3—6個月行影像學(xué)檢查。對于PSA倍增時間較慢的患者(>12個月)，應(yīng)每6～12個月行影像學(xué)檢查。2．推薦在定期評估的基礎(chǔ)上調(diào)整內(nèi)分泌治療?？筛鶕?jù)患者情況選用第一代抗雄激素藥物(氟他胺、比卡魯胺)、雌莫司汀、類固醇激素治療或抗雄激素撤退治療。3．對于部分患者，在其充分知情的前提下可考慮實施局部治療手段，如減瘤性前列腺切除術(shù)或針對前列腺的放療。治療策略（體能狀態(tài)評分≤1分）一、不伴轉(zhuǎn)移的CRPC（M0期34二、無疼痛或輕微疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）1．輕微疼痛定義：可被對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥緩解的疼痛。2．治療手段(1)單純?nèi)莸幕颊撸杭佑没驌Q用第一代抗雄激素藥物或皮質(zhì)類固醇類藥物，可使30％的患者出現(xiàn)一過性的PSA下降（證據(jù)級別3）。(2)已行聯(lián)合雄激素阻斷治療的患者：暫停服用抗雄激素藥物，觀察抗雄激素治療撤藥反應(yīng)。(3)阿比特龍聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）：三期臨床試驗顯示，對于不伴有腹部器官轉(zhuǎn)移的無癥狀或癥狀輕微的M1-CPRC患者，阿比特龍可明顯延長影像學(xué)PFS

(16.5個月比8.3個月)。同時能減緩疼痛的進展，推遲化療和阿片類藥物的應(yīng)用。

研究結(jié)果最終提示，阿比特龍能夠?qū)S延長4.4個月。二、無疼痛或輕微疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）35

(4)恩雜魯胺（證據(jù)級別1）：三期臨床試驗結(jié)果顯示，與對照組相比，恩雜魯胺能降低81％的影像學(xué)進展風(fēng)險和29％的死亡風(fēng)險。

(5)多西他賽聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）：與米托蒽醌相比，每3周給藥的多西他賽方案可延長中位生存期(18.9個月比16.5個月)、改善疼痛癥狀(35％比22％)。應(yīng)用時機應(yīng)在與患者討論后決定，用藥方案應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)及偏好個體化制定。(6)每周給藥的米托蒽醌+潑尼松方案雖然不能使總體生存獲益，但可控制、緩解疾病，提高患者生活質(zhì)量(證據(jù)級別2)。(4)恩雜魯胺（證據(jù)級別1）：三期臨床試驗結(jié)果顯示，與36三、伴有顯著疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC(Ml期)1．多西他賽聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）：證據(jù)同樣來源于多西他賽和米托蒽醌的隨機對照研究。國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果顯示，多西他賽組的PSA反應(yīng)率為70％、維持時間為5.6個月，患者的中位生存時間為27.8個月。2．阿比特龍聯(lián)合潑尼松或恩雜魯胺：阿比特龍及恩雜魯胺的隨機對照臨床試驗中未入組顯著疼痛癥狀的患者，故作為可選治療方案（證據(jù)級別4）。三、伴有顯著疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC(Ml期)37四、化療后進展的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）1．卡巴他賽聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）：針對先前接受過多西他賽化療的M1-CRPC，卡巴他賽的中位生存期優(yōu)于米托蒽醌(15.1個月比12.7個月)。2．阿比特龍聯(lián)合潑尼松（證據(jù)級別1）:與潑尼松單藥治療方案相比，阿比特龍聯(lián)合潑尼松可以延長中位生存時間4.6個月(15.8個月比11.2個月)。3．恩雜魯胺（證據(jù)級別1）：與對照組相比，恩雜魯胺可延長總生存期4.8個月(18.4個月比13.6個月)。4．其他治療方案(生存獲益不明)：如果中斷多西他賽化療前評估化療有效，可以再次嘗試化療（證據(jù)級別4）。

米托蒽醌聯(lián)合潑尼松可緩解前列腺癌引起的疼痛癥狀（證據(jù)級別2）。四、化療后進展的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）38五、特定病理類型的CRPC一線雄激素剝奪治療無反應(yīng)，臨床或影像學(xué)進展但PSA不升高的患者要考慮前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化或前列腺小細胞癌。

可以考慮行病灶穿刺活檢明確診斷。對這些患者可以采取聯(lián)合化療方案，如順鉑聯(lián)合依托泊苷、卡鉑聯(lián)合依托泊苷。五、特定病理類型的CRPC39六、其它選擇

1．雌莫司汀和雌激素：一項前瞻性的臨床研究結(jié)果表明，使用雌莫司汀客觀反應(yīng)率約為18％，與安慰劑組相比第1個月PSA反應(yīng)率更高(47.5％比4.4％)，但中位生存時間兩者無明顯差異