糖皮質激素的基礎與臨床

糖皮質激素的基礎與臨床

1腎上腺皮質的組織結構球狀帶醛固酮束狀帶糖皮質激素網狀帶雄激素（脫氫異雄酮、雄烯二酮和睪酮）雌激素（雌酮、雌二醇）腎上腺皮質的組織結構球狀帶醛固酮2腎上腺皮質激素的分子結構腎上腺皮質激素的分子結構3基團組1皮質激素活性必需基團

基團組2同上

基團組3鈉潴留、理糖作用必需基團

基團組4抑制鈉潴留，與基團組3同時出現(xiàn)，就有理糖作用

基團組5進一步抑制鈉潴留，與基團組3，4同時出現(xiàn)，強化理糖作用

基團組6高度強化鈉潴留作用基團組1皮質激素活性必需基團

基團組2同上

基團組34皮質醇分子模擬圖皮質醇分子模擬圖5醛固酮分子模擬圖醛固酮分子模擬圖6強的松分子模擬圖強的松分子模擬圖7地塞米松分子模擬圖地塞米松分子模擬圖8腎上腺皮質激素的生物合成腎上腺皮質激素的生物合成9P450scc膽固醇3β-羥脫氫酶17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮異構酶雄烯二酮11-脫氧皮質醇17-α羥孕酮孕烯醇酮孕酮11-脫氧皮質酮18-羥化酶#皮質酮18-氧化酶#18-羥皮質酮醛固酮17β-雌二醇皮質醇雌酮睪酮*球狀帶缺乏17α-羥化酶＃球狀帶存在18-羥化酶及18-氧化酶P450c17*P450c21P450c11ACTH限速步驟P450scc膽固醇3β-羥脫氫酶17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮10下丘腦－垂體－腎上腺軸ExternalstimuliHypothalamicAnteriorPituitaryAdrenalcortexTissues下丘腦－垂體－腎上腺軸Externalstimuli11皮質醇晝夜曲線皮質醇晝夜曲線12糖皮質激素生物合成的調控對ACTH的調節(jié)：CRF多種血管活性物質:兒茶酚胺、心鈉素免疫系統(tǒng):IL-1、IL-6、TNFACTH對糖皮質激素合成的調控：上調細胞表面LDL受體增加多種酶的濃度促進膽固醇向孕烯醇酮的轉化促進皮質細胞生長HPA軸的反饋調節(jié)糖皮質激素生物合成的調控對ACTH的調節(jié)：13腎上腺皮質激素的運輸

滅活和排泄皮質醇：15～30mg/天半衰期:60-90分94%與血漿蛋白結合：CBG（>90％）＋ALB肝臟為主要的滅活場所排泄產物包括：游離皮質醇葡萄糖醛酸結合代謝產物17-OHCS

腎上腺皮質激素的運輸

滅活和排泄皮質醇：15～30mg/天14腎上腺皮質激素的作用機理腎上腺皮質激素的作用機理15類固醇激素的生物學效應快效應膜特性和酶活性改變慢效應DNA復制、mRNA的翻譯和蛋白質的合成極慢效應細胞增殖類固醇激素的生物學效應快效應16糖皮質激素的作用（一）對糖代謝的影響：糖異生↑，糖利用↓對蛋白代謝的影響：分解↑，合成↓對脂肪代謝的影響：分解↑，合成↓對水鹽代謝的影響:利尿，潴鈉排鉀，促進鈣、磷排泄對心血管系統(tǒng)的影響：心肌收縮功能↑，兒茶酚胺敏感性↑，腎素－血管緊張素↑對消化系統(tǒng)的影響：胃酸和胃蛋白酶分泌↑糖皮質激素的作用（一）對糖代謝的影響：糖異生↑，糖利用↓17糖皮質激素的作用（二）對血液系統(tǒng)的影響：紅細胞、中性粒細胞、血小板↑，淋巴細胞、嗜酸粒細胞↓對內分泌系統(tǒng)的影響：對HPA軸的負反饋對中樞神經系統(tǒng)的影響對骨骼系統(tǒng)的影響：影響骨基質形成和促進鈣磷代謝對生長發(fā)育的影響：抑制生長糖皮質激素的作用（二）對血液系統(tǒng)的影響：紅細胞、中性粒細胞、18腎上腺皮質激素的藥理作用抗炎作用抗過敏和免疫抑制作用抗休克作用抗毒作用

腎上腺皮質激素的藥理作用抗炎作用19腎上腺糖皮質激素的臨床應用腎上腺糖皮質激素的臨床應用20糖皮質激素的分類氫化可的松和可的松合成的糖皮質激素強的松和強的松龍地塞米松和倍他米松氟羥強的松龍：無利尿作用、抑制食欲和精神糖皮質激素的分類氫化可的松和可的松21糖皮質激素的劑型和藥理特點

藥名等效量抗炎強度滯鈉強度抑制ACTHT1/2

（mg）（h）(min)短效類

醋酸可的松250.80.8<12(8－12)30

氫化可的松201 0.8<12(8－12)80－115中效類

強的松540.824－3660

強的松龍550.3 24－36115－250

氟羥強的松龍45024－36150－200長效類

地塞米松0.7525036－5411－210

倍他米松0.625036－54300醛固酮0.33000糖皮質激素的劑型和藥理特點藥名等效量22糖皮質激素的適應證替代治療嚴重感染或炎癥自身免疫性疾病和過敏性疾病抗休克治療血液病局部應用糖皮質激素的適應證替代治療23糖皮質激素的禁忌證精神病史消化性潰瘍嚴重感染活動性結核高凝狀態(tài)骨質疏松嚴重高血壓中度以上糖尿病妊娠初期青光眼活動期嚴重低血鉀糖皮質激素的禁忌證精神病史嚴重高血壓24糖皮質激素的選擇原則明確指征正確選用藥物病情的輕重緩急是否需要滯鈉作用肝功能適當劑量適宜療程預防副作用

糖皮質激素的選擇原則明確指征25糖皮質激素的使用方法替代療法長期替代：腎上腺皮質機理減退應激替代：腎上腺危象抑制替代：腎上腺性變態(tài)綜合征藥理治療大劑量沖擊療法：過敏性休克短程療法：過敏性疾病中程療法：亞甲炎長程療法：自身免疫性疾病

糖皮質激素的使用方法替代療法26糖皮質激素的減量及停藥正確評價腎上腺皮質功能，先大后小、先快后慢維持給藥方法習慣用法頓服法隔日法間歇法

糖皮質激素的減量及停藥正確評價腎上腺皮質功能，先大后小、先快27糖皮質激素的副作用及并發(fā)癥醫(yī)源性皮質醇增多癥促發(fā)、加重感染誘發(fā)神經精神癥狀胃腸道反應蛋白質代謝紊亂心血管系統(tǒng)并發(fā)癥抑制生長及畸形電解質紊亂撤停反應糖皮質激素的副作用及并發(fā)癥醫(yī)源性皮質醇增多癥28撤停反應撤停反應29皮質醇增多癥皮質醇增多癥30病因、病理及分類病因、病理及分類31

類型相對發(fā)病率依賴ACTH

80%

庫欣氏病(Cushingdisease)垂體分泌ACTH腺瘤下丘腦功能紊亂異源性ACTH綜合征不依賴ACTH

20%

腎上腺皮質腫瘤（腺瘤、癌）原發(fā)性小結節(jié)狀腎上腺增生大結節(jié)樣腎上腺增生（MAH）?外源性皮質醇增多癥皮質醇增多癥的病因分類及其相對發(fā)病率類型相對發(fā)病32病理生理病理生理33庫欣?。–ushingdisease）垂體細胞突變所致切除垂體瘤可糾正術后出現(xiàn)一過性的ACTH缺乏和繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退對垂體瘤作用的神經遞質性藥物具有療效腫瘤細胞的單克隆特性庫欣?。–ushingdisease）垂體細胞突變所致34庫欣病ACTH分泌脈沖的幅度增大而非頻率增加、晝夜節(jié)律喪失腫瘤細胞的抑制閾點升高垂體LH的分泌束狀帶透明細胞和網狀帶致密細胞增生皮質醇、雄激素和脫氧皮質酮合成庫欣病ACTH分泌脈沖的幅度增大而非頻率增加、晝夜節(jié)律喪失35異源性ACTH綜合征小細胞肺癌占一半，約0.5％2%的小細胞肺癌多見于胰腺癌、類癌、胸腺瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤ACTH分泌腫瘤完全自主性鹽皮質類固醇↑反饋抑制下丘腦CRH的合成和分泌異源性ACTH綜合征小細胞肺癌占一半，約0.5％2%的小細36腎上腺腺瘤腺瘤細胞可能存在異常受體？皮質醇分泌完全自主自主性分泌高水平上無晝夜周期性節(jié)律激素水平波動小腫瘤組織不受高濃度皮質醇的反饋抑制腫瘤外的皮質萎縮腎上腺腺瘤腺瘤細胞可能存在異常受體？37原發(fā)性色素沉著性結節(jié)狀

腎上腺增生（PPNAD）發(fā)病機制相關基因為2p16與異常免疫球蛋白有關腎上腺呈雙側性增大，呈現(xiàn)塊狀或結節(jié)狀結節(jié)直徑在1cm左右，很少超過3cm；切面可見結節(jié)呈深褐色或黑色色素沉著并無包膜原發(fā)性色素沉著性結節(jié)狀

腎上腺增生（PPNAD）發(fā)病機制38原發(fā)性大結節(jié)樣腎上腺增生垂體病變，增加的ACTH長期刺激下所致？腎上腺組織對ACTH刺激過于敏感所致？腎上腺雙側大小不等的結節(jié)結節(jié)呈分葉狀，外無包膜增生結節(jié)間的腎上腺組織也為增生的原發(fā)性大結節(jié)樣腎上腺增生垂體病變，增加的ACTH長期刺激下所39臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)40癥狀和體征發(fā)生率癥狀或體征發(fā)生率%癥狀或體發(fā)生率%向心性肥胖9497易損傷60滿月臉*8492疲乏、肌無力1887高血壓7284.5骨質疏松60糖耐量異常80性格改變55毛發(fā)增多5882座瘡37.754月經失調*（男性陽萎）7683水腫2562紫紋5067頭痛1446多血質5888傷口愈合不良40背痛*3860色素沉著622癥狀和體征發(fā)生率癥狀或體征發(fā)生率%癥狀或體發(fā)生率%向心性肥41向心性肥胖向心性肥胖42多血質面容多血質面容43紫紋紫紋44柯興面容柯興面容45Cushing’sSyndromeCushing’sSyndrome46不同病因所致皮質醇增多癥的臨床表現(xiàn)特點不同病因所致皮質醇增多癥的臨床表現(xiàn)特點47庫欣病發(fā)病率：1/100萬多于20－40歲女性，男女比例約為1:36起病隱匿，進展緩慢多以進行性肥胖、月經紊亂、不育就診雄性化常見色素沉著及低血鉀少見糖皮質類固醇及雄激素分泌中度增多庫欣病發(fā)病率：1/100萬48異源性ACTH綜合征多見于男性，40－60歲起病發(fā)展很快皮質醇過多的臨床表現(xiàn)很少多有色素沉著、低血鉀、堿中毒及惡液質原發(fā)癌腫的癥狀異源性ACTH綜合征多見于男性，40－60歲起病49腎上腺腺瘤起病緩慢皮質醇輕度或中度增高患者只有糖皮質類固醇過多的表現(xiàn)少有雄激素過多的表現(xiàn)少有鹽皮質類固醇過多的臨床表現(xiàn)腎上腺腺瘤起病緩慢50腎上腺皮質癌有糖皮質類固醇、鹽皮質類固醇及雄激素同時過多的表現(xiàn)多有低血鉀及腹痛腹部檢查可觸及腫塊可有肝、肺轉移腎上腺皮質癌有糖皮質類固醇、鹽皮質類固醇及雄激素同時過多的表51原發(fā)性色素沉著性結節(jié)性

腎上腺增生青少年發(fā)病無男女性別差異可有陽性家族史臨床表現(xiàn)與一般的皮質醇增多癥無異原發(fā)性色素沉著性結節(jié)性

腎上腺增生青少年發(fā)病52原發(fā)性大結節(jié)樣腎上腺增生在皮質醇增多癥中占5％－20％年齡較大，男性比女性多見病程較長臨床表現(xiàn)與其他皮質醇增多癥相似無皮膚色素沉著原發(fā)性大結節(jié)樣腎上腺增生在皮質醇增多癥中占5％－20％53外源性皮質醇增多癥

（類庫欣綜合征）抑制炎癥反應的劑量即可引起,甲減或肝病患者半量即可產生向心性肥胖、紫紋多見，少見高血壓急性潰瘍及上消化道出血感染精神癥狀無菌性骨壞死、骨質疏松、肌病、青光眼兒童生長受抑外源性皮質醇增多癥

（類庫欣綜合征）抑制炎癥反應的劑量即可引54診斷方法評價診斷方法評價55非內分泌檢查粒細胞計數中性粒細胞增多嗜酸細胞計數降低甚至消失簡單易行，但特異性差糖耐量減退低血鉀

特異性差非內分泌檢查粒細胞計數56尿17－羥皮質類固醇肥胖病人應用肌酐排量進行糾正增多：甲狀腺機能亢進減少：甲狀腺機能低減肝病腎功能衰竭妊娠時排量藥物：安體舒通，利眠寧、安寧敏感性和特異性均不高，受實驗技術影響大尿17－羥皮質類固醇肥胖病人應用肌酐排量進行糾正57血游離皮質醇測定具有晝夜波動曲線和脈沖釋放，易受應激等因素影響正常值08.00h-10.00h 130-690nmol/L22.00h-24.00h <260nmol/L

or50%of09.00hvalue單次測定的診斷價值不大，假陰性、假陽性多單次午夜血皮質醇的敏感度為100%難以區(qū)分假性皮質醇增多癥和皮質醇增多癥不適用于作為篩選試驗血游離皮質醇測定具有晝夜波動曲線和脈沖釋放，易受應激等因素影58午夜血皮質醇水平單次午夜血皮質醇的敏感度為100%難以區(qū)分假性皮質醇增多癥和皮質醇增多癥午夜血皮質醇水平59唾液皮質醇水平無創(chuàng)與血游離皮質醇平行結合24小時尿游離皮質醇敏感度為100%唾液皮質醇水平60皮質醇晝夜曲線僅有參考價值，敏感性高，但特異性差肥胖患者節(jié)律消失亦為常見早期庫欣氏病患者可僅有節(jié)律改變皮質醇晝夜曲線僅有參考價值，敏感性高，但特異性差6124小時尿游離皮質醇（24h-UFC）正常僅<1%的血漿皮質醇以游離形式從尿中排出反映持續(xù)24小時尿中皮質醇的排出總量Males <300nmol/24hoursFemales<210nmol/24hours敏感度95%100%，特異度98%缺點收集標本比較麻煩，需要用硼酸防腐必須用肌酐清除率進行糾正需排除精神性疾病史和酗酒24小時尿游離皮質醇（24h-UFC）正常僅<1%的血漿皮質62午夜1mg地塞米松抑制試驗（1-mgDST）主要用于與下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸功能正常的疾病鑒別1mg地塞米松23.00-24.00PM17-OHCS減少50%作為能被抑制的標準皮質醇<50nmol/L地塞米松>5.6nmol/L敏感度98%，特異度僅70%80%假陽性反應正常對照組極少（1％）肥胖病人（15％）住院慢性病人（25％）易受肝腎功能影響午夜1mg地塞米松抑制試驗（1-mgDST）主要用于與下丘63午夜8mg地塞米松抑制試驗

（8-mgDST）以血漿皮質醇下降50%為抑制標準敏感度88%92%，特異度57%100%以血漿皮質醇下降68%為抑制標準敏感度71%，特異度100%午夜8mg地塞米松抑制試驗

（8-mgDST）以血漿皮質醇64兩天小劑量抑制試驗（LDDST）了解下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸反應是否正常敏感度69%，特異度特異度：74%用UFC代替17-OHCS并不能明顯提高其準確率假陽性反應原因高雌激素狀態(tài)者急性及慢性病癥憂郁癥：30-50%酒精中毒服用苯妥英鈉者兩天小劑量抑制試驗（LDDST）了解下丘腦－垂體－腎上腺皮質65兩天大劑量地塞米松抑制試驗

（HDDST

）了解垂體被完全抑制后皮質醇的分泌情況17-OHCS減少50%作為能被抑制的標準敏感度80%85%，特異度70%90%24h-UFC減少90%作為能被抑制的標準敏感度為70%，特異度100%10%的異源性ACTH綜合征也能被HDDST抑制兩天大劑量地塞米松抑制試驗

（HDDST）了解垂體被完全66血漿ACTH水平區(qū)分是否依賴ACTH的最好方法ACTH<5pg/ml：非ACTH依賴的皮質醇增多癥ACTH在510pg/ml之間：需要行CRH興奮試驗ACTH>10pg/ml：ACTH依賴的皮質醇增多癥異位ACTH綜合征常>200ng/L血漿ACTH水平區(qū)分是否依賴ACTH的最好方法67影像學檢查B超>1.5cmCT掃描>0.5cm對腎上腺增生的診斷意義不大肥胖患者由于腎上腺區(qū)脂肪堆積ACTH瘤的腎上腺也可表現(xiàn)正常10%左右的垂體和腎上腺的意外瘤MRI>0.3cm影像學檢查B超>1.5cm68正常垂體正常垂體69正常垂體：冠位視交叉層面1。視交叉2。垂體蒂3。第三腦室4。垂體5。頸內動脈海綿竇段6。海綿竇7。枕骨8。海馬回正常垂體：冠位視交叉層面1。視交叉70垂體微腺瘤垂體微腺瘤71垂體瘤垂體瘤72垂體瘤垂體瘤73腎上腺大小ESR20-09Addison’sNormalCushing’s腎上腺大小ESR20-09Addison’sNormalCu74正常腎上腺正常腎上腺75腎上腺增生（雙側）腎上腺增生（雙側）76腎上腺腺瘤（平掃）腎上腺腺瘤（平掃）77腎上腺腺瘤（增強）腎上腺腺瘤（增強）78腎上腺腺瘤（局部放大）腎上腺腺瘤（局部放大）79靜脈插管采血巖下竇插管采血（IPSS）中心/外周比值>2.0:1，CRH刺激后的比值>3.0:1雙側巖竇間比值>1.4腫瘤定位準確率在55%80%之間腫瘤位于中線或跨中線兩側靜脈引流的不對稱兩側巖竇靜脈間存在交通支雙側腎靜脈采血區(qū)別兩側腎上腺增生或單側腺瘤靜脈插管采血巖下竇插管采血（IPSS）80實驗方法評價篩選試驗（功能診斷）

血游離皮質醇（BF）

24小時尿游離皮質醇（24h-UFC）

尿17-OHCS測定午夜1mg地塞米松抑制試驗（1-mgDST）

實驗方法評價篩選試驗（功能診斷）81實驗方法評價確診試驗24h-UFC

小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）

實驗方法評價確診試驗82實驗方法評價病因和定位診斷

血漿ACTH水平

兩天大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）甲吡酮試驗CRH興奮試驗影像學檢查靜脈插管采血

實驗方法評價病因和定位診斷83不同病因所致庫欣氏綜合征的實驗室檢查特點不同病因所致庫欣氏綜合征的實驗室檢查特點84庫欣病BF、24h-UFC、17-OHCS、17-KS、ACTH升高皮質醇分泌晝夜節(jié)律消失1-mgDST和LDDST不能抑制HDDST能抑制IPSS基礎中心/外周ACTH比值>2.0:1，CRH刺激后>3.0:1庫欣病BF、24h-UFC、17-OHCS、17-KS、A85異源性ACTH綜合征BF、24h-UFC、17-OHCS、17-KS、ACTH升高皮質醇分泌晝夜節(jié)律消失1-mgDST、LDDST和HDDST均不能抑制CRH試驗不能興奮IPSS基礎中心/外周ACTH比值<2.0:1，CRH刺激后<3.0:1影像學檢查能發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的存在異源性ACTH綜合征BF、24h-UFC、17-OHCS、186腎上腺皮質腫瘤BF、24h-UFC、17-OHCS升高ACTH降低1-mgDST、LDDST和HDDST均不能抑制IPSS基礎中心/外周ACTH比值<2.0:1，CRH刺激后<3.0:1一側腎上腺腫瘤，對側萎縮腎上腺皮質腫瘤BF、24h-UFC、17-OHCS升高87醫(yī)源性皮質醇增多癥

（類庫欣綜合征）BF、24h-UFC和17-OHCS使用地塞米松者降低使用氫化可的松者升高ACTH水平降低，甚至測不出CRH興奮試驗無反應

醫(yī)源性皮質醇增多癥

（類庫欣綜合征）BF、24h-UFC和188診斷診斷89ACTH升高不被抑制尿游離皮質醇小劑量地塞米松抑制試驗不正常除外庫欣綜合征正常測不到ACTH不被抑制疑為皮質醇增多癥血漿ACTH大劑量地塞米松抑制試驗異位ACTH綜合征腎上腺腫瘤庫欣病ACTH正?；蛏呖杀灰种艫CTH升高尿游離皮質醇不正常除外庫欣綜合征正常測不到ACT90診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查血皮質醇升高皮質醇分泌晝夜節(jié)律消失下丘腦－垂體－腎上腺軸正常反饋消失影像學檢查垂體、腎上腺或異位的腫瘤或增生診斷標準臨床表現(xiàn)91鑒別診斷鑒別診斷92單純性肥胖表現(xiàn)相近17-OHCS升高，但用肌苷清除率糾正后正常無血尿皮質醇增多LDDST能夠抑制單純性肥胖93多囊卵巢綜合征雄激素升高LH/FSH≥2.53皮質醇晝夜節(jié)律正常LDDST能夠抑制卵巢B超易于鑒別多囊卵巢綜合征94假性皮質醇增多癥晝夜節(jié)律消失BF、24h-UFC升高1-mgDST呈假陽性酗酒病史停止飲酒一周后，實驗室檢查恢復正常CRH/DST具有決定性意義假性皮質醇增多癥95精神性疾病類似假性皮質醇增多癥的異常生化指標少有典型臨床表現(xiàn)和體征借助病史、體格檢查和CRH/DST鑒別精神性疾病96治療治療97治療應根據不同的病因作相應的治療Cushing?。航浀]切除垂體微腺瘤為首選療法腎上腺腺瘤：手術切除可根治腎上腺腺癌：手術、藥物腎上腺增生：雙側腎上腺切除術，術后激素替代治療。治療應根據不同的病因作相應的治療98庫欣?。p側腎上腺增生）首選經蝶垂體微腺瘤摘除術刀治療復發(fā)者放療腎上腺次全切除庫欣?。p側腎上腺增生）首選經蝶垂體微腺瘤摘除術99手術并發(fā)癥腦脊液漏腦膜炎尿崩癥眼外神經麻痹鼻出血良性顱內壓增高手術并發(fā)癥腦脊液漏100手術成功估計術后3－7天出現(xiàn)腎上腺功能減退癥狀血ACTH、UFF、PF低于正常手術成功估計術后3－7天出現(xiàn)腎上腺功能減退癥狀101復發(fā)可能術后PF>100nmol/LACTH未達低水平早期出現(xiàn)對CRH反應術后3－5年復發(fā)率約5－25％復發(fā)可能術后PF>100nmol/L102術中和術后處理

時間氫化可的松用量手術日300mg術后第1天200mg第2天150mg第3天150mg第4天100mg第5、650mg術中和術后處理時間氫化可的松用量103術后處理術后垂體功能減退恢復需4－6月替代治療一般需6－12月最長需18個月

術后處理術后垂體功能減退恢復需4－6月104雙側腎上腺全切除經蝶手術失敗或無指征術后可能永久性腎上腺皮質功能減退Nelson腫瘤發(fā)生率10－38％術后復發(fā)18％雙側腎上腺全切除經蝶手術失敗或無指征105放射治療60Co、深度γ線或直線加速器作垂體放療劑量為180－200rad/d，共6周，總劑量4500rad3－18個月后緩解成人緩解率約15－25％年齡<20歲緩解率高兒童緩解率達80％放射治療60Co、深度γ線或直線加速器作垂體放療106適應證輕型庫欣病，經蝶手術失敗者垂體微腺瘤摘除術后復發(fā)者兒童庫欣病雙側腎上腺切除前或后，減少Nelson腫瘤發(fā)生率適應證輕型庫欣病，經蝶手術失敗者107異位ACTH綜合征切除分泌ACTH腫瘤藥物療法控制皮質醇過多糾正低鉀血癥氨體舒通異位ACTH綜合征切除分泌ACTH腫瘤108腎上腺腫瘤治療手段主要為手術

腎上腺腫瘤治療手段主要為手術

109

抑制CRH－ACTH分泌的藥物賽庚啶：抗血清素作用溴隱亭：多巴能制劑丙戊酸鈉可降低ACTH分泌抑制GABA的再攝取直接作用于微腺瘤減低ACTH對CRH的反應生長釋放抑制激素（SMS）

抑制CRH－ACTH分泌的藥物賽庚啶：抗血清素作用110抑制類固醇激素合成藥物酮康唑抑制糖皮質激素合成抑制糖皮質激素與受體結合1－2周后皮質醇水平逐漸降低4－6周后臨床和生化出現(xiàn)好轉副作用：肝細胞損害抑制類固醇激素合成藥物酮康唑111米托坦（O,P’-DDD

）DDT衍生物抑制11--羥化酶和膽固醇側鏈斷裂酶

細胞毒作用：束狀帶和網狀帶萎縮、出血和壞死米托坦（O,P’-DDD）112氨基導眠能抑制皮質激素合成長期應用出現(xiàn)反跳對鑒別增生和腺瘤有意義氨基導眠能113hypothalamuspituitaryadrenalDrugs:CyproheptadineMetergolineBromocryptineAdrenalectomySurgery:TranssphenoidalmicrosurgeryRadiation:

60Co

linearacceleratorDrug:o,p’DDD(mitotane)MetyraponeAninoglutethmideketokonazoleCRHACTHCSSurgeryRadiation

TREATMENThypothalamuspituitaryadrenalDr114病例討論病例討論115胸部CT胸部CT116腎上腺影像腎上腺影像117腎上腺皮質基礎與臨床課件118謝謝謝謝119糖皮質激素的基礎與臨床

糖皮質激素的基礎與臨床

120腎上腺皮質的組織結構球狀帶醛固酮束狀帶糖皮質激素網狀帶雄激素（脫氫異雄酮、雄烯二酮和睪酮）雌激素（雌酮、雌二醇）腎上腺皮質的組織結構球狀帶醛固酮121腎上腺皮質激素的分子結構腎上腺皮質激素的分子結構122基團組1皮質激素活性必需基團

基團組2同上

基團組3鈉潴留、理糖作用必需基團

基團組4抑制鈉潴留，與基團組3同時出現(xiàn)，就有理糖作用

基團組5進一步抑制鈉潴留，與基團組3，4同時出現(xiàn)，強化理糖作用

基團組6高度強化鈉潴留作用基團組1皮質激素活性必需基團

基團組2同上

基團組3123皮質醇分子模擬圖皮質醇分子模擬圖124醛固酮分子模擬圖醛固酮分子模擬圖125強的松分子模擬圖強的松分子模擬圖126地塞米松分子模擬圖地塞米松分子模擬圖127腎上腺皮質激素的生物合成腎上腺皮質激素的生物合成128P450scc膽固醇3β-羥脫氫酶17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮異構酶雄烯二酮11-脫氧皮質醇17-α羥孕酮孕烯醇酮孕酮11-脫氧皮質酮18-羥化酶#皮質酮18-氧化酶#18-羥皮質酮醛固酮17β-雌二醇皮質醇雌酮睪酮*球狀帶缺乏17α-羥化酶＃球狀帶存在18-羥化酶及18-氧化酶P450c17*P450c21P450c11ACTH限速步驟P450scc膽固醇3β-羥脫氫酶17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮129下丘腦－垂體－腎上腺軸ExternalstimuliHypothalamicAnteriorPituitaryAdrenalcortexTissues下丘腦－垂體－腎上腺軸Externalstimuli130皮質醇晝夜曲線皮質醇晝夜曲線131糖皮質激素生物合成的調控對ACTH的調節(jié)：CRF多種血管活性物質:兒茶酚胺、心鈉素免疫系統(tǒng):IL-1、IL-6、TNFACTH對糖皮質激素合成的調控：上調細胞表面LDL受體增加多種酶的濃度促進膽固醇向孕烯醇酮的轉化促進皮質細胞生長HPA軸的反饋調節(jié)糖皮質激素生物合成的調控對ACTH的調節(jié)：132腎上腺皮質激素的運輸

滅活和排泄皮質醇：15～30mg/天半衰期:60-90分94%與血漿蛋白結合：CBG（>90％）＋ALB肝臟為主要的滅活場所排泄產物包括：游離皮質醇葡萄糖醛酸結合代謝產物17-OHCS

腎上腺皮質激素的運輸

滅活和排泄皮質醇：15～30mg/天133腎上腺皮質激素的作用機理腎上腺皮質激素的作用機理134類固醇激素的生物學效應快效應膜特性和酶活性改變慢效應DNA復制、mRNA的翻譯和蛋白質的合成極慢效應細胞增殖類固醇激素的生物學效應快效應135糖皮質激素的作用（一）對糖代謝的影響：糖異生↑，糖利用↓對蛋白代謝的影響：分解↑，合成↓對脂肪代謝的影響：分解↑，合成↓對水鹽代謝的影響:利尿，潴鈉排鉀，促進鈣、磷排泄對心血管系統(tǒng)的影響：心肌收縮功能↑，兒茶酚胺敏感性↑，腎素－血管緊張素↑對消化系統(tǒng)的影響：胃酸和胃蛋白酶分泌↑糖皮質激素的作用（一）對糖代謝的影響：糖異生↑，糖利用↓136糖皮質激素的作用（二）對血液系統(tǒng)的影響：紅細胞、中性粒細胞、血小板↑，淋巴細胞、嗜酸粒細胞↓對內分泌系統(tǒng)的影響：對HPA軸的負反饋對中樞神經系統(tǒng)的影響對骨骼系統(tǒng)的影響：影響骨基質形成和促進鈣磷代謝對生長發(fā)育的影響：抑制生長糖皮質激素的作用（二）對血液系統(tǒng)的影響：紅細胞、中性粒細胞、137腎上腺皮質激素的藥理作用抗炎作用抗過敏和免疫抑制作用抗休克作用抗毒作用

腎上腺皮質激素的藥理作用抗炎作用138腎上腺糖皮質激素的臨床應用腎上腺糖皮質激素的臨床應用139糖皮質激素的分類氫化可的松和可的松合成的糖皮質激素強的松和強的松龍地塞米松和倍他米松氟羥強的松龍：無利尿作用、抑制食欲和精神糖皮質激素的分類氫化可的松和可的松140糖皮質激素的劑型和藥理特點

藥名等效量抗炎強度滯鈉強度抑制ACTHT1/2

（mg）（h）(min)短效類

醋酸可的松250.80.8<12(8－12)30

氫化可的松201 0.8<12(8－12)80－115中效類

強的松540.824－3660

強的松龍550.3 24－36115－250

氟羥強的松龍45024－36150－200長效類

地塞米松0.7525036－5411－210

倍他米松0.625036－54300醛固酮0.33000糖皮質激素的劑型和藥理特點藥名等效量141糖皮質激素的適應證替代治療嚴重感染或炎癥自身免疫性疾病和過敏性疾病抗休克治療血液病局部應用糖皮質激素的適應證替代治療142糖皮質激素的禁忌證精神病史消化性潰瘍嚴重感染活動性結核高凝狀態(tài)骨質疏松嚴重高血壓中度以上糖尿病妊娠初期青光眼活動期嚴重低血鉀糖皮質激素的禁忌證精神病史嚴重高血壓143糖皮質激素的選擇原則明確指征正確選用藥物病情的輕重緩急是否需要滯鈉作用肝功能適當劑量適宜療程預防副作用

糖皮質激素的選擇原則明確指征144糖皮質激素的使用方法替代療法長期替代：腎上腺皮質機理減退應激替代：腎上腺危象抑制替代：腎上腺性變態(tài)綜合征藥理治療大劑量沖擊療法：過敏性休克短程療法：過敏性疾病中程療法：亞甲炎長程療法：自身免疫性疾病

糖皮質激素的使用方法替代療法145糖皮質激素的減量及停藥正確評價腎上腺皮質功能，先大后小、先快后慢維持給藥方法習慣用法頓服法隔日法間歇法

糖皮質激素的減量及停藥正確評價腎上腺皮質功能，先大后小、先快146糖皮質激素的副作用及并發(fā)癥醫(yī)源性皮質醇增多癥促發(fā)、加重感染誘發(fā)神經精神癥狀胃腸道反應蛋白質代謝紊亂心血管系統(tǒng)并發(fā)癥抑制生長及畸形電解質紊亂撤停反應糖皮質激素的副作用及并發(fā)癥醫(yī)源性皮質醇增多癥147撤停反應撤停反應148皮質醇增多癥皮質醇增多癥149病因、病理及分類病因、病理及分類150

類型相對發(fā)病率依賴ACTH

80%

庫欣氏病(Cushingdisease)垂體分泌ACTH腺瘤下丘腦功能紊亂異源性ACTH綜合征不依賴ACTH

20%

腎上腺皮質腫瘤（腺瘤、癌）原發(fā)性小結節(jié)狀腎上腺增生大結節(jié)樣腎上腺增生（MAH）?外源性皮質醇增多癥皮質醇增多癥的病因分類及其相對發(fā)病率類型相對發(fā)病151病理生理病理生理152庫欣病（Cushingdisease）垂體細胞突變所致切除垂體瘤可糾正術后出現(xiàn)一過性的ACTH缺乏和繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退對垂體瘤作用的神經遞質性藥物具有療效腫瘤細胞的單克隆特性庫欣病（Cushingdisease）垂體細胞突變所致153庫欣病ACTH分泌脈沖的幅度增大而非頻率增加、晝夜節(jié)律喪失腫瘤細胞的抑制閾點升高垂體LH的分泌束狀帶透明細胞和網狀帶致密細胞增生皮質醇、雄激素和脫氧皮質酮合成庫欣病ACTH分泌脈沖的幅度增大而非頻率增加、晝夜節(jié)律喪失154異源性ACTH綜合征小細胞肺癌占一半，約0.5％2%的小細胞肺癌多見于胰腺癌、類癌、胸腺瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤ACTH分泌腫瘤完全自主性鹽皮質類固醇↑反饋抑制下丘腦CRH的合成和分泌異源性ACTH綜合征小細胞肺癌占一半，約0.5％2%的小細155腎上腺腺瘤腺瘤細胞可能存在異常受體？皮質醇分泌完全自主自主性分泌高水平上無晝夜周期性節(jié)律激素水平波動小腫瘤組織不受高濃度皮質醇的反饋抑制腫瘤外的皮質萎縮腎上腺腺瘤腺瘤細胞可能存在異常受體？156原發(fā)性色素沉著性結節(jié)狀

腎上腺增生（PPNAD）發(fā)病機制相關基因為2p16與異常免疫球蛋白有關腎上腺呈雙側性增大，呈現(xiàn)塊狀或結節(jié)狀結節(jié)直徑在1cm左右，很少超過3cm；切面可見結節(jié)呈深褐色或黑色色素沉著并無包膜原發(fā)性色素沉著性結節(jié)狀

腎上腺增生（PPNAD）發(fā)病機制157原發(fā)性大結節(jié)樣腎上腺增生垂體病變，增加的ACTH長期刺激下所致？腎上腺組織對ACTH刺激過于敏感所致？腎上腺雙側大小不等的結節(jié)結節(jié)呈分葉狀，外無包膜增生結節(jié)間的腎上腺組織也為增生的原發(fā)性大結節(jié)樣腎上腺增生垂體病變，增加的ACTH長期刺激下所158臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)159癥狀和體征發(fā)生率癥狀或體征發(fā)生率%癥狀或體發(fā)生率%向心性肥胖9497易損傷60滿月臉*8492疲乏、肌無力1887高血壓7284.5骨質疏松60糖耐量異常80性格改變55毛發(fā)增多5882座瘡37.754月經失調*（男性陽萎）7683水腫2562紫紋5067頭痛1446多血質5888傷口愈合不良40背痛*3860色素沉著622癥狀和體征發(fā)生率癥狀或體征發(fā)生率%癥狀或體發(fā)生率%向心性肥160向心性肥胖向心性肥胖161多血質面容多血質面容162紫紋紫紋163柯興面容柯興面容164Cushing’sSyndromeCushing’sSyndrome165不同病因所致皮質醇增多癥的臨床表現(xiàn)特點不同病因所致皮質醇增多癥的臨床表現(xiàn)特點166庫欣病發(fā)病率：1/100萬多于20－40歲女性，男女比例約為1:36起病隱匿，進展緩慢多以進行性肥胖、月經紊亂、不育就診雄性化常見色素沉著及低血鉀少見糖皮質類固醇及雄激素分泌中度增多庫欣病發(fā)病率：1/100萬167異源性ACTH綜合征多見于男性，40－60歲起病發(fā)展很快皮質醇過多的臨床表現(xiàn)很少多有色素沉著、低血鉀、堿中毒及惡液質原發(fā)癌腫的癥狀異源性ACTH綜合征多見于男性，40－60歲起病168腎上腺腺瘤起病緩慢皮質醇輕度或中度增高患者只有糖皮質類固醇過多的表現(xiàn)少有雄激素過多的表現(xiàn)少有鹽皮質類固醇過多的臨床表現(xiàn)腎上腺腺瘤起病緩慢169腎上腺皮質癌有糖皮質類固醇、鹽皮質類固醇及雄激素同時過多的表現(xiàn)多有低血鉀及腹痛腹部檢查可觸及腫塊可有肝、肺轉移腎上腺皮質癌有糖皮質類固醇、鹽皮質類固醇及雄激素同時過多的表170原發(fā)性色素沉著性結節(jié)性

腎上腺增生青少年發(fā)病無男女性別差異可有陽性家族史臨床表現(xiàn)與一般的皮質醇增多癥無異原發(fā)性色素沉著性結節(jié)性

腎上腺增生青少年發(fā)病171原發(fā)性大結節(jié)樣腎上腺增生在皮質醇增多癥中占5％－20％年齡較大，男性比女性多見病程較長臨床表現(xiàn)與其他皮質醇增多癥相似無皮膚色素沉著原發(fā)性大結節(jié)樣腎上腺增生在皮質醇增多癥中占5％－20％172外源性皮質醇增多癥

（類庫欣綜合征）抑制炎癥反應的劑量即可引起,甲減或肝病患者半量即可產生向心性肥胖、紫紋多見，少見高血壓急性潰瘍及上消化道出血感染精神癥狀無菌性骨壞死、骨質疏松、肌病、青光眼兒童生長受抑外源性皮質醇增多癥

（類庫欣綜合征）抑制炎癥反應的劑量即可引173診斷方法評價診斷方法評價174非內分泌檢查粒細胞計數中性粒細胞增多嗜酸細胞計數降低甚至消失簡單易行，但特異性差糖耐量減退低血鉀

特異性差非內分泌檢查粒細胞計數175尿17－羥皮質類固醇肥胖病人應用肌酐排量進行糾正增多：甲狀腺機能亢進減少：甲狀腺機能低減肝病腎功能衰竭妊娠時排量藥物：安體舒通，利眠寧、安寧敏感性和特異性均不高，受實驗技術影響大尿17－羥皮質類固醇肥胖病人應用肌酐排量進行糾正176血游離皮質醇測定具有晝夜波動曲線和脈沖釋放，易受應激等因素影響正常值08.00h-10.00h 130-690nmol/L22.00h-24.00h <260nmol/L

or50%of09.00hvalue單次測定的診斷價值不大，假陰性、假陽性多單次午夜血皮質醇的敏感度為100%難以區(qū)分假性皮質醇增多癥和皮質醇增多癥不適用于作為篩選試驗血游離皮質醇測定具有晝夜波動曲線和脈沖釋放，易受應激等因素影177午夜血皮質醇水平單次午夜血皮質醇的敏感度為100%難以區(qū)分假性皮質醇增多癥和皮質醇增多癥午夜血皮質醇水平178唾液皮質醇水平無創(chuàng)與血游離皮質醇平行結合24小時尿游離皮質醇敏感度為100%唾液皮質醇水平179皮質醇晝夜曲線僅有參考價值，敏感性高，但特異性差肥胖患者節(jié)律消失亦為常見早期庫欣氏病患者可僅有節(jié)律改變皮質醇晝夜曲線僅有參考價值，敏感性高，但特異性差18024小時尿游離皮質醇（24h-UFC）正常僅<1%的血漿皮質醇以游離形式從尿中排出反映持續(xù)24小時尿中皮質醇的排出總量Males <300nmol/24hoursFemales<210nmol/24hours敏感度95%100%，特異度98%缺點收集標本比較麻煩，需要用硼酸防腐必須用肌酐清除率進行糾正需排除精神性疾病史和酗酒24小時尿游離皮質醇（24h-UFC）正常僅<1%的血漿皮質181午夜1mg地塞米松抑制試驗（1-mgDST）主要用于與下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸功能正常的疾病鑒別1mg地塞米松23.00-24.00PM17-OHCS減少50%作為能被抑制的標準皮質醇<50nmol/L地塞米松>5.6nmol/L敏感度98%，特異度僅70%80%假陽性反應正常對照組極少（1％）肥胖病人（15％）住院慢性病人（25％）易受肝腎功能影響午夜1mg地塞米松抑制試驗（1-mgDST）主要用于與下丘182午夜8mg地塞米松抑制試驗

（8-mgDST）以血漿皮質醇下降50%為抑制標準敏感度88%92%，特異度57%100%以血漿皮質醇下降68%為抑制標準敏感度71%，特異度100%午夜8mg地塞米松抑制試驗

（8-mgDST）以血漿皮質醇183兩天小劑量抑制試驗（LDDST）了解下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸反應是否正常敏感度69%，特異度特異度：74%用UFC代替17-OHCS并不能明顯提高其準確率假陽性反應原因高雌激素狀態(tài)者急性及慢性病癥憂郁癥：30-50%酒精中毒服用苯妥英鈉者兩天小劑量抑制試驗（LDDST）了解下丘腦－垂體－腎上腺皮質184兩天大劑量地塞米松抑制試驗

（HDDST

）了解垂體被完全抑制后皮質醇的分泌情況17-OHCS減少50%作為能被抑制的標準敏感度80%85%，特異度70%90%24h-UFC減少90%作為能被抑制的標準敏感度為70%，特異度100%10%的異源性ACTH綜合征也能被HDDST抑制兩天大劑量地塞米松抑制試驗

（HDDST）了解垂體被完全185血漿ACTH水平區(qū)分是否依賴ACTH的最好方法ACTH<5pg/ml：非ACTH依賴的皮質醇增多癥ACTH在510pg/ml之間：需要行CRH興奮試驗ACTH>10pg/ml：ACTH依賴的皮質醇增多癥異位ACTH綜合征常>200ng/L血漿ACTH水平區(qū)分是否依賴ACTH的最好方法186影像學檢查B超>1.5cmCT掃描>0.5cm對腎上腺增生的診斷意義不大肥胖患者由于腎上腺區(qū)脂肪堆積ACTH瘤的腎上腺也可表現(xiàn)正常10%左右的垂體和腎上腺的意外瘤MRI>0.3cm影像學檢查B超>1.5cm187正常垂體正常垂體188正常垂體：冠位視交叉層面1。視交叉2。垂體蒂3。第三腦室4。垂體5。頸內動脈海綿竇段6。海綿竇7。枕骨8。海馬回正常垂體：冠位視交叉層面1。視交叉189垂體微腺瘤垂體微腺瘤190垂體瘤垂體瘤191垂體瘤垂體瘤192腎上腺大小ESR20-09Addison’sNormalCushing’s腎上腺大小ESR20-09Addison’sNormalCu193正常腎上腺正常腎上腺194腎上腺增生（雙側）腎上腺增生（雙側）195腎上腺腺瘤（平掃）腎上腺腺瘤（平掃）196腎上腺腺瘤（增強）腎上腺腺瘤（增強）197腎上腺腺瘤（局部放大）腎上腺腺瘤（局部放大）198靜脈插管采血巖下竇插管采血（IPSS）中心/外周比值>2.0:1，CRH刺激后的比值>3.0:1雙側巖竇間比值>1.4腫瘤定位準確率在55%80%之間腫瘤位于中線或跨中線兩側靜脈引流的不對稱兩側巖竇靜脈間存在交通支雙側腎靜脈采血區(qū)別兩側腎上腺增生或單側腺瘤靜脈插管采血巖下竇插管采血（IPSS）199實驗方法評價篩選試驗（功能診斷）

血游離皮質醇（BF）

24小時尿游離皮質醇（24h-UFC）

尿17-OHCS測定午夜1mg地塞米松抑制試驗（1-mgDST）

實驗方法評價篩選試驗（功能診斷）200實驗方法評價確診試驗24h-UFC

小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）

實驗方法評價確診試驗201實驗方法評價病因和定位診斷

血漿ACTH水平

兩天大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）甲吡酮試驗CRH興奮試驗影像學檢查靜脈插管采血

實驗方法評價病因和定位診斷202不同病因所致庫欣氏綜合征的實驗室檢查特點不同病因所致庫欣氏綜合征的實驗室檢查特點203庫欣病BF、24h-UFC、17-OHCS、17-KS、ACTH升高皮質醇分泌晝夜節(jié)律消失1-mgDST和LDDST不能抑制HDDST能抑制IPSS基礎中心/外周ACTH比值>2.0:1，CRH刺激后>3.0:1庫欣病BF、24h-UFC、17-OHCS、17-KS、A204異源性ACTH綜合征BF、24h-UFC、17-OHCS、17-KS、ACTH升高皮質醇分泌晝夜節(jié)律消失1-mgDST、LDDST和HDDST均不能抑制CRH試驗不能興奮IPSS基礎中心/外周ACTH比值<2.0:1，CRH刺激后<3.0:1影像學檢查能發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的存在異源性ACTH綜合征BF、24h-UFC、17-OHCS、1205腎上腺皮質腫瘤BF、24h-UFC、17-OHCS升高ACTH降低1-mgDST、LDDST和HDDST均不能抑制IPSS基礎中心/外周ACTH比值<2.0:1，CRH刺激后<3.0:1一側腎上腺腫瘤，對側萎縮腎上腺皮質腫瘤BF、24h-UFC、17-OHCS升高206醫(yī)源性皮質醇增多癥

（類庫欣綜合征）BF、24h-UFC和17-OHCS使用地塞米松者降低使用氫化可的松者升高ACTH水平降低，甚至測不出CRH興奮試驗無反應

醫(yī)源性皮質醇增多癥

（類庫欣綜合征）BF、24h-UFC和1207診斷診斷208ACTH升高不被抑制尿游離皮質醇小劑量地塞米松抑制試驗不正常除外庫欣綜合征正常測不到ACTH不被抑制疑為皮質醇增多癥血漿ACTH大劑量地塞米松抑制試驗異位ACTH綜合征腎上腺腫瘤庫欣病ACTH正?；蛏呖杀灰种艫CTH升高尿游離皮質醇不正常除外庫欣綜合征正常測不到ACT209診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查血皮質醇升高皮質醇分泌晝夜節(jié)律消失下丘腦－垂體－腎上腺軸正常反饋消失影像學檢查垂體、腎上腺或異位的腫瘤或增生診斷標準臨床表現(xiàn)