第二十九章作用于血液及造血器官的藥物

河北北方學(xué)院藥理教研室第24章作用于血液及造血器官的藥新課件1血液凝固過(guò)程凝血因子Stuart-Prower因子血漿凝血激酶前質(zhì)纖維蛋白穩(wěn)定因子因子同義名同義名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纖維蛋白原凝血酶原組織凝血激酶Ga2+前加速素前轉(zhuǎn)變素抗血友病因子血漿凝血激酶接觸因子ⅩⅢⅩⅡ附：前激肽釋放酶（Pre-K）激肽釋放酶（Ka）血小板磷脂（PL或PF3）高分子激肽原（HMWK）

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子稱維生素K依賴性凝血因子。血液凝固過(guò)程凝血因子Stuart-Prower因子2凝血過(guò)程內(nèi)源性激活通路外源性激活通路共同通路凝血過(guò)程內(nèi)源性激活通路外源性激活通路共同通路3凝血過(guò)程：各種凝血因子激活

↓

凝血酶原激活復(fù)合物---形成

（Ⅹa-Ca2+-

Ⅴa)PL↓

凝血酶原(Ⅱ)→凝血酶(Ⅱa

)

↓纖維蛋白原

→纖維蛋白

↓引起血栓形成凝血過(guò)程：4

第一節(jié)

抗凝血藥

一、

肝素

(Haparin)

[來(lái)源與化學(xué)]1、為硫酸粘多糖;分子量大---約為5~30KDa，平均分子量為12KDa；2、具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷；3、最早是從肝臟中發(fā)現(xiàn)、提取的，∴取名肝素；4、現(xiàn)在藥用肝素是從動(dòng)物內(nèi)臟(肺)中提取;常用其鈉鹽即肝素鈉;

5、1mg純品=120U

肝素。

第一節(jié)抗凝血藥

一、肝素(Haparin)5【體內(nèi)過(guò)程】高極性大分子，不易通過(guò)生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。60%集中于血管內(nèi)皮，能進(jìn)入胎盤、乳汁?！倔w內(nèi)過(guò)程】6

[藥理作用](一)抗凝血作用：1、抗凝機(jī)制：

(1)肝素的抗凝血作用主要依賴AT-Ⅲ（抗凝血酶III）;

生理情況下,AT-Ⅲ是含有絲氨酸殘基蛋白酶的抑制劑;使凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶活性降低的→起滅活凝血因子作用的;

[藥理作用]7但正常情況下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;肝素明顯增強(qiáng)AT-Ⅲ（抗凝血酶III）的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→達(dá)千倍以上;

但正常情況下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;8

肝素的抗凝機(jī)制圖示：

肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ

＋

凝血酶↓肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物→發(fā)揮抗凝作用

↓-解離-↓

肝素

AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物

↓↓重新利用

被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除肝素的抗凝機(jī)制圖示：9

2、抗凝特點(diǎn):(1)口服無(wú)效;

(2)給藥途徑單一只能靜脈給藥;

(3)∵與肝素結(jié)合的AT-Ⅲ和多個(gè)凝血因子都存在于血液之中;∴肝素體內(nèi)、外均有抗凝作用。(4)肝素抗凝作用強(qiáng)大;

肝素1U能使1ml血漿不凝;抗凝作用迅速:肝素iv10min起效;

但維持時(shí)間短:大約3-4hour.2、抗凝特點(diǎn):10(二)肝素(Haparin)其他作用：1、降血脂:釋放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯;2、抗動(dòng)脈粥樣硬化:

抑制血管內(nèi)膜增生;3、抗血栓:阻止血小板聚集和釋放反應(yīng);

4、抗炎：抑制炎性介質(zhì)和炎癥細(xì)胞。(二)肝素(Haparin)其他作用：11

[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和擴(kuò)大,對(duì)已形成血栓無(wú)溶解作用；

2、體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、體

外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等；3、DIC（彌漫性血管內(nèi)凝血）--早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗。4、防治心肌梗死、腦梗死等術(shù)后血栓形成。[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和12[肝素不良反應(yīng)及用藥注意]

1、自發(fā)性出血：

劑量過(guò)大易引起自發(fā)性出血，表現(xiàn):皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)腔出血，以及傷口的滲血等；預(yù)防：定期監(jiān)測(cè)凝血酶時(shí)間；處理方法：

停用肝素；應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑—魚精蛋白；[肝素不良反應(yīng)及用藥注意]

1、自發(fā)性出血：13應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑—魚精蛋白：∵肝素具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷；

而魚精蛋白是強(qiáng)堿性蛋白質(zhì)，帶有正電荷；∴魚精蛋白可與肝素結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物→而使肝素滅活；

1mg魚精蛋白可中和100U肝素。應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑—魚精蛋白：142、血小板減少：產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體；3、過(guò)敏反應(yīng)：很少見；4、骨質(zhì)疏松:可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)。2、血小板減少：15[禁忌癥]

1、肝腎功能不全：

因肝素在肝臟代謝，從腎臟排出；

肝腎功能↓→血藥濃度↑→易出血；2、有出血傾向者：潰瘍病、惡性高血壓、顱內(nèi)出血、血友病等;3、孕婦使用引起:先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)和死胎；因可通過(guò)胎盤、乳汁；有報(bào)道：可致畸胎。[禁忌癥]16二、低分子量肝素(LMWH)(一)與普通肝素相比有以下特點(diǎn)：

1、抗凝效能:

(1)低分子量肝素:∵分子量小,不能同時(shí)結(jié)合多個(gè)凝血因子，作用靶點(diǎn)單一，抗凝血作用弱;(2)而肝素作用多個(gè)靶點(diǎn)→滅活多個(gè)凝血因子→抗凝血作用強(qiáng);

二、低分子量肝素172.

抗凝機(jī)制:肝素通過(guò)AT-Ⅲ滅活凝血因子Ⅱa、

Ⅸa、Ⅹa

時(shí),必須同時(shí)與AT-Ⅲ和這些凝血因子結(jié)合;而低分子量肝素滅活凝血因子Ⅹa

時(shí),僅須與AT-Ⅲ結(jié)合;2.抗凝機(jī)制:18

(二)低分子量肝素優(yōu)點(diǎn):1、低分子量肝素對(duì)血小板功能影響小;2、出血不良反應(yīng)較少;3、生物利用度高;半衰期長(zhǎng)，每日用藥一次4、給藥途徑多:可靜脈給藥;

可皮下注射;代表為依諾肝素。

19三、香豆素類（coumarins）最早發(fā)現(xiàn)：敗壞黃零陵香草→喂?！３鲅馈l(fā)現(xiàn)有抗凝作用；口服抗凝血藥:華法林（warfarin、芐丙酮香豆素）；雙香豆素（dicoumarol）；醋硝香豆素（acenocourmarol、新抗凝）。

三、香豆素類（coumarins）20

[體內(nèi)過(guò)程]

1、吸收：口服吸收良好。2、分布:(1)血漿蛋白結(jié)合率大于99%；(2)不能透過(guò)血腦屏障；(3)但能透過(guò)胎盤屏障。3、代謝和排泄:(1)肝臟代謝；(2)腎臟排泄；(3)血漿半衰期較長(zhǎng)。[體內(nèi)過(guò)程]21

[藥理作用]

1、抗凝機(jī)制：(1)VitK的拮抗劑：VitK是在肝內(nèi)輔助合成凝血因子的必須物質(zhì);香豆素類與VitK結(jié)構(gòu)相似,對(duì)抗VitK作用;在肝內(nèi)抑制VitK轉(zhuǎn)化及反復(fù)利用；(2)從而在肝內(nèi)抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的羧化（活化）→即：香豆素類使這些凝血因子處在無(wú)活性的前體階段→不能羧化（活化），則無(wú)凝血作用→從而起到抗凝血作用；

[藥理作用]

1、抗凝機(jī)制：22香豆素類作用機(jī)制：

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前體）（活性凝血因子)氫醌型VitKVitK環(huán)氧化物

↑←(－)香豆素類

VitK環(huán)氧化物還原酶

香豆素類作用機(jī)制：23

2、作用特點(diǎn)：（1）口服易吸收,故稱為口服抗凝藥;（2）∵香豆素類→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的羧化(活化);→這些過(guò)程是在肝臟內(nèi)進(jìn)行的;∴僅體內(nèi)→有抗凝作用;

體外→無(wú)抗凝作用;

(3)華法林和醋硝香豆素的抗凝作用較雙香豆素→強(qiáng)而快。雙香豆素作用緩慢而持久,一天起效;難于應(yīng)急,常與肝素合用.

2、作用特點(diǎn)：24

[與其他藥物的相互作用]

1、降低其抗凝作用藥有：苯巴比妥、苯妥英鈉等肝藥酶誘導(dǎo)劑。

2、增強(qiáng)其抗凝作用藥有：(1)合用保泰松、消炎痛、乙酰水楊酸時(shí)→香豆素類應(yīng)減量；(2)抑制腸道VitK合成的藥→廣譜抗生素。

[與其他藥物的相互作用]

1、降低其抗凝作用藥有：25[應(yīng)用]

1、主要用于防治血栓栓塞性疾?。红o脈血栓、肺血栓、心臟瓣膜血栓等；2、一般與肝素同時(shí)---聯(lián)合使用:

[應(yīng)用]26

[不良反應(yīng)及用藥注意]

1、過(guò)量易引起自發(fā)性出血;

2、特殊對(duì)抗劑：(1)可用大量VitK對(duì)抗,但作用緩慢;(2)病情較重時(shí),要輸新鮮血漿、全血對(duì)抗;∵其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子。[不良反應(yīng)及用藥注意]27

肝素與香豆素類作用比較：

肝素

華法林（芐丙酮香豆素)

Haparin

warfarin

用法：靜脈口服靶點(diǎn)：AT-Ⅲ

VitK

（抗凝血酶III）凝血

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅱ（凝血酶原）、因子

Ⅻa、Ka和纖溶酶Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救：魚精蛋白

VitK、新鮮血漿、全血途徑：體內(nèi)、外體內(nèi)時(shí)間：快慢、持久肝素與香豆素類作用比較：28

第二節(jié)

纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）

與纖維蛋白溶解抑制藥(抗纖溶藥)纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）常用藥物：鏈激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）纖維蛋白溶解抑制藥(抗纖溶藥)常用藥物:

氨甲苯酸（對(duì)羧基芐胺、PAMBA）;

氨甲環(huán)酸（AMCHA）.第二節(jié)29纖維蛋白溶解(纖溶)過(guò)程：（即：纖維蛋白被分解、液化的過(guò)程）

纖溶酶原激活物

↓纖溶酶原→纖溶酶↓纖維蛋白→纖維蛋白原

↓

血栓溶解纖維蛋白溶解(纖溶)過(guò)程：30一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）常用藥物：鏈激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）。一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）31

(一)溶栓酶---鏈激酶（streptokinase,SK）

特點(diǎn):1、β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取;2、作用機(jī)制---間接激活：(1)鏈激酶(SK)先與內(nèi)源性的纖溶酶原結(jié)合→形成鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物；(2)進(jìn)而再→激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶;

(3)使纖維蛋白溶解而達(dá)到溶栓目的。

(一)溶栓酶---鏈激32激活纖溶酶(鏈激酶)SK結(jié)合SK-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白原(降解產(chǎn)物)激活纖溶酶33

3、溶解新近形成的血栓：主要用于急性動(dòng)、靜脈血栓栓塞性疾病;在血栓形成6hour內(nèi)使用效果好;對(duì)已經(jīng)機(jī)化的血栓無(wú)效，∴應(yīng)及早使用；3、溶解新近形成的血栓：344、不良反應(yīng):(1)出血(有嚴(yán)重出血):

機(jī)制：∵纖溶酶的選擇性差→對(duì)Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ等部分凝血因子及正常纖維蛋白也有降解作用；∴大劑量→可引起纖溶亢進(jìn)→出血；處理：

靜注對(duì)羧基芐胺（氨甲苯酸）；同時(shí)可補(bǔ)充新鮮血漿或全血；4、不良反應(yīng):35纖溶酶SK＋SK-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物對(duì)羧基芐胺(氨甲苯酸)氨甲環(huán)酸（-）纖溶酶SK＋SK-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白對(duì)36

(二)溶栓酶---尿激酶

（urokinase,UK）

1、機(jī)制：直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓；

37

纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物尿激酶(UK)+

纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白尿激酶(UK)+382、無(wú)抗原性:∵尿激酶（UK）是從人的尿液中分離得到的一種糖蛋白，∴無(wú)抗原性，不引起過(guò)敏反應(yīng);可用于對(duì)(鏈激酶)SK過(guò)敏或耐受的病人。3、對(duì)腦部栓塞效果特別好;4、價(jià)格昂貴。

2、無(wú)抗原性:39

(三)纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）小結(jié)：鏈激酶(SK)和尿激酶(UK)的異同點(diǎn):1、

相同點(diǎn)：(1)促進(jìn)纖溶酶原激活為纖溶酶，溶解新形成血栓;(2)用于急性血栓栓塞性疾病;(3)對(duì)形成已久并已經(jīng)機(jī)化的血栓無(wú)效;(4)主要不良反應(yīng)為出血。

2、不同點(diǎn)：(1)SK對(duì)纖溶酶原間接作用；UK為直接作用;(2)SK有抗原性、致熱性；UK無(wú)此特點(diǎn)。(三)纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）小結(jié)：40纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）：第一代溶栓藥:SK;共同缺點(diǎn)---選擇性差：

UK;對(duì)病理性、生理性的纖維蛋白都有降解作用；同時(shí)也降解部分凝血因子；纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）：41第二代溶栓藥：阿尼普酶；組織型纖溶酶原激活劑(t-PA);

特點(diǎn):作用與第一代溶栓藥相似;選擇性高,不良反應(yīng)少;半衰期短,給藥頻繁。第二代溶栓藥：42

二、纖維蛋白溶解抑制藥

(抗纖溶藥---止血藥)藥物:(1)氨甲苯酸（對(duì)羧基芐胺、PAMBA）;

(2)氨甲環(huán)酸（AMCHA）;機(jī)制：(1)抑制纖溶酶的形成:

能競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶;(2)阻止纖維蛋白溶解，從而發(fā)揮止血作用。二、纖維蛋白溶解抑制藥43第三節(jié)抗血小板藥

（一）抑制血小板代謝藥1.環(huán)氧酶抑制藥阿斯匹林aspirin，它與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結(jié)合使之乙?；种艭OX-1活性，從而抑制血小板和血管內(nèi)膜TXA2的合成。2.TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制藥

雙嘧達(dá)莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP↑，PGI2↑，TXA2合成↓第三節(jié)抗血小板藥44

（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物

噻氯匹定ticlopidine抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。同類藥：氯吡格雷clopidogrel（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物45

（三）凝血酶抑制藥

阿加曲斑argatroban阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過(guò)量無(wú)對(duì)抗劑。

水蛭素hirudin水蛭素與凝血酶按1∶1結(jié)合→形成復(fù)合物→抑制凝血酶的活性→抑制血小板的功能；預(yù)防術(shù)后血栓形成，再阻塞，血液透析等。（三）凝血酶抑制藥46（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（GPⅡb/Ⅲa受體）的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥47第四節(jié)促凝血藥----維生素K一、分類：維生素K→可分為兩種類型：1、天然型維生素KK1K22、人工合成維生素KK3K4（脂溶性）（水溶性）口服吸收需要膽汁參與口服吸收不需要膽汁參與第四節(jié)促凝血藥48

二、藥理作用：

1、促凝血作用:

VitK是谷氨酸羧化酶

的輔酶→

VitK參與在肝臟內(nèi)對(duì)這些凝血因子前體的活化;當(dāng)VitK缺乏時(shí)→肝臟合成的上述因子無(wú)活性→導(dǎo)致凝血障礙而出血;2、鎮(zhèn)痛作用→VitK3；∵VitK3可抑制胃腸道平滑肌收縮；∴可用于胃腸痙攣等解痙止痛；二、藥理作用：49

VitK參與肝臟合成凝血因子:

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前體）（活性凝血因子)氫醌型VitKVitK環(huán)氧化物

↑

VitK環(huán)氧化物還原酶

VitK參與肝臟合成凝血因子:50

三、臨床應(yīng)用：

1、用于VitK缺乏所致的出血:VitK缺乏的原因有：

(1)維生素K吸收障礙：因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病,應(yīng)選用注射型K1或K3、K4;(2)維生素K合成障礙:人體主要維生素K來(lái)源的腸道細(xì)菌缺乏或受抑制;如新生兒出血和長(zhǎng)期服用廣譜抗生素,宜選用K1或K2；

三、臨床應(yīng)用：512、用于低凝血酶原所致的出血:(1)長(zhǎng)期大量應(yīng)用維生素K拮抗劑:如雙香豆素類,水楊酸和敵鼠鈉等→抑制凝血酶原的活化、合成；(2)肝功能不良→凝血酶原的合成能力↓

2、用于低凝血酶原所致的出血:52四、不良反應(yīng):

1、維生素K1靜注過(guò)快可致血管平滑肌擴(kuò)張→面紅、出汗、胸悶→甚至血壓劇降，以肌注為宜；2、維生素K3、K4可致(1)新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應(yīng)、核黃疸:(2)高鐵血紅蛋白血癥:3.K3、K4可誘發(fā)G－6－PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏者溶血反應(yīng)

四、不良反應(yīng):

1、維生素K1靜注過(guò)快可致血管平滑53第五節(jié)抗貧血藥貧血概念：外周血中單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）低于正常值者。貧血類型：主要藥物

缺鐵性貧血：鐵劑巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸、VitB12

再生障礙性貧血：綜合療法引起貧血的原因：造血原料缺乏；造血系統(tǒng)機(jī)能異常；第五節(jié)抗貧血藥54第24章作用于血液及造血器官的藥新課件55

一、鐵劑

鐵(Fe)是維持人體正常造血,所必需的重要的微量元素之一;當(dāng)體內(nèi)用來(lái)合成血紅素的貯存Fe缺乏→使Hb（血紅蛋白）合成減少;而出現(xiàn)的小細(xì)胞低色素性貧血

→稱為缺鐵性貧血;鐵劑作用:

補(bǔ)充體內(nèi)鐵量不足，增加血紅蛋白合成，治療缺鐵性貧血。一、鐵劑56正常人：生理性損失鐵(Fe)1mg/日；正常人對(duì)Fe的需求量約1mg/日；而體內(nèi)儲(chǔ)存Fe量很大，約4-5g；一般不會(huì)出現(xiàn)缺鐵性貧血；兒童、婦女，特別是孕婦：由于鐵需求量增大；慢性疾?。豪何改c疾病、鉤蟲病等慢性失鐵；正常人：57

制劑類型及選用:

(1)口服制劑：

硫酸亞鐵片（Fe2+）:最常用,吸收率高,適用于一般人的輕.中度缺鐵性貧血;枸椽酸鐵銨糖漿（Fe3+）:吸收率低但刺激小,用于不能吞服片劑的小兒。(2)注射制劑：

---右旋糖酐鐵針劑:一般不用，im，皮試；適用重癥患者或口服不能耐受或無(wú)效者。

制劑類型及選用:58硫酸亞鐵片（Fe2+）硫酸亞鐵片（Fe2+）59

[影響Fe2＋吸收的因素]

1、促進(jìn)鐵吸收的因素：酸性物質(zhì)如胃酸、維生素C、果糖、半胱氨酸等可促進(jìn)鐵鹽溶解形成鐵離子,促使Fe3＋

→Fe2＋;

2、干擾鐵吸收的因素:(1)胃酸缺乏，堿性藥,多鈣高磷酸鹽食物;

(2)茶葉、鞣酸,可使鐵鹽沉淀;

(3)四環(huán)素則可和鐵絡(luò)合而相互影響吸收。

[影響Fe2＋吸收的因素]60同時(shí)合用維生素C→促進(jìn)Fe2＋吸收;同時(shí)合用維生素C→促進(jìn)Fe2＋吸收;61忌茶→以免影響Fe2＋吸收;忌茶→以免影響Fe2＋吸收;62【不良反應(yīng)】

1.口服以胃腸反應(yīng)多見,飯后服可減輕；

2.黑便和便秘；

3.過(guò)量可致中毒:(1).小兒誤服1克以上,可引起急性中毒（嘔吐、腹瀉、休克等）;(2).誤服2克以上,便可引起驚厥、死亡;(3).急性中毒：特殊解毒劑---去鐵胺

（鐵螯合劑）；去鐵胺100mg可中和8.5mg的鐵,以減少十二指腸及空腸上段的腸黏膜上皮對(duì)鐵吸收。

【不良反應(yīng)】

1.口服以胃腸反應(yīng)多見,飯后服可減輕；

2.黑63第24章作用于血液及造血器官的藥新課件64巨幼紅細(xì)胞性貧血：是由于DNA(脫氧核糖核酸)合成障礙，所引起的一組大細(xì)胞、高色素性貧血；主要是葉酸和/或維生素B12缺乏所致；人體每天約需葉酸50-100μg，因此，營(yíng)養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞性貧血主要是由于攝入減少：攝入不足，需要增加；吸收不良，利用障礙。巨幼紅細(xì)胞性貧血：65人體每天約需葉酸50-100μg；葉酸體內(nèi)儲(chǔ)存量少，不耐熱；青菜中含量高，一般不會(huì)缺乏。人體每天約需葉酸50-100μg；66二、葉酸

1、葉酸的代謝:

(1)體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸作為一碳單位代謝的輔酶,參與嘧啶、嘌呤核苷酸、DNA合成等;

葉酸還原酶二氫葉酸還原酶

葉酸

→

二氫葉酸→一碳單位

四氫葉酸→

四氫葉酸類衍生物二、葉酸67

2、臨床應(yīng)用:(1)葉酸主要用于巨幼紅細(xì)胞性貧血療治；與維生素B12

合用效果更好；

(2)缺鐵性貧血無(wú)效。

2、臨床應(yīng)用:68

三、維生素B12

（VitaminB12）(一)概念:1、為一組含鈷的B族維生素總稱，

(1)吸收需與胃壁細(xì)胞分泌的一種“內(nèi)因子”糖蛋白結(jié)合才能在回腸吸收;(2)90%貯存于肝臟;(3)排泄：口服膽道排泄，肝腸循環(huán)；注射，經(jīng)腎排泄。

三、維生素B12（VitaminB12）692、動(dòng)物食物中含量豐富,人體每天需維生素B12約2-5μg，甚微,一般不會(huì)缺乏;3、缺乏的主要原因是：營(yíng)養(yǎng)不良、腸道吸收功能障礙或機(jī)體需要量增加。2、動(dòng)物食物中含量豐富,人體每天需維生素B12約2-5μg70

(二)臨床應(yīng)用：1、臨床用于治療貧血：

(1)惡性貧血:

以維生素B12為主，葉酸為輔;

(2)巨幼紅細(xì)胞性貧血:以葉酸為主，維生素B12為輔;2、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助治療:神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛;3、肝病的輔助治療:肝炎、肝硬化;(四)不良反應(yīng)：

過(guò)敏反應(yīng)，甚至休克。(二)臨床應(yīng)用：71四、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子紅細(xì)胞生成素

erythropoietin，EPO

EPO與紅系干細(xì)胞表面的EPO受體結(jié)合→細(xì)胞內(nèi)磷酸化和[Ca2+]↑，促進(jìn)紅系干細(xì)胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放入血。用于各種原因的貧血，尤慢性腎衰引起者，不良反應(yīng)少，主要有與紅細(xì)胞快速增加，血粘度增高有關(guān)的高血壓、血凝增強(qiáng)等。臨床用為重組人紅細(xì)胞生成素(epoetin-)四、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子紅細(xì)胞生成素erythropoieti72粒細(xì)胞集落刺激因子

刺激粒細(xì)胞集落形成單位，促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟；刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋放；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化和吞噬功能。用于中性粒細(xì)胞缺乏癥。非格司亭。

粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子沙格司亭用于中性粒細(xì)胞缺乏癥。粒細(xì)胞集落刺激因子73五、血容量擴(kuò)充藥高分子化合物，維持血漿膠體滲透壓、體內(nèi)消除慢、無(wú)抗原性。臨床用于治療休克、輸液。右旋糖酐dextran中分子量（7.5萬(wàn)）右旋糖酐70低分子量（2～4萬(wàn)）右旋糖酐20,40小分子量（1萬(wàn)）右旋糖酐10五、血容量擴(kuò)充藥高分子化合物，維持血漿膠體滲透壓、74〔作用及應(yīng)用〕

1.擴(kuò)充血容量血漿膠體滲透壓↑，吸收細(xì)胞外液的水分進(jìn)入血管→血容量↑；2.阻止紅細(xì)胞、血小板聚集和纖維蛋白聚合→血液粘滯性↓；3.抑制凝血因子Ⅱ→改善微循環(huán)。分子量的多少?zèng)Q定作用時(shí)間的長(zhǎng)短，中分子量的右旋糖酐擴(kuò)血容量時(shí)間長(zhǎng)，低和小分子量的右旋糖酐其分子量較小，易從腎臟排出，作用時(shí)間短，用于改善微循環(huán)效果好?！沧饔眉皯?yīng)用〕75主要用于低血容量性休克，也用于防治心梗心絞痛、腦血栓形成、血管閉塞性脈管炎、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈血栓等?！膊涣挤磻?yīng)〕偶見發(fā)熱、皮疹，嚴(yán)重有血壓下降、呼吸困難；禁用于血小板減少、出血性疾病等。主要用于低血容量性休克，也用于防76思考：肝素的藥理作用，臨床應(yīng)用，主要不良反應(yīng)及防治？比較肝素與雙香豆素的異同點(diǎn)？比較SK與UK的異同點(diǎn)？影響鐵劑吸收的因素有哪些？臨床如何應(yīng)用？不良反應(yīng)是什么？思考：77第二十九章作用于血液及造血器官的藥物

河北北方學(xué)院藥理教研室第24章作用于血液及造血器官的藥新課件78血液凝固過(guò)程凝血因子Stuart-Prower因子血漿凝血激酶前質(zhì)纖維蛋白穩(wěn)定因子因子同義名同義名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纖維蛋白原凝血酶原組織凝血激酶Ga2+前加速素前轉(zhuǎn)變素抗血友病因子血漿凝血激酶接觸因子ⅩⅢⅩⅡ附：前激肽釋放酶（Pre-K）激肽釋放酶（Ka）血小板磷脂（PL或PF3）高分子激肽原（HMWK）

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子稱維生素K依賴性凝血因子。血液凝固過(guò)程凝血因子Stuart-Prower因子79凝血過(guò)程內(nèi)源性激活通路外源性激活通路共同通路凝血過(guò)程內(nèi)源性激活通路外源性激活通路共同通路80凝血過(guò)程：各種凝血因子激活

↓

凝血酶原激活復(fù)合物---形成

（Ⅹa-Ca2+-

Ⅴa)PL↓

凝血酶原(Ⅱ)→凝血酶(Ⅱa

)

↓纖維蛋白原

→纖維蛋白

↓引起血栓形成凝血過(guò)程：81

第一節(jié)

抗凝血藥

一、

肝素

(Haparin)

[來(lái)源與化學(xué)]1、為硫酸粘多糖;分子量大---約為5~30KDa，平均分子量為12KDa；2、具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷；3、最早是從肝臟中發(fā)現(xiàn)、提取的，∴取名肝素；4、現(xiàn)在藥用肝素是從動(dòng)物內(nèi)臟(肺)中提取;常用其鈉鹽即肝素鈉;

5、1mg純品=120U

肝素。

第一節(jié)抗凝血藥

一、肝素(Haparin)82【體內(nèi)過(guò)程】高極性大分子，不易通過(guò)生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。60%集中于血管內(nèi)皮，能進(jìn)入胎盤、乳汁?！倔w內(nèi)過(guò)程】83

[藥理作用](一)抗凝血作用：1、抗凝機(jī)制：

(1)肝素的抗凝血作用主要依賴AT-Ⅲ（抗凝血酶III）;

生理情況下,AT-Ⅲ是含有絲氨酸殘基蛋白酶的抑制劑;使凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶活性降低的→起滅活凝血因子作用的;

[藥理作用]84但正常情況下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;肝素明顯增強(qiáng)AT-Ⅲ（抗凝血酶III）的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→達(dá)千倍以上;

但正常情況下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;85

肝素的抗凝機(jī)制圖示：

肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ

＋

凝血酶↓肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物→發(fā)揮抗凝作用

↓-解離-↓

肝素

AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物

↓↓重新利用

被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除肝素的抗凝機(jī)制圖示：86

2、抗凝特點(diǎn):(1)口服無(wú)效;

(2)給藥途徑單一只能靜脈給藥;

(3)∵與肝素結(jié)合的AT-Ⅲ和多個(gè)凝血因子都存在于血液之中;∴肝素體內(nèi)、外均有抗凝作用。(4)肝素抗凝作用強(qiáng)大;

肝素1U能使1ml血漿不凝;抗凝作用迅速:肝素iv10min起效;

但維持時(shí)間短:大約3-4hour.2、抗凝特點(diǎn):87(二)肝素(Haparin)其他作用：1、降血脂:釋放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯;2、抗動(dòng)脈粥樣硬化:

抑制血管內(nèi)膜增生;3、抗血栓:阻止血小板聚集和釋放反應(yīng);

4、抗炎：抑制炎性介質(zhì)和炎癥細(xì)胞。(二)肝素(Haparin)其他作用：88

[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和擴(kuò)大,對(duì)已形成血栓無(wú)溶解作用；

2、體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、體

外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等；3、DIC（彌漫性血管內(nèi)凝血）--早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗。4、防治心肌梗死、腦梗死等術(shù)后血栓形成。[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和89[肝素不良反應(yīng)及用藥注意]

1、自發(fā)性出血：

劑量過(guò)大易引起自發(fā)性出血，表現(xiàn):皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)腔出血，以及傷口的滲血等；預(yù)防：定期監(jiān)測(cè)凝血酶時(shí)間；處理方法：

停用肝素；應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑—魚精蛋白；[肝素不良反應(yīng)及用藥注意]

1、自發(fā)性出血：90應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑—魚精蛋白：∵肝素具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷；

而魚精蛋白是強(qiáng)堿性蛋白質(zhì)，帶有正電荷；∴魚精蛋白可與肝素結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物→而使肝素滅活；

1mg魚精蛋白可中和100U肝素。應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑—魚精蛋白：912、血小板減少：產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體；3、過(guò)敏反應(yīng)：很少見；4、骨質(zhì)疏松:可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)。2、血小板減少：92[禁忌癥]

1、肝腎功能不全：

因肝素在肝臟代謝，從腎臟排出；

肝腎功能↓→血藥濃度↑→易出血；2、有出血傾向者：潰瘍病、惡性高血壓、顱內(nèi)出血、血友病等;3、孕婦使用引起:先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)和死胎；因可通過(guò)胎盤、乳汁；有報(bào)道：可致畸胎。[禁忌癥]93二、低分子量肝素(LMWH)(一)與普通肝素相比有以下特點(diǎn)：

1、抗凝效能:

(1)低分子量肝素:∵分子量小,不能同時(shí)結(jié)合多個(gè)凝血因子，作用靶點(diǎn)單一，抗凝血作用弱;(2)而肝素作用多個(gè)靶點(diǎn)→滅活多個(gè)凝血因子→抗凝血作用強(qiáng);

二、低分子量肝素942.

抗凝機(jī)制:肝素通過(guò)AT-Ⅲ滅活凝血因子Ⅱa、

Ⅸa、Ⅹa

時(shí),必須同時(shí)與AT-Ⅲ和這些凝血因子結(jié)合;而低分子量肝素滅活凝血因子Ⅹa

時(shí),僅須與AT-Ⅲ結(jié)合;2.抗凝機(jī)制:95

(二)低分子量肝素優(yōu)點(diǎn):1、低分子量肝素對(duì)血小板功能影響小;2、出血不良反應(yīng)較少;3、生物利用度高;半衰期長(zhǎng)，每日用藥一次4、給藥途徑多:可靜脈給藥;

可皮下注射;代表為依諾肝素。

96三、香豆素類（coumarins）最早發(fā)現(xiàn)：敗壞黃零陵香草→喂?！３鲅馈l(fā)現(xiàn)有抗凝作用；口服抗凝血藥:華法林（warfarin、芐丙酮香豆素）；雙香豆素（dicoumarol）；醋硝香豆素（acenocourmarol、新抗凝）。

三、香豆素類（coumarins）97

[體內(nèi)過(guò)程]

1、吸收：口服吸收良好。2、分布:(1)血漿蛋白結(jié)合率大于99%；(2)不能透過(guò)血腦屏障；(3)但能透過(guò)胎盤屏障。3、代謝和排泄:(1)肝臟代謝；(2)腎臟排泄；(3)血漿半衰期較長(zhǎng)。[體內(nèi)過(guò)程]98

[藥理作用]

1、抗凝機(jī)制：(1)VitK的拮抗劑：VitK是在肝內(nèi)輔助合成凝血因子的必須物質(zhì);香豆素類與VitK結(jié)構(gòu)相似,對(duì)抗VitK作用;在肝內(nèi)抑制VitK轉(zhuǎn)化及反復(fù)利用；(2)從而在肝內(nèi)抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的羧化（活化）→即：香豆素類使這些凝血因子處在無(wú)活性的前體階段→不能羧化（活化），則無(wú)凝血作用→從而起到抗凝血作用；

[藥理作用]

1、抗凝機(jī)制：99香豆素類作用機(jī)制：

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前體）（活性凝血因子)氫醌型VitKVitK環(huán)氧化物

↑←(－)香豆素類

VitK環(huán)氧化物還原酶

香豆素類作用機(jī)制：100

2、作用特點(diǎn)：（1）口服易吸收,故稱為口服抗凝藥;（2）∵香豆素類→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的羧化(活化);→這些過(guò)程是在肝臟內(nèi)進(jìn)行的;∴僅體內(nèi)→有抗凝作用;

體外→無(wú)抗凝作用;

(3)華法林和醋硝香豆素的抗凝作用較雙香豆素→強(qiáng)而快。雙香豆素作用緩慢而持久,一天起效;難于應(yīng)急,常與肝素合用.

2、作用特點(diǎn)：101

[與其他藥物的相互作用]

1、降低其抗凝作用藥有：苯巴比妥、苯妥英鈉等肝藥酶誘導(dǎo)劑。

2、增強(qiáng)其抗凝作用藥有：(1)合用保泰松、消炎痛、乙酰水楊酸時(shí)→香豆素類應(yīng)減量；(2)抑制腸道VitK合成的藥→廣譜抗生素。

[與其他藥物的相互作用]

1、降低其抗凝作用藥有：102[應(yīng)用]

1、主要用于防治血栓栓塞性疾?。红o脈血栓、肺血栓、心臟瓣膜血栓等；2、一般與肝素同時(shí)---聯(lián)合使用:

[應(yīng)用]103

[不良反應(yīng)及用藥注意]

1、過(guò)量易引起自發(fā)性出血;

2、特殊對(duì)抗劑：(1)可用大量VitK對(duì)抗,但作用緩慢;(2)病情較重時(shí),要輸新鮮血漿、全血對(duì)抗;∵其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子。[不良反應(yīng)及用藥注意]104

肝素與香豆素類作用比較：

肝素

華法林（芐丙酮香豆素)

Haparin

warfarin

用法：靜脈口服靶點(diǎn)：AT-Ⅲ

VitK

（抗凝血酶III）凝血

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅱ（凝血酶原）、因子

Ⅻa、Ka和纖溶酶Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救：魚精蛋白

VitK、新鮮血漿、全血途徑：體內(nèi)、外體內(nèi)時(shí)間：快慢、持久肝素與香豆素類作用比較：105

第二節(jié)

纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）

與纖維蛋白溶解抑制藥(抗纖溶藥)纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）常用藥物：鏈激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）纖維蛋白溶解抑制藥(抗纖溶藥)常用藥物:

氨甲苯酸（對(duì)羧基芐胺、PAMBA）;

氨甲環(huán)酸（AMCHA）.第二節(jié)106纖維蛋白溶解(纖溶)過(guò)程：（即：纖維蛋白被分解、液化的過(guò)程）

纖溶酶原激活物

↓纖溶酶原→纖溶酶↓纖維蛋白→纖維蛋白原

↓

血栓溶解纖維蛋白溶解(纖溶)過(guò)程：107一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）常用藥物：鏈激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）。一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）108

(一)溶栓酶---鏈激酶（streptokinase,SK）

特點(diǎn):1、β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取;2、作用機(jī)制---間接激活：(1)鏈激酶(SK)先與內(nèi)源性的纖溶酶原結(jié)合→形成鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物；(2)進(jìn)而再→激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶;

(3)使纖維蛋白溶解而達(dá)到溶栓目的。

(一)溶栓酶---鏈激109激活纖溶酶(鏈激酶)SK結(jié)合SK-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白原(降解產(chǎn)物)激活纖溶酶110

3、溶解新近形成的血栓：主要用于急性動(dòng)、靜脈血栓栓塞性疾病;在血栓形成6hour內(nèi)使用效果好;對(duì)已經(jīng)機(jī)化的血栓無(wú)效，∴應(yīng)及早使用；3、溶解新近形成的血栓：1114、不良反應(yīng):(1)出血(有嚴(yán)重出血):

機(jī)制：∵纖溶酶的選擇性差→對(duì)Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ等部分凝血因子及正常纖維蛋白也有降解作用；∴大劑量→可引起纖溶亢進(jìn)→出血；處理：

靜注對(duì)羧基芐胺（氨甲苯酸）；同時(shí)可補(bǔ)充新鮮血漿或全血；4、不良反應(yīng):112纖溶酶SK＋SK-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物對(duì)羧基芐胺(氨甲苯酸)氨甲環(huán)酸（-）纖溶酶SK＋SK-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白對(duì)113

(二)溶栓酶---尿激酶

（urokinase,UK）

1、機(jī)制：直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓；

114

纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物尿激酶(UK)+

纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白尿激酶(UK)+1152、無(wú)抗原性:∵尿激酶（UK）是從人的尿液中分離得到的一種糖蛋白，∴無(wú)抗原性，不引起過(guò)敏反應(yīng);可用于對(duì)(鏈激酶)SK過(guò)敏或耐受的病人。3、對(duì)腦部栓塞效果特別好;4、價(jià)格昂貴。

2、無(wú)抗原性:116

(三)纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）小結(jié)：鏈激酶(SK)和尿激酶(UK)的異同點(diǎn):1、

相同點(diǎn)：(1)促進(jìn)纖溶酶原激活為纖溶酶，溶解新形成血栓;(2)用于急性血栓栓塞性疾病;(3)對(duì)形成已久并已經(jīng)機(jī)化的血栓無(wú)效;(4)主要不良反應(yīng)為出血。

2、不同點(diǎn)：(1)SK對(duì)纖溶酶原間接作用；UK為直接作用;(2)SK有抗原性、致熱性；UK無(wú)此特點(diǎn)。(三)纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）小結(jié)：117纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）：第一代溶栓藥:SK;共同缺點(diǎn)---選擇性差：

UK;對(duì)病理性、生理性的纖維蛋白都有降解作用；同時(shí)也降解部分凝血因子；纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）：118第二代溶栓藥：阿尼普酶；組織型纖溶酶原激活劑(t-PA);

特點(diǎn):作用與第一代溶栓藥相似;選擇性高,不良反應(yīng)少;半衰期短,給藥頻繁。第二代溶栓藥：119

二、纖維蛋白溶解抑制藥

(抗纖溶藥---止血藥)藥物:(1)氨甲苯酸（對(duì)羧基芐胺、PAMBA）;

(2)氨甲環(huán)酸（AMCHA）;機(jī)制：(1)抑制纖溶酶的形成:

能競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶;(2)阻止纖維蛋白溶解，從而發(fā)揮止血作用。二、纖維蛋白溶解抑制藥120第三節(jié)抗血小板藥

（一）抑制血小板代謝藥1.環(huán)氧酶抑制藥阿斯匹林aspirin，它與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結(jié)合使之乙?；种艭OX-1活性，從而抑制血小板和血管內(nèi)膜TXA2的合成。2.TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制藥

雙嘧達(dá)莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP↑，PGI2↑，TXA2合成↓第三節(jié)抗血小板藥121

（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物

噻氯匹定ticlopidine抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。同類藥：氯吡格雷clopidogrel（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物122

（三）凝血酶抑制藥

阿加曲斑argatroban阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過(guò)量無(wú)對(duì)抗劑。

水蛭素hirudin水蛭素與凝血酶按1∶1結(jié)合→形成復(fù)合物→抑制凝血酶的活性→抑制血小板的功能；預(yù)防術(shù)后血栓形成，再阻塞，血液透析等。（三）凝血酶抑制藥123（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（GPⅡb/Ⅲa受體）的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥124第四節(jié)促凝血藥----維生素K一、分類：維生素K→可分為兩種類型：1、天然型維生素KK1K22、人工合成維生素KK3K4（脂溶性）（水溶性）口服吸收需要膽汁參與口服吸收不需要膽汁參與第四節(jié)促凝血藥125

二、藥理作用：

1、促凝血作用:

VitK是谷氨酸羧化酶

的輔酶→

VitK參與在肝臟內(nèi)對(duì)這些凝血因子前體的活化;當(dāng)VitK缺乏時(shí)→肝臟合成的上述因子無(wú)活性→導(dǎo)致凝血障礙而出血;2、鎮(zhèn)痛作用→VitK3；∵VitK3可抑制胃腸道平滑肌收縮；∴可用于胃腸痙攣等解痙止痛；二、藥理作用：126

VitK參與肝臟合成凝血因子:

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前體）（活性凝血因子)氫醌型VitKVitK環(huán)氧化物

↑

VitK環(huán)氧化物還原酶

VitK參與肝臟合成凝血因子:127

三、臨床應(yīng)用：

1、用于VitK缺乏所致的出血:VitK缺乏的原因有：

(1)維生素K吸收障礙：因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病,應(yīng)選用注射型K1或K3、K4;(2)維生素K合成障礙:人體主要維生素K來(lái)源的腸道細(xì)菌缺乏或受抑制;如新生兒出血和長(zhǎng)期服用廣譜抗生素,宜選用K1或K2；

三、臨床應(yīng)用：1282、用于低凝血酶原所致的出血:(1)長(zhǎng)期大量應(yīng)用維生素K拮抗劑:如雙香豆素類,水楊酸和敵鼠鈉等→抑制凝血酶原的活化、合成；(2)肝功能不良→凝血酶原的合成能力↓

2、用于低凝血酶原所致的出血:129四、不良反應(yīng):

1、維生素K1靜注過(guò)快可致血管平滑肌擴(kuò)張→面紅、出汗、胸悶→甚至血壓劇降，以肌注為宜；2、維生素K3、K4可致(1)新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應(yīng)、核黃疸:(2)高鐵血紅蛋白血癥:3.K3、K4可誘發(fā)G－6－PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏者溶血反應(yīng)

四、不良反應(yīng):

1、維生素K1靜注過(guò)快可致血管平滑130第五節(jié)抗貧血藥貧血概念：外周血中單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）低于正常值者。貧血類型：主要藥物

缺鐵性貧血：鐵劑巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸、VitB12

再生障礙性貧血：綜合療法引起貧血的原因：造血原料缺乏；造血系統(tǒng)機(jī)能異常；第五節(jié)抗貧血藥131第24章作用于血液及造血器官的藥新課件132

一、鐵劑

鐵(Fe)是維持人體正常造血,所必需的重要的微量元素之一;當(dāng)體內(nèi)用來(lái)合成血紅素的貯存Fe缺乏→使Hb（血紅蛋白）合成減少;而出現(xiàn)的小細(xì)胞低色素性貧血

→稱為缺鐵性貧血;鐵劑作用:

補(bǔ)充體內(nèi)鐵量不足，增加血紅蛋白合成，治療缺鐵性貧血。一、鐵劑133正常人：生理性損失鐵(Fe)1mg/日；正常人對(duì)Fe的需求量約1mg/日；而體內(nèi)儲(chǔ)存Fe量很大，約4-5g；一般不會(huì)出現(xiàn)缺鐵性貧血；兒童、婦女，特別是孕婦：由于鐵需求量增大；慢性疾?。豪何改c疾病、鉤蟲病等慢性失鐵；正常人：134

制劑類型及選用:

(1)口服制劑：

硫酸亞鐵片（Fe2+）:最常用,吸收率高,適用于一般人的輕.中度缺鐵性貧血;枸椽酸鐵銨糖漿（Fe3+）:吸收率低但刺激小,用于不能吞服片劑的小兒。(2)注射制劑：

---右旋糖酐鐵針劑:一般不用，im，皮試；適用重癥患者或口服不能耐受或無(wú)效者。

制劑類型及選用:135硫酸亞鐵片（Fe2+