清潔驗證鄧海根國家藥監(jiān)督局兼職教授無錫杰西醫(yī)藥科技有限公司清潔驗證鄧海根1主要內(nèi)容清潔驗證的由來-歷史回顧清潔驗證的目的、函意和必要性清潔驗證流程、內(nèi)容及實施方案制訂、參照物、取樣點、合格標準、取樣方法和檢驗方法FDA檢查的重點及注意事項清潔驗證示例主要內(nèi)容清潔驗證的由來-歷史回顧2清潔驗證的由來設備經(jīng)清潔后才能使用，這并不是什么新的要求1963年GMP法規(guī)第133.4節(jié)就提到設備應保持整潔1978年的cGMP也有類似條款提出設備清潔的理由是防止藥品受到污染，導致質量問題。

清潔驗證的由來設備經(jīng)清潔后才能使用，這并不是什么新的要求3FDA關注的重點FDA研究人員曾查明設備清潔維護不好或凈化系統(tǒng)的問題所致的嚴重污染事件。從歷史上看，F(xiàn)DA關注的重點是非青霉素與青霉素類藥品的交叉污染一般藥物與高效的類固醇或激素的交叉污染。FDA關注的重點FDA研究人員曾查明設備清潔維護不好或凈化系4歷史的回顧1988年USP消膽胺樹酯從市場撤回對FDA的觸動很大。藥品生產(chǎn)用的化學原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物及中間體的的污染。造成污染的原因：原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑桶，后來又用來貯存消膽胺樹酯的回收溶劑。該生產(chǎn)廠對溶劑桶管理不善，對裝桶的溶劑不監(jiān)控、溶劑回收桶的清潔程序也沒有驗證。歷史的回顧1988年USP消膽胺樹酯從市場撤回對FDA的觸5歷史的回顧受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，污染了流化床干燥器，由此引起許多產(chǎn)品的交叉污染。

獨立廠房、獨立系統(tǒng)及設備專用等條款由此進入了GMP法規(guī)條款。歷史的回顧受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，污染了流6危險分析和警告1992年，F(xiàn)DA對一國外的原料藥生產(chǎn)廠以嚴重警告，因為該廠使用同一設備生產(chǎn)高效類固醇和一般原料藥。該公司是多品種生產(chǎn)廠，F(xiàn)DA認為生產(chǎn)工廠明顯存在交叉污染的風險，必將危及公眾的健康該公司只是臨近檢查時才制訂清潔驗證計劃，況且只檢查前一批的殘留物，對淋洗水進行薄層分析，證明無前道反應副產(chǎn)物及其降解產(chǎn)物的殘留。

危險分析和警告1992年，F(xiàn)DA對一國外的原料藥生產(chǎn)廠以嚴重7清潔驗證目的為什么要進行清潔驗證？確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。清潔驗證目的為什么要進行清潔驗證？8符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風險保證用藥安全延長系統(tǒng)或設備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟效益清潔驗證的必要性符合GMP要求清潔驗證的必要性9從設備表面及工藝過程去除可見及不可見物質的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物化學反應物、溶液清潔劑微生物潤滑劑設備運行過程中產(chǎn)生的微粒等清潔的函意從設備表面及工藝過程去除可見及不可見物質的過程：清潔的函10清潔驗證的四個階段1選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2制定驗證方案（參照物、取樣點、合格標準、取樣方法和檢驗方法）3實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結論4監(jiān)控及再驗證清潔驗證的四個階段1選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段11開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清潔SOP制訂培訓設備取樣點選擇表面積計算確定待檢測物與合格標準選定參照物清潔劑的殘留驗證方案制訂培訓化驗方法方法開發(fā)驗證方案執(zhí)行清潔取樣化驗合格？驗證報告原因分析日常監(jiān)控再驗證變更管理否是流程圖開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清12清潔驗證的重點應放在設備方面化學反應過程帶來的副產(chǎn)物、反應物等應作為工藝驗證的內(nèi)容來處理，不是用清潔的方法可以解決的。不要將生產(chǎn)工藝要解決的問題放到清潔中去解決。原料藥清潔驗證的概念清潔驗證的重點應放在設備方面原料藥清潔驗證的概念13ICH對清潔驗證的要求在生產(chǎn)的初始階段，一般沒有必要進行設備的清潔驗證，因為后續(xù)的純化步驟可去除殘留。清潔驗證的重點：污染及物料夾帶易給原料藥質量帶來風險最大的工藝…ICH對清潔驗證的要求在生產(chǎn)的初始階段，一般沒有必要進行設14選定清潔方法手工清洗由操作人員拆、檫洗或用高壓水槍清洗自動清洗由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥半自動清洗以上兩種方式相結合的清洗過程選定清潔方法手工清洗15制定SOP----驗證的先決條件參照設備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程-1制定SOP----驗證的先決條件制定清潔規(guī)程-116清潔規(guī)程的要點1拆卸方法2預洗/檢查要求3清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）4淋洗（用符合藥典標準的水、固定的方法和固定的時間）制定清潔規(guī)程-2清潔規(guī)程的要點制定清潔規(guī)程-217制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點5裝配：按說明書、示意圖要求裝配6干燥：明確方式和參數(shù)7檢查：符合設定標準，包括目檢8貯存：保持設備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點18制定驗證方案-1驗證方案的關鍵點1選定清潔的參照物（最難清潔的物質）2最難清潔部位和最難取樣部位3殘留物允許限度和相應的檢測方法（合格標準和檢測方法）制定驗證方案-1驗證方案的關鍵點19制定驗證方案-2確定最難清潔的物質（參照物）如果多個原料藥或中間體都用同一設備生產(chǎn)，而該設備用同樣的方法清潔，則可選擇有代表性的中間體或原料藥作清潔驗證的參照物應當根據(jù)溶解度、難清潔程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物溶解度最差的成份一般可作為清潔參照物制定驗證方案-2確定最難清潔的物質（參照物）20制定驗證方案-3確定最難清潔部位和取樣點清洗的方法手工清洗：機械摩擦，效果較好一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔。制定驗證方案-3確定最難清潔部位和取樣點21最難清潔的部位：死角清潔劑不易接觸到的部位壓力小、流速很低的部位容易吸附殘留物的部位注意點：最難清潔部位一定要有取樣點制定驗證方案-4最難清潔的部位：制定驗證方案-422制定驗證方案-5確定合格標準（殘留量限度）根據(jù)生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學合理的，能夠實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。標準通常由企業(yè)自己確定（見FDA資料）

..\..\..\..\GMP-FDA-USP\GMP\ICH\VALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc

制定驗證方案-5確定合格標準（殘留量限度）23清潔合格標準-1

FDA

doesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirm'srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer'sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable.清潔合格標準-1FDAdoesnotinte24清潔合格標準-2“FDA不打算為清潔驗證設立一個通用方法或限度標準。那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。”清潔合格標準-2“FDA不打算為清潔驗證設立一個通用方法或25清潔合格標準-3也就是說：企業(yè)應當根據(jù)其生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。

合格標準由企業(yè)自己從產(chǎn)品安全角度去確定！

清潔合格標準-3也就是說：26清潔合格標準-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetection

levelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.清潔合格標準-4Somelimitsthatha27清潔合格標準-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準：1.分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度限度－－10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治療劑量的1/10003.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。清潔合格標準-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準：28清潔合格標準-6可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個方面來確定的；檢測方法的靈敏度（10ppm）藥品的生物活性（1/1000）檢查的方便性及可行性。據(jù)報導，人員對光滑的表面目檢能達到1~4μg/cm2的水平。清潔合格標準-6可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個29以濃度限度10mg/kg，即10ppm為限度的標準水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標準采用此標準時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應經(jīng)過適當循環(huán)回流。清潔合格標準-7以濃度限度10mg/kg，即10ppm為限度的標準清潔合30以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標準一般治療性藥品，常以此為標準計算控制標準，適用于制劑及原料藥。

特殊品種有特殊要求，但FDA及國家食品藥品監(jiān)督管理局沒有具體規(guī)定。清潔合格標準-8以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標準31原料藥限度特殊性-1一般清潔級別可分為二級（前后道）：對原料藥早期中間體之間轉換的清潔，可采用“2級清潔”方法，所謂“2級清潔”，是指經(jīng)清潔后，達到目檢無可見殘留物，且化學殘留量符合標準（0.1%）的清潔方法；原料藥純度達到99.9%不是很容易的事因此，將總殘留控制在0.1%具挑戰(zhàn)性原料藥限度特殊性-1一般清潔級別可分為二級（前后道）：32原料藥限度特殊性-2對原料藥（API）來說，采用“1級清潔”進行清潔，清潔合格的標準目檢無可見殘留物化學殘留清潔劑和微生物殘留限度。另外，根據(jù)化學合成原料藥的生產(chǎn)特點，允許同一設備連續(xù)生產(chǎn)若干批而不需要作批次間徹底的清洗。原料藥限度特殊性-2對原料藥（API）來說，采用“1級清潔”33新原料藥雜質-標準ICH指南《新原料藥中的雜質》：“原料藥中單個未知雜質的含量限度應不大于0.1%”為基礎考慮。但是對于一些高致敏或強毒性的API，采用最大允許殘留量（MARMaximumAcceptableResidue）計算，即用NOEL（No-observableeffectlevel）值控制新原料藥雜質-標準ICH指南《新原料藥中的雜質》：“原料藥34對千分之一的誤解 有人認為，1/1000標準的函意是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解，這種理解特別不適用于制劑，制訂標準的出發(fā)點是用藥安全，1/1000只是計算的基礎，實際控制標準與二個藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品批量等因素有關。原料藥的情況與制劑不同，在制訂標準時應注意二者的差別。對千分之一的誤解 有人認為，1/1000標準的函意是第一批產(chǎn)35實施驗證時，非無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度表面樣：≤50CFU/棉簽水樣：≤25CFU/ml（最終淋洗水）無菌制劑的標準則可參照USP中有關潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂。清潔標準中的微生物限度實施驗證時，非無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限36取樣方法應根據(jù)設備的類型、被取樣點的材料、設備的構型等綜合確定必要時可采用幾種不同的取樣方法，使樣品有更好的代表性取樣方法應是實用的、易培訓的，否則清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗證方案--取樣方法取樣方法應根據(jù)設備的類型、被取樣點制定驗證方案--取樣方法37取樣方法最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）擦拭法取樣（如濕法制粒機）制定驗證方案—常見取樣法取樣方法制定驗證方案—常見取樣法38藥簽擦拭取樣示意圖藥簽擦拭取樣示意圖39檢驗方法對于分析物應有足夠的專屬性和靈敏度選擇實驗室最常使用的檢驗方法檢驗方法和取樣方法必須經(jīng)過驗證合適的取樣方法經(jīng)驗證的檢驗方法制定驗證方案--檢驗檢驗方法對于分析物應有足夠的專屬性和靈敏度制定驗證方案--檢40取樣方法驗證通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。要求：包括取樣和檢驗方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于50％。制定驗證方案取樣方法驗證制定驗證方案41檢驗方法驗證專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗一般要求線性范圍應達到殘留物限度的

50％至150％；代表精密度的RSD≤10％制定驗證方案檢驗方法驗證制定驗證方案42檢驗方法HPLC或類似靈敏方法：計算每ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量紫外分析法：如以淋洗水為空白作對照

標準：紫外分析≤0.03abs波長范圍：210～360nm.制定驗證方案檢驗方法制定驗證方案43設備清潔驗證是指從目檢、化學和微生物角度試驗并證明設備按規(guī)定的SOP清洗后，使用該設備生產(chǎn)時，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預期標準。清潔驗證需作3批。驗證的實施--基本要求設備清潔驗證是指從目檢、化學和微生物角度試驗并證明設備按規(guī)44驗證的實施--多種產(chǎn)品如何清潔最大共享面積（殘留風險）后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風險）前一品種的最大批量（安全性考慮）活性成份相對殘留量（殘留的影響）原料藥不直接用于病人，通常看主藥與雜質指標，總雜質控制在0.1%以下，已屬OK有多種后續(xù)產(chǎn)品時，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應考慮因素：驗證的實施--多種產(chǎn)品如何清潔最大共享面積（殘留風險）有多45絕對量舉例，前一品種為A，后一品種為BA在B中的殘留限度為1mg/g(0.1%)B的批量為200kg如將A以雜質看，它在B中允許的量為:1000mg/kgX200kg=200g可按200g的量去計算表面殘留或根據(jù)水樣測試結果計算殘留控制是否達標驗證的實施--計算示例絕對量舉例，前一品種為A，后一品種為B驗證的實施--計算示例46如果驗證結果達不以預期的標準，說明所采用的清潔方法不完善，則需修改清潔規(guī)程并重新進行驗證監(jiān)控和再驗證如果驗證結果達不以預期的標準，說明所采用的清潔方法不完47

1.概述闡述待驗證的設備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗證人員3.文件：設備清潔SOP清潔程序取樣方法分析方法清潔驗證方案的內(nèi)容清潔驗證方案的內(nèi)容484.確定殘留參照物5.確定合格標準（限度）5.取樣要求（取樣點位置、編號、數(shù)量等）6.驗證結果及綜合評估8.監(jiān)控及再驗證清潔驗證方案的內(nèi)容4.確定殘留參照物清潔驗證方案的內(nèi)容49清潔效果的監(jiān)控通過驗證，批準SOP,進入監(jiān)控階段看清潔程序可行性和重現(xiàn)性許多SOP中所謂的定期清潔，定期是以監(jiān)控數(shù)據(jù)為基礎的。清潔效果的監(jiān)控通過驗證，批準SOP,進入監(jiān)控階段50FDA-檢查檢查各種清潔方法中是否建立了標準，成品藥中主藥、輔料和清潔劑殘留的化學鑒別是已知的，原料藥生產(chǎn)過程則不同，可能會有部分反應物和從來沒有作過化學鑒別的未知副產(chǎn)物，在確定限度標準時，將注意力只集中在主要反應物可能是不夠的，因為其它化學物質可能更難以清洗。很多情況下，除化學分析外，還需要進行薄層掃描。FDA-檢查檢查各種清潔方法中是否建立了標準，成品藥中主藥、51FDA-檢查在原料藥生產(chǎn)，尤其是某些類固醇類高效化學原料藥生產(chǎn)中，當不使用專用設備時，應當考慮副產(chǎn)物方面的問題。檢查的目的是確保限度標準的確立是有科學依據(jù)的。一些企業(yè)采用代用品進行試驗，以確定清潔程序的可靠性。其實，誰也保證不了污染是均勻分布的。例如，一個混合器被污染了，污染物很可能不是均勻地分散在代用品中，而是集中在批出料開始的那一部分。此外，如污染或殘留物的顆粒比較大，它們也就不會均勻地分散在代用品中。FDA-檢查在原料藥生產(chǎn)，尤其是某些類固醇類高效化學原料藥生52殘留樣品代表性有些公司假設殘留污染物均勻沾在設備內(nèi)表面，這種假設是沒有根據(jù)的。此外，取樣、淋洗等導致污染物的稀釋，會使分析方法的能力大大下降。許多供貨商不提供清潔劑的成分，因此很難對清潔劑的殘留進行評估。盡可能不用成份不明的清潔劑。殘留樣品代表性有些公司假設殘留污染物均勻沾在設備內(nèi)表面，這種53檢查注意事項有些企業(yè)習慣采用取樣-復檢-合格的做法，因此FDA將會對檢驗及復檢的結果情況進行審查并進行評價。企業(yè)不應當采用這種重復取樣方式，對設備、系統(tǒng)進行取樣、復檢直至達到<殘留合格>只有個別特殊情況下，才可復檢。檢查注意事項有些企業(yè)習慣采用取樣-復檢-合格的做法，因此FD54清潔方法示例結晶罐300L清潔用水循環(huán)泵清潔規(guī)程要點排放口圖例快接口用純化水配制0.2%NaOH100L經(jīng)物料管吸入配液罐邊攪拌、邊回流15分鐘回流結束，關閥門C更換管路系統(tǒng)ABCD噴淋球結晶罐換品種及長期

不用開車前清潔程序清潔方法示例結晶罐清潔用水循清潔規(guī)程要點排放口圖例快接口用純55清潔驗證小結采用通用性好的清潔方法驗證中需考慮殘留參考物標準由企業(yè)自定有適當?shù)娜蛹皺z驗方法通用合格標準的基礎：10ppm；1/1000；目檢合格；微生物限度。結合生產(chǎn)，至少三批清潔驗證小結采用通用性好的清潔方法56清潔驗證中常見參考方法加參考品法：加入容易測試（化合物）成分的方法，經(jīng)清潔后測殘留限度試驗法：在注射用水中加入理論計算量的組分，使之剛好是殘留控制標準，然后將淋洗水樣用同一方法進行比較參照物增量法：將某個要控制組分的量加大，解決量小無法測試的問題，再測清潔后的殘留濃縮法：將樣品濃縮，測試后計算。清潔驗證中常見參考方法加參考品法：加入容易測試（化合物）成57易拆洗粉碎設備易拆洗粉碎設備58難清洗系統(tǒng)

取樣點視鏡閥門軟管難清洗系統(tǒng)

取樣點視鏡閥門軟管59口服原料藥工藝流程口服原料藥工藝流程60淋洗水樣

示意圖淋洗水樣

示意圖61清潔驗證鄧海根國家藥監(jiān)督局兼職教授無錫杰西醫(yī)藥科技有限公司清潔驗證鄧海根62主要內(nèi)容清潔驗證的由來-歷史回顧清潔驗證的目的、函意和必要性清潔驗證流程、內(nèi)容及實施方案制訂、參照物、取樣點、合格標準、取樣方法和檢驗方法FDA檢查的重點及注意事項清潔驗證示例主要內(nèi)容清潔驗證的由來-歷史回顧63清潔驗證的由來設備經(jīng)清潔后才能使用，這并不是什么新的要求1963年GMP法規(guī)第133.4節(jié)就提到設備應保持整潔1978年的cGMP也有類似條款提出設備清潔的理由是防止藥品受到污染，導致質量問題。

清潔驗證的由來設備經(jīng)清潔后才能使用，這并不是什么新的要求64FDA關注的重點FDA研究人員曾查明設備清潔維護不好或凈化系統(tǒng)的問題所致的嚴重污染事件。從歷史上看，F(xiàn)DA關注的重點是非青霉素與青霉素類藥品的交叉污染一般藥物與高效的類固醇或激素的交叉污染。FDA關注的重點FDA研究人員曾查明設備清潔維護不好或凈化系65歷史的回顧1988年USP消膽胺樹酯從市場撤回對FDA的觸動很大。藥品生產(chǎn)用的化學原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物及中間體的的污染。造成污染的原因：原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑桶，后來又用來貯存消膽胺樹酯的回收溶劑。該生產(chǎn)廠對溶劑桶管理不善，對裝桶的溶劑不監(jiān)控、溶劑回收桶的清潔程序也沒有驗證。歷史的回顧1988年USP消膽胺樹酯從市場撤回對FDA的觸66歷史的回顧受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，污染了流化床干燥器，由此引起許多產(chǎn)品的交叉污染。

獨立廠房、獨立系統(tǒng)及設備專用等條款由此進入了GMP法規(guī)條款。歷史的回顧受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，污染了流67危險分析和警告1992年，F(xiàn)DA對一國外的原料藥生產(chǎn)廠以嚴重警告，因為該廠使用同一設備生產(chǎn)高效類固醇和一般原料藥。該公司是多品種生產(chǎn)廠，F(xiàn)DA認為生產(chǎn)工廠明顯存在交叉污染的風險，必將危及公眾的健康該公司只是臨近檢查時才制訂清潔驗證計劃，況且只檢查前一批的殘留物，對淋洗水進行薄層分析，證明無前道反應副產(chǎn)物及其降解產(chǎn)物的殘留。

危險分析和警告1992年，F(xiàn)DA對一國外的原料藥生產(chǎn)廠以嚴重68清潔驗證目的為什么要進行清潔驗證？確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。清潔驗證目的為什么要進行清潔驗證？69符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風險保證用藥安全延長系統(tǒng)或設備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟效益清潔驗證的必要性符合GMP要求清潔驗證的必要性70從設備表面及工藝過程去除可見及不可見物質的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物化學反應物、溶液清潔劑微生物潤滑劑設備運行過程中產(chǎn)生的微粒等清潔的函意從設備表面及工藝過程去除可見及不可見物質的過程：清潔的函71清潔驗證的四個階段1選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2制定驗證方案（參照物、取樣點、合格標準、取樣方法和檢驗方法）3實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結論4監(jiān)控及再驗證清潔驗證的四個階段1選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段72開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清潔SOP制訂培訓設備取樣點選擇表面積計算確定待檢測物與合格標準選定參照物清潔劑的殘留驗證方案制訂培訓化驗方法方法開發(fā)驗證方案執(zhí)行清潔取樣化驗合格？驗證報告原因分析日常監(jiān)控再驗證變更管理否是流程圖開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清73清潔驗證的重點應放在設備方面化學反應過程帶來的副產(chǎn)物、反應物等應作為工藝驗證的內(nèi)容來處理，不是用清潔的方法可以解決的。不要將生產(chǎn)工藝要解決的問題放到清潔中去解決。原料藥清潔驗證的概念清潔驗證的重點應放在設備方面原料藥清潔驗證的概念74ICH對清潔驗證的要求在生產(chǎn)的初始階段，一般沒有必要進行設備的清潔驗證，因為后續(xù)的純化步驟可去除殘留。清潔驗證的重點：污染及物料夾帶易給原料藥質量帶來風險最大的工藝…ICH對清潔驗證的要求在生產(chǎn)的初始階段，一般沒有必要進行設75選定清潔方法手工清洗由操作人員拆、檫洗或用高壓水槍清洗自動清洗由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥半自動清洗以上兩種方式相結合的清洗過程選定清潔方法手工清洗76制定SOP----驗證的先決條件參照設備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程-1制定SOP----驗證的先決條件制定清潔規(guī)程-177清潔規(guī)程的要點1拆卸方法2預洗/檢查要求3清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）4淋洗（用符合藥典標準的水、固定的方法和固定的時間）制定清潔規(guī)程-2清潔規(guī)程的要點制定清潔規(guī)程-278制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點5裝配：按說明書、示意圖要求裝配6干燥：明確方式和參數(shù)7檢查：符合設定標準，包括目檢8貯存：保持設備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點79制定驗證方案-1驗證方案的關鍵點1選定清潔的參照物（最難清潔的物質）2最難清潔部位和最難取樣部位3殘留物允許限度和相應的檢測方法（合格標準和檢測方法）制定驗證方案-1驗證方案的關鍵點80制定驗證方案-2確定最難清潔的物質（參照物）如果多個原料藥或中間體都用同一設備生產(chǎn)，而該設備用同樣的方法清潔，則可選擇有代表性的中間體或原料藥作清潔驗證的參照物應當根據(jù)溶解度、難清潔程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物溶解度最差的成份一般可作為清潔參照物制定驗證方案-2確定最難清潔的物質（參照物）81制定驗證方案-3確定最難清潔部位和取樣點清洗的方法手工清洗：機械摩擦，效果較好一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔。制定驗證方案-3確定最難清潔部位和取樣點82最難清潔的部位：死角清潔劑不易接觸到的部位壓力小、流速很低的部位容易吸附殘留物的部位注意點：最難清潔部位一定要有取樣點制定驗證方案-4最難清潔的部位：制定驗證方案-483制定驗證方案-5確定合格標準（殘留量限度）根據(jù)生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學合理的，能夠實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。標準通常由企業(yè)自己確定（見FDA資料）

..\..\..\..\GMP-FDA-USP\GMP\ICH\VALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc

制定驗證方案-5確定合格標準（殘留量限度）84清潔合格標準-1

FDA

doesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirm'srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer'sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable.清潔合格標準-1FDAdoesnotinte85清潔合格標準-2“FDA不打算為清潔驗證設立一個通用方法或限度標準。那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的?！鼻鍧嵑细駱藴?2“FDA不打算為清潔驗證設立一個通用方法或86清潔合格標準-3也就是說：企業(yè)應當根據(jù)其生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。

合格標準由企業(yè)自己從產(chǎn)品安全角度去確定！

清潔合格標準-3也就是說：87清潔合格標準-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetection

levelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.清潔合格標準-4Somelimitsthatha88清潔合格標準-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準：1.分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度限度－－10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治療劑量的1/10003.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。清潔合格標準-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準：89清潔合格標準-6可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個方面來確定的；檢測方法的靈敏度（10ppm）藥品的生物活性（1/1000）檢查的方便性及可行性。據(jù)報導，人員對光滑的表面目檢能達到1~4μg/cm2的水平。清潔合格標準-6可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個90以濃度限度10mg/kg，即10ppm為限度的標準水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標準采用此標準時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應經(jīng)過適當循環(huán)回流。清潔合格標準-7以濃度限度10mg/kg，即10ppm為限度的標準清潔合91以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標準一般治療性藥品，常以此為標準計算控制標準，適用于制劑及原料藥。

特殊品種有特殊要求，但FDA及國家食品藥品監(jiān)督管理局沒有具體規(guī)定。清潔合格標準-8以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標準92原料藥限度特殊性-1一般清潔級別可分為二級（前后道）：對原料藥早期中間體之間轉換的清潔，可采用“2級清潔”方法，所謂“2級清潔”，是指經(jīng)清潔后，達到目檢無可見殘留物，且化學殘留量符合標準（0.1%）的清潔方法；原料藥純度達到99.9%不是很容易的事因此，將總殘留控制在0.1%具挑戰(zhàn)性原料藥限度特殊性-1一般清潔級別可分為二級（前后道）：93原料藥限度特殊性-2對原料藥（API）來說，采用“1級清潔”進行清潔，清潔合格的標準目檢無可見殘留物化學殘留清潔劑和微生物殘留限度。另外，根據(jù)化學合成原料藥的生產(chǎn)特點，允許同一設備連續(xù)生產(chǎn)若干批而不需要作批次間徹底的清洗。原料藥限度特殊性-2對原料藥（API）來說，采用“1級清潔”94新原料藥雜質-標準ICH指南《新原料藥中的雜質》：“原料藥中單個未知雜質的含量限度應不大于0.1%”為基礎考慮。但是對于一些高致敏或強毒性的API，采用最大允許殘留量（MARMaximumAcceptableResidue）計算，即用NOEL（No-observableeffectlevel）值控制新原料藥雜質-標準ICH指南《新原料藥中的雜質》：“原料藥95對千分之一的誤解 有人認為，1/1000標準的函意是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解，這種理解特別不適用于制劑，制訂標準的出發(fā)點是用藥安全，1/1000只是計算的基礎，實際控制標準與二個藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品批量等因素有關。原料藥的情況與制劑不同，在制訂標準時應注意二者的差別。對千分之一的誤解 有人認為，1/1000標準的函意是第一批產(chǎn)96實施驗證時，非無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度表面樣：≤50CFU/棉簽水樣：≤25CFU/ml（最終淋洗水）無菌制劑的標準則可參照USP中有關潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂。清潔標準中的微生物限度實施驗證時，非無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限97取樣方法應根據(jù)設備的類型、被取樣點的材料、設備的構型等綜合確定必要時可采用幾種不同的取樣方法，使樣品有更好的代表性取樣方法應是實用的、易培訓的，否則清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗證方案--取樣方法取樣方法應根據(jù)設備的類型、被取樣點制定驗證方案--取樣方法98取樣方法最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）擦拭法取樣（如濕法制粒機）制定驗證方案—常見取樣法取樣方法制定驗證方案—常見取樣法99藥簽擦拭取樣示意圖藥簽擦拭取樣示意圖100檢驗方法對于分析物應有足夠的專屬性和靈敏度選擇實驗室最常使用的檢驗方法檢驗方法和取樣方法必須經(jīng)過驗證合適的取樣方法經(jīng)驗證的檢驗方法制定驗證方案--檢驗檢驗方法對于分析物應有足夠的專屬性和靈敏度制定驗證方案--檢101取樣方法驗證通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。要求：包括取樣和檢驗方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于50％。制定驗證方案取樣方法驗證制定驗證方案102檢驗方法驗證專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗一般要求線性范圍應達到殘留物限度的

50％至150％；代表精密度的RSD≤10％制定驗證方案檢驗方法驗證制定驗證方案103檢驗方法HPLC或類似靈敏方法：計算每ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量紫外分析法：如以淋洗水為空白作對照

標準：紫外分析≤0.03abs波長范圍：210～360nm.制定驗證方案檢驗方法制定驗證方案104設備清潔驗證是指從目檢、化學和微生物角度試驗并證明設備按規(guī)定的SOP清洗后，使用該設備生產(chǎn)時，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預期標準。清潔驗證需作3批。驗證的實施--基本要求設備清潔驗證是指從目檢、化學和微生物角度試驗并證明設備按規(guī)105驗證的實施--多種產(chǎn)品如何清潔最大共享面積（殘留風險）后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風險）前一品種的最大批量（安全性考慮）活性成份相對殘留量（殘留的影響）原料藥不直接用于病人，通常看主藥與雜質指標，總雜質控制在0.1%以下，已屬OK有多種后續(xù)產(chǎn)品時，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應考慮因素：驗證的實施--多種產(chǎn)品如何清潔最大共享面積（殘留風險）有多106絕對量舉例，前一品種為A，后一品種為BA在B中的殘留限度為1mg/g(0.1%)B的批量為200kg如將A以雜質看，它在B中允許的量為:1000mg/kgX200kg=200g可按200g的量去計算表面殘留或根據(jù)水樣測試結果計算殘留控制