第五章單基因遺傳病

Monogenicdisease2三、性連鎖遺傳Sex-linkedinheritance，SL一些性狀或疾病的基因位于性染色體（X或Y染色體）上，這些性狀或疾病的傳遞與性別有關(guān)，這種遺傳方式稱為性連鎖遺傳（sex-linkedinheritance，SL）或稱伴性遺傳。由于女性有兩條X染色體，男性只有1條X染色體，因此男性只有成對基因中的一個(gè)成員，故稱為半合子（hemizygote）。3在X連鎖遺傳中，由于父親的X染色體不能傳給兒子，只能傳給女兒，因此，男性的X連鎖基因只能來自母親，將來只能傳給女兒，稱交叉遺傳(criss-crossinheritance)。Y染色體短小，其上基因也少，缺少與X染色體相應(yīng)的等位基因，所以，這些基因?qū)㈦S著X染色體的行動而傳遞，故常將性連鎖遺傳簡稱為X連鎖遺傳（X-linkedinheritance，XL）。5代表疾病

紅綠色盲6甲型血友病乙型血友病

血友病7假肥大性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）

8如：GenotypePhenotype

XAXAnorXAYnor

XAXacarrierXaXapXaYp

從基因型和表現(xiàn)型看，女性具有兩條X染色體，致病基因是隱性的，而致病基因頻率很低，純合的概率很低，女性發(fā)病比男性少。10常見婚配類型男性患者（XaY

）和正常女性（XAXA）之間的婚配

12典型系譜14XaY×XAXA

Xa

YXA

XAXaXAYXAXaXAYXAXaXAYXAXAXAXaXAYXaY

1：1

×1：1：1：11516假肥大性進(jìn)行性肌萎縮17☆XR遺傳病中觀察到女性患者的原因1.群體中致病基因頻率高，存在男性患者與女性攜帶者之間的婚配,患者從父母各獲得一個(gè)拷貝.XaY×XAXa

XAXaXaXa

XAYXaY

2.女性患者有某種罕見的性染色體病

Turner綜合征（女性只有1條X染色體）183.少見的染色體重排

DMD患者伴Xp21與常染色體之間的易位

4.遺傳異質(zhì)性

BMD與DMD類似

20Duchenne型肌營養(yǎng)不良遺傳方式：XRDMD基因遺傳性缺陷基因定位：Xp21.2-3基因全長2400kb，含79個(gè)外顯子（最大的基因）蛋白質(zhì)產(chǎn)物為抗肌萎縮蛋白臨床表現(xiàn)：肌無力腓腸肌假性肥大進(jìn)行性肌萎縮伴智力低下21Gower綜合征23X連鎖顯性遺傳

X-linkeddominantinheritance，XDGenetypePhenotypeXAXApXAXa

雜合子患者女

XaXanorXAYp男

XaYnor從基因型和表現(xiàn)型看，女性有兩條X染色體，男性只有一條X染色體，而致病基因是顯性的，只要有一個(gè)致病基因就發(fā)病，顯然，女性攜帶致病基因的頻率高于男性，發(fā)病率為2：1，群體中女患大于男患。24常見婚配類型女性患者（XAXa）和正常男性（XaY

）之間的婚配

26抗維生素D佝僂病臨床表現(xiàn)：低血磷酸鹽性、佝僂病271．系譜中女性患者多于男性患者，女性患者病情較輕。2．患者的雙親中，有一人為該病患者。3．男性患者的后代中女兒全部為患者，兒子全正常。4．女性患者的后代中，子女各有1/2的患病風(fēng)險(xiǎn)。5．系譜中可以看到連續(xù)傳遞。X連鎖顯性遺傳病系譜特點(diǎn)28PXAY×XaXa

XA

YXa

XAXaXaYFXAXaXaYXAXaXaYXAXaXaXaXAYXaY

1：1

×1：1：1：130(三)Y連鎖遺傳一種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，這些基因隨著Y染色體而傳遞，這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳（Y-linkedinheritance，YL）。Y連鎖遺傳方式比較簡單，由男性向男性傳遞，即父傳子，子傳孫，表現(xiàn)為全男性遺傳。Y染色體上基因較少，涉及的性狀或疾病不多，如外耳道多毛癥基因和AZF（無精因子）基因等。31生命科學(xué)技術(shù)系32

一級親屬：親緣系數(shù)為1/2，是一個(gè)人的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。

二級親屬：親緣系數(shù)為1/4，一個(gè)人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母。

三級親屬：親緣系數(shù)為1/8，表兄妹或堂兄妹。親緣系數(shù)：又稱血緣系數(shù),親屬間遺傳相關(guān)系數(shù),親緣相關(guān)系數(shù)。兩個(gè)有共同祖先的個(gè)體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。第三節(jié)單基因遺傳病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估算生命科學(xué)技術(shù)系33例1.下圖是一個(gè)人（Ⅲ3）的侄女（Ⅳ1）為某種AR病的患者，他（Ⅲ3）與表妹（Ⅲ4）婚后，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)如何？出生后代（Ⅳ2）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1/2×1/8×1/4=1/64生命科學(xué)技術(shù)系34苯丙酮尿癥系譜Ⅳ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1/3×1/4=1/12例2.圖是一苯丙酮尿癥系譜，問Ⅲ2

和Ⅲ3

及Ⅲ4和Ⅲ5兩隊(duì)夫婦生下患兒的可能性各是多少？(注：苯丙酮尿癥人群中攜帶者的概率為1/65）。Ⅳ2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1/3×1/65×1/4=1/78035近年來越來越多的研究證明真實(shí)生物界存在有許多非孟德爾遺傳現(xiàn)象，非孟德爾遺傳（non-Mendelianinheritance），是指與經(jīng)典遺傳學(xué)說相悖的遺傳現(xiàn)象。主要包括單親二體（uniparentaldisomy）現(xiàn)象、基因組印記跡（genomicimprinting）、線粒體遺傳、嵌合（mosaic）遺傳現(xiàn)象和動態(tài)突變疾病等，以這些遺傳方式傳遞相同的基因在不同個(gè)體中的表達(dá)出現(xiàn)了不同。第四節(jié)影響單基因遺傳病分析的因素36一個(gè)個(gè)體的同源染色體或相應(yīng)的一對等位基因，由于分別來自父方或母方而在功能上表現(xiàn)出一定的差異，即同一個(gè)基因由于來源親代的性別不同在子代有完全不同的表達(dá)，產(chǎn)生不同的表型，這種現(xiàn)象稱為遺傳印跡（geneticimprinting）。一、遺傳印跡遺傳印跡或稱為基因組印跡（genomicimprinting），也稱親代印跡（parentalimprinting）。這類疾病或性狀的遺傳不符合孟德爾遺傳。37

一些單基因遺傳病的表現(xiàn)度和外顯率也受到突變基因親代來源（印記效應(yīng)）的影響。例如Huntington舞蹈病的基因如果經(jīng)母親傳遞，則其子女的發(fā)病年齡與母親的發(fā)病年齡一樣;如果經(jīng)父親傳遞，則其子女的發(fā)病年齡比父親的發(fā)病年齡有所提前，在一些家系中，子女的發(fā)病年齡可能提前到20歲左右。但是這種發(fā)病年齡提前的父源效應(yīng)經(jīng)過一代傳遞即消失，早發(fā)型男性的后代仍然為早發(fā)型，而早發(fā)型女性的后代的發(fā)病年齡并不提前。其他疾病如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、強(qiáng)直性肌萎縮和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等也存在有相似的印記效應(yīng)。38一些遺傳病的遺傳印記效應(yīng)39二、遺傳異質(zhì)性與基因多效性相反，遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)是指一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。例如智能發(fā)育不全可由半乳糖血癥的基因控制，也可由苯丙酮尿癥的基因、黑朦性癡呆基因所決定。隨著人類知識水平的不斷提高，實(shí)驗(yàn)技術(shù)、分析手段愈加精細(xì)，就會在越來越多的病例中觀察到遺傳異質(zhì)性。臨床上表現(xiàn)相似的糖原累積癥，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)多種類型，每種類型都有其自己的基因缺陷。40

由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型(phencopy)，或表現(xiàn)型模擬。例如AR的先天性聾啞，與由于使用藥物(鏈霉素等)引起的聾啞，都有一個(gè)相同的表型，即聾啞。這種由于藥物引起的聾啞即為擬表型。顯然，擬表型是由于環(huán)境因素的影響，并非生殖細(xì)胞中基因本身的改變所致，因此，這種聾啞并不遺傳給后代。41三、基因的多效性基因的多效性(pleiotropy)是指一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。在生物個(gè)體的發(fā)育中，很多生理生化過程都是相互聯(lián)系、相互依賴的?；虻淖饔檬峭ㄟ^控制新陳代謝的一系列生化反應(yīng)而影響到個(gè)體發(fā)育式，從而決定性狀的形成。這些生化反應(yīng)按照特定的步驟進(jìn)行，每一基因控制一個(gè)生化反應(yīng)。因此，一個(gè)基因的改變直接影響其他生化過程的正常進(jìn)行，從而引起其他性狀的相應(yīng)改變。42如半乳糖血癥患者既有智能發(fā)育不全等神經(jīng)系統(tǒng)異常，還具有黃疸、腹水、肝硬化等消化系統(tǒng)癥狀，甚至還可出現(xiàn)白內(nèi)障。例如鐮形細(xì)胞貧血，由于存在異常Hb(HbS)引起紅細(xì)胞鐮變，進(jìn)而使血液粘滯度增加、局部血流停滯、各組織器官的血管梗塞、組織壞死等，導(dǎo)致各種表現(xiàn)。這些都是初級效應(yīng)(鐮變)后的次級效應(yīng)。