第四章手性藥物的制備技術(shù)1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個(gè)對映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個(gè)對映體給藥61種以外消旋體給藥467種在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配。對映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對映體并存對藥物的藥效與毒性無明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。我國藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國際與國內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近數(shù)十年來發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。第一節(jié)概述1由于于D/L構(gòu)構(gòu)型型表表示示法法與與表表示示旋旋光光方方向向的的d和l容易易混混淆淆，，且且意意義義不不甚甚明明確確，，目目前前多多限限于于糖糖和和氨氨基基酸酸的的立立體體化化學(xué)學(xué)命命名名。。對映映體體在在對對稱稱的的環(huán)環(huán)境境中中，，物物理理化化學(xué)學(xué)性性質(zhì)質(zhì)完完全全相相同同；；但但在在非非對對稱稱的的環(huán)環(huán)境境中中，，例例如如在在偏偏振振光光中中，，對對映映體體對對偏偏振振光光面面旋旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)方方向向相相反反；；在在生生物物系系統(tǒng)統(tǒng)中中與與酶酶或或受受體體相相互互作作用用時(shí)時(shí)，，由由于于蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)分分子子的的非非對對稱稱性性，，與與對對映映體體的的識識別別方方向向和和結(jié)結(jié)合合位位點(diǎn)點(diǎn)不不同同，，導(dǎo)導(dǎo)致致生生物物活活性性的的差差異異。。非對對映映體體之之間間，，彼彼此此屬屬于于不不同同結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)的的化化合合物物，，所所以以物物理理化化學(xué)學(xué)和和生生物物學(xué)學(xué)性性質(zhì)質(zhì)均均不不相相同同。。1850六、、手手性性藥藥物物與與生生物物活活性性之之間間的的關(guān)關(guān)系系1、、手手性性藥藥物物與與受受體體2、、手手性性藥藥物物與與生生物物活活性性之之間間的的關(guān)關(guān)系系阿替替洛洛爾爾（（ER:12））普萘萘洛洛爾爾(ER:130)美托托洛洛爾爾（（ER:270））均以以外外消消旋旋體體給給藥藥β受體體拮拮抗抗劑劑（二二））兩兩個(gè)個(gè)異異構(gòu)構(gòu)體體有有完完全全相相反反的的藥藥理理作作用用（三三））一一個(gè)個(gè)異異構(gòu)構(gòu)體體有有毒毒或或有有嚴(yán)嚴(yán)重重的的副副作作用用（四四））兩兩個(gè)個(gè)異異構(gòu)構(gòu)體體存存在在不不同同的的性性質(zhì)質(zhì)的的活活性性，，可可開開發(fā)發(fā)成成兩兩個(gè)個(gè)藥藥（五五））兩兩個(gè)個(gè)異異構(gòu)構(gòu)體體活活性性不不同同，，合合并并用用藥藥有有利利茚達(dá)達(dá)立立酮酮1234⊙概述述⊙外消消旋旋體體拆拆分分⊙前手手性性原原料料制制備備手手性性藥藥物物⊙利用用手手性性源源制制備備手手性性藥藥物物內(nèi)容容第二二節(jié)節(jié)外消消旋旋體體混混合合物物外消消旋旋體體化化合合物物外銷銷旋旋固固溶溶體體具有有一一定定光光學(xué)學(xué)純純度度的的立立體體異異構(gòu)構(gòu)體體的的純純化化分離離精精制制其其它它方方法法得得到到的的具具有有一一定定ee值值的的混混合合物物。。即即兩兩種種對對映映體體的的含含量量不不等等。。MSSRR外消旋化合物外消旋混合物TTP107MM’對外消消旋混混合物物，總總是可可以結(jié)結(jié)晶得得到兩兩個(gè)對對映體體。對外消消旋化化合物物，則則對起起始組組成有有要求求。當(dāng)當(dāng)兩個(gè)個(gè)對映映體組組成在在深紅紅色線線區(qū)域域內(nèi)時(shí)時(shí)，無無法純純化，，因?yàn)闉樵诋?dāng)當(dāng)組成成處于于該區(qū)區(qū)域時(shí)時(shí)，不不同構(gòu)構(gòu)型的的分子子間作作用力力將大于同種構(gòu)構(gòu)型分分子間間的作作用力力，結(jié)結(jié)晶只只能得得到等等量共共存的的外消消旋體體。而而在藍(lán)藍(lán)色線線區(qū)域域時(shí)，，因同同種構(gòu)構(gòu)型的的分子子間作作用力力大于不同構(gòu)構(gòu)型的的分子子間作作用力力，故故結(jié)晶晶可得得到某某種純純的對對映體體。非對映映體結(jié)結(jié)晶法法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn鹽p鹽溶解度度差異異變大大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B結(jié)晶離解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A外消旋酸與光光學(xué)純的堿；；外消旋堿與與光學(xué)純的酸酸形成非對映體體鹽，物理化化學(xué)性質(zhì)差異異增大，可方方便分離得到到兩種鹽，然然后解離脫掉掉拆分劑（即光光學(xué)純的堿或或酸）。P108~112拆分劑的種類類(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-(D,L)-苯甘氨酸兩兩個(gè)對映體分分別與(+)-樟腦磺酸酸形成兩個(gè)非非對映體鹽，，結(jié)晶分離出出兩個(gè)非對映映體鹽后，分分別水解回收收再利用樟腦腦磺酸，與此此同時(shí)分別得得到苯甘氨酸酸的兩個(gè)對映映體，其中(L)-苯甘甘氨酸外消旋旋化后再行拆拆分。苯甘氨酸(+)-樟腦腦磺酸p111非對映體鹽例3三、色譜拆分分法色譜拆分法氣相色譜法液相色譜法超臨界色譜法法毛細(xì)管電泳法法手性試劑衍生生法直接色譜拆分分法手性流動(dòng)相添添加劑法手性固定相法法P118~119手性固定相(chiralstationaryphase)法法ChiralStationaryPhase兩對映體與手手性固定相的的作用強(qiáng)度不不同，據(jù)此得得以分離兩對對映體。PulseFeedMobilePhase目前已開發(fā)和和應(yīng)用的CSPs1.蛋白質(zhì)類類鍵合相；2.多糖衍生生化手性固定定相；3.Pirkle刷型手手性固定相；；4.環(huán)糊精手手性固定相；；5.配位基交交換型手性固固定相；6.手性分子子烙印固定相相；手性溶質(zhì)在手手性固定相提提供的不對稱稱環(huán)境中，由由于空間構(gòu)型型不同，其與與固定相的活活性吸附點(diǎn)之之間的相互作作用強(qiáng)度存在在差異，據(jù)此此實(shí)現(xiàn)手性溶溶質(zhì)的分離。。手性識別機(jī)理理（1）----三點(diǎn)作作用原理手性識別機(jī)理理（2）----手性空空穴與包容操作不連續(xù)固定相利用率率低，產(chǎn)率較較難提高流動(dòng)相消耗大大，產(chǎn)品高度度稀釋，蒸發(fā)發(fā)回收能耗高高手性固定相法法的優(yōu)缺點(diǎn)拆分范圍廣，，如多糖衍生生化手性固定定相，可拆分分90%的手手性物質(zhì)。可實(shí)現(xiàn)大量制制備，開發(fā)速速度快。移動(dòng)床(movingbed)色色譜法a)普通色譜譜：不能連續(xù)續(xù)操作，否則則后出發(fā)的兔兔子總會追上上先出發(fā)的烏烏龜。b)如果跑帶帶向后移動(dòng)的的速率界于龜龜兔移動(dòng)速率率之間，則烏烏龜會隨跑帶帶向后移動(dòng)，，而兔子則仍仍向前運(yùn)動(dòng)，，故可連續(xù)將將龜兔放入跑跑帶。龜兔賽跑的思思想應(yīng)用于色色譜分離即為為移動(dòng)床：吸吸附劑（或稱稱固定相）從從上往下移動(dòng)動(dòng)，而流動(dòng)相相從下向上移移動(dòng)。從而強(qiáng)強(qiáng)保留組分隨隨固定相逐漸漸下移，而弱弱保留組分則則隨流動(dòng)相逐逐漸上移。這時(shí)可實(shí)現(xiàn)連連續(xù)生產(chǎn)，與與普通的色譜譜操作相比：：產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)穩(wěn)定，流動(dòng)相相消耗小，產(chǎn)產(chǎn)品濃度高，，產(chǎn)率提高。。但要移動(dòng)固定定相顆粒，操操作困難，固固定相亦易破破碎。移動(dòng)床色譜(Movingbedchromatography)模擬移動(dòng)床色色譜(Simulatedmovingbedchromatography)色譜柱不動(dòng)，，原料液入口口、洗脫液入入口、萃取液液（含強(qiáng)吸附附組分）和萃萃余液（含弱弱吸附組分））出口等四個(gè)個(gè)進(jìn)出口位置置周期性沿流動(dòng)動(dòng)相方向依次次同時(shí)前移至至下一根柱子子出口，以四個(gè)進(jìn)出出口位置為參參照物，則相相當(dāng)于色譜柱柱（即固定相相）相對于流流動(dòng)相后移，，達(dá)到與移動(dòng)動(dòng)床相同的效效果：操作連續(xù)，同同時(shí)也克服了了固定相真正正移動(dòng)的缺點(diǎn)點(diǎn)。街頭的霓虹燈燈看上去是燈燈在移動(dòng)，但但實(shí)際上只是是燈的顏色在在變化，燈并并未移動(dòng)。其它拆分新技技術(shù)－超臨界色譜法法P119~120流動(dòng)相為超臨臨界流體為色色譜方法為超超臨界色譜。。所謂超臨界流流體（SupercriticalFluid，SCF）是指超過過臨界壓力和和臨界溫度的的流體，這種種流體兼具氣氣體與液體的的性質(zhì)。1）粘度小，，擴(kuò)散系數(shù)大大、密度高。。2）比液體的的擴(kuò)散傳質(zhì)速速率大，比氣氣體具有較大大的溶解能力力。一些可用作超超臨界流體的的物質(zhì)超臨界色譜裝裝置1）擴(kuò)散系數(shù)數(shù)、傳質(zhì)速率率以及最佳線線速度均高于于HPLC；；2）分離溫度度低于GC，，選擇性高于于GC；3）后處理簡簡單，產(chǎn)品回回收方便。p120RPkRSQkSR，P，S，QR，S兩對映映體與同一物物質(zhì)發(fā)生化學(xué)學(xué)反應(yīng)，生成成P和Q，但但兩個(gè)反應(yīng)速速率相差懸殊殊，以致其中中一個(gè)對映體體絕大部分被反應(yīng)消耗，，而另一個(gè)對對映體則絕大部分未被反應(yīng)消耗耗。從而將分分離難度大的的（R，S））分離轉(zhuǎn)化為為分離難度小小的（P，S）分離P115PS分離RkR>>kS四、動(dòng)力學(xué)拆拆分技術(shù)例如,R異構(gòu)體反反應(yīng)速度很快快，(kR>>kS)，最初R和和S各占50%，動(dòng)力學(xué)學(xué)拆分的結(jié)果果是：1）50%S的起始原料2）50%