第３２卷第７期２００７年４月中國中藥雜志ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＶ０１．３２，ＩｓｓｕｅＡｐｒｉｌ，２００７７ＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ泰脂安膠囊治療高脂血癥性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)研究孫梅１，單建貞ｈ，張國平１，應(yīng)華忠２（１．浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院，浙江杭州３１０００９；２．浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州３１００５３）［摘要】目的：觀察調(diào)脂藥泰脂安膠囊對高脂血癥性脂肪肝的治療作用。方法：采用高脂飲食喂飼大鼠８周，０００，５００，２５０誘導(dǎo)高脂血癥性脂肪肝模型，實(shí)驗(yàn)分為泰脂安高、中、低（１ｍｇ?ｋｇ‘１）劑量組、易善復(fù)對照組、模型組和正常組，檢測各組肝指數(shù)、肝功能、血脂、肝脂、肝組織超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、丙二醛（ＭＤＡ）含量及肝組織學(xué)改變。結(jié)果：高脂血癥性脂肪肝模型組肝指數(shù)、血脂、肝功能、肝脂顯著升高（Ｐ＜０．００１），肝組織ＳＯＤ明顯下降（Ｐ＜０．０５），肝組織學(xué)輕中度脂肪變；泰脂安高、中劑量組血脂、肝功能均顯著下降（Ｐ＜０．００１），肝脂明顯下降（Ｐ＜０．００１，Ｐ＜０．０５），肝組織ＳＯＤ明顯升高（Ｐ＜０．０５），肝組織學(xué)接近正常。結(jié)論：泰脂安膠囊可安全有效的用于高脂血癥性脂肪肝的治療?！娟P(guān)鍵詞】高脂血癥；脂肪肝；泰脂安膠囊［中圖分類號】Ｒ２８５．５［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］Ａ［文章編號］１００１－５３０２（２００７）０７－０６１６－０４脂肪肝是一種多病因引起的、病變主體在肝小葉、以肝細(xì)胞內(nèi)中性脂肪異常沉積為主的臨床綜合征。高脂血癥和脂肪肝關(guān)系密切，迫切需要對兩者都有防治作用的安全有效的藥物。通過對高脂飲食建立的高脂血癥性脂肪肝動(dòng)物模型，采用調(diào)脂藥泰脂安膠囊進(jìn)行治療，觀察其治療后肝指數(shù)、肝功能、血脂、肝脂、肝組織超氧化物歧化酶和丙二醛含量及肝組織學(xué)的變化，評價(jià)泰脂安膠囊治療高脂血癥性脂肪肝的作用，為臨床治療提供安全有效的抗脂肪肝藥物。１材料１．１動(dòng)物ＴＣ，ＴＧ，ＡＬＴ，ＡＳＴ試劑盒均購自上海申能－德賽診斷技術(shù)有限公司，ＳＯＤ，ＭＤＡ試劑盒購自南京建成生物公司。１．４僅器Ｅｌ立７０２０全自動(dòng)生化分析儀，美國ＦＯＲＭＡ７２５型一８６℃低溫冰箱，瑞士ＭＥＴＦＬＥＲＡＧ２０４電子分析天平，低溫高速離心機(jī)，ＮＩＫＯＮ公司ＹＳｌ００顯微鏡，組織勻漿機(jī)。２方法２．１動(dòng)物模型的建立６５只ＳＤ大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)１周后，隨機(jī)分為６組，其中５５只大鼠喂予高脂飼料，剩余１０只為正常組喂予基礎(chǔ)飼料，基礎(chǔ)飼料是全價(jià)營養(yǎng)顆粒飼料，高脂飼料在基礎(chǔ)飼料上加入１０％豬油、１０％蛋黃、２％膽固醇、０．５％膽鹽。清潔級大鼠實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)，自由飲水去離子水，連續(xù)飼養(yǎng)８周，篩選出造模成功大鼠。２．２分組與給藥將５０只高脂血癥性脂肪肝模型隨機(jī)分為５組：泰脂安高、中、低（１０００，５００，２５０清潔級雄性ＳＤ大鼠６５只，體重２５０～３００ｇ，購自中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號ＳＹＸＫ（浙）２００３４）００３。１．２藥品泰脂安膠囊（三九黃石制藥廠，批號０４１００２），多烯磷脂酰膽堿膠囊（商品名易善復(fù)，北京安萬特制藥有限公司，批號５１４４０）。１．３試劑ｍｇ?ｋｇ。１）劑量組、易善復(fù)組和模型組，泰脂安治療組分別予相應(yīng)劑量的泰脂安每天灌胃，易善復(fù)對照組同時(shí)予易善復(fù)１４０［收稿日期］２００６－０９－２７［基金項(xiàng)目】浙江省中醫(yī)管理局資助項(xiàng)目（２００５０）８１）ｎａｇ?ｋｇ。１每天灌胃，連續(xù)給藥６周。模型組和另設(shè)的正常組繼續(xù)予基礎(chǔ)飼料不喂藥。２．３觀察指標(biāo)和測定方法２．３．１血清生化指標(biāo)測定禁食１２ｈ，眼眶靜脈取血［通訊作者】’單建貞，Ｔｅｌ：（０５７１）８７７８３５１１，Ｅ?ｍａｉｌ：ｓｈａｒ，６６６６＠ｓｉｎａ．ｅｏｍ．ｅｎ?６１６?萬方數(shù)據(jù)第３２卷第７期中國中藥雜志Ｖ０１．３２，Ｉｓｓｕｅ７２００７年４月ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｅａＡｐｒｉｌ，２００７分離血清，一３０℃保存，測定部分生化指標(biāo)（ＴＣ，ＴＧ，常組相比，血清ＴＧ，ＴＣ分別為（模型組／正常組，ＡＬＴ，ＡＳＴ），按試劑盒說明全自動(dòng)生化分析儀測定。ｍｍｏ］?Ｌ一１）（０．８４±０．１５）／（０．６６±０．１５），（２．９９±２．３．２肝組織脂質(zhì)及ＳＯＤ，ＭＤＡ測定取血后斷０．８６）／（１．６０±０．１７），與正常組比均顯著升高（分頭處死大鼠，稱肝重，取肝右葉１ｇ組織，４℃下制成別為Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．００１），血清ＡＬＴ，ＡＳＴ分別為１０％肝細(xì)胞勻漿，高速離心后取上清液，一３０℃保（模型組／正常組，ｕ?Ｌ。１）（６５．９３±１５．２０）／存，用酶法測定肝組織脂質(zhì)和ＳＯＤ，ＭＤＡ，按試劑盒（３９．６０±３。７５），（２１４．９０±５８．６３）／（１５７．８０±說明書進(jìn)行。２４．５０），與正常組比均顯著升高（分別為Ｐ＜０．００１，２．３．３肝指數(shù)分別稱量肝重與體重，肝重／體重，Ｐ＜０．０１）。即為肝指數(shù)。肝組織病理學(xué)改變：模型組肝臟肉眼觀體積增２．３．４肝組織病理取肝左葉用１０％甲醛固定，石大，顏色呈淺黃，切麗油膩感，光鏡下見輕至中度脂蠟包埋，切片，蘇木精－伊紅染色，光鏡下觀察肝臟形肪變，肝細(xì)胞變大，胞漿內(nèi)脂滴大小不一，以小泡性態(tài)改變。由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師盲法閱片作出診斷，脂肪滴為主，細(xì)胞核在中央，肝竇略顯狹窄，病變以依肝脂肪變程度將脂肪肝分為輕度（脂肪變肝細(xì)胞占中央靜脈周圍為明顯，伴少量炎細(xì)胞浸潤。３０％一５０％），中度（５０％一７５％），重度（＞７５％）。３．２藥物治療實(shí)驗(yàn)２．４統(tǒng)計(jì)學(xué)方法３．２．１治療后血清ＴＣ，ＴＧ，ＡＬＴ，ＡＳＴ變化模型用ＳＰＳＳｌ４．０軟件包統(tǒng)計(jì)，測定結(jié)果以元±ｓ表組ＴＣ，ＴＧ，ＡＬＴ，ＡＳＴ顯著升高，與正常組比差異顯示，各組間實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較用單因素方差分析，以著（Ｐ＜０．００１）；泰脂安高、中劑量組ＴＣ，ＴＧ，ＡＬＴ，Ｐ＜０．０５表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ＡＳＴ與模型組比顯著降低（Ｐ＜０．００１），易善復(fù)組與３結(jié)果之作用強(qiáng)度相仿，兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；泰脂安低３．１高脂血癥性脂肪肝模型的檢測劑量組ＴＣ，ＴＧ，ＡＬＴ，ＡＳＴ雖有降低，但與模型組比血清生化改變：高脂血癥性脂肪肝模型組與正差異無顯著性（表１）。表１各組大鼠血清ＴＣ，ＴＧ，ＡＬＴ，ＡＳＴ變化（元±ｓ，ｎ＝１０）注：與正常組比１）Ｐ＜０．００１；與模型組比２’Ｐ＜０．００１３．２．２大鼠體重、肝重及肝指數(shù)的變化模型組大比較有顯著下降（Ｐ＜ｏ．００１），肝指數(shù)與模型組比較有鼠體重、肝重和肝指數(shù)與正常組比較均有顯著升高顯著下降（分別Ｐ＜０．００１，Ｐ＜０．０１），易善復(fù)組與之（Ｐ＜０．００１）；泰脂安高、中劑量組體重、肝重與模型組作用強(qiáng)度相仿，兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表２）。表２各組大鼠體重、肝重及肝指數(shù)變化（露±ｓ，ｎ＝１０）注：與正常組比１’Ｐ＜Ｏ．００１；與模型組比２’Ｐ＜０．００１，３）Ｐ＜０．０１０．００１）；泰脂安高、中劑量組肝組織ＴＧ較模型組顯著織ＴＣ，ＴＧ顯著升高，與正常組比較差異非常顯著（Ｐ＜下降（Ｐ＜ｏ．００１），Ｔ℃較模型組明顯下降（Ｐ＜ｏ．０５）；模?６１７?萬方數(shù)據(jù)３．２．３肝組織ＴＣ，ＴＧ，ＭＤＡ，ＳＯＤ變化模型組肝組第３２卷第７期２００７年４月中國中藥雜志ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＶ０１．３２，ＩｓｓｕｅＡｐｒｉｌ，２００７７ＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ型組ＭＩ）Ａ較正常組升高（Ｐ＜０．０５），泰脂安高、中劑量組和易善復(fù)組ＭＤＡ值有下降的趨勢，但與模型組比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；模型組ＳＯＤ值與正常組比明顯下降（Ｐ＜ｏ．０５）；泰脂安高、中劑量組肝組織ＳＯＤ與模型組比明顯升高（Ｐ＜０．０５）；易善復(fù)組和泰脂安高、中劑量組作用相似，兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表３）。表３各組大鼠肝組織ＴＣ，ＴＧ，ＭＤＡ，ＳＯＤ的比較（面±ｓ，ｎ＝１０）３．２．４肝臟病理學(xué)變化模型組大鼠肝細(xì)胞呈輕一中度脂肪變性，脂滴大小不等，個(gè)別融合為大脂滴，并將細(xì)胞核擠向一邊。中央靜脈周圍肝細(xì)胞變性程度較輕，遠(yuǎn)離中央靜脈的肝細(xì)胞脂肪變性程度較重。肝小葉內(nèi)肝竇狹窄，少數(shù)可見炎癥細(xì)胞浸潤，但未見明顯纖維化改變；泰脂安高、中劑量組和易善復(fù)組大鼠的病理變化顯示出肝細(xì)胞脂肪變性均有不同程度的改善趨勢，脂肪變性的肝細(xì)胞數(shù)目減少，以及胞漿肝臟脂質(zhì)代謝的負(fù)荷，損害肝臟功能，并且不能有效改善肝內(nèi)脂肪的沉積，存在停藥反彈問題，在脂肪肝的治療中尚有爭議¨ｊ。在臨床實(shí)踐中用泰脂安膠囊治療高脂血癥的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分病人合并的脂肪肝也明顯減輕，泰脂安膠囊降低血脂而血脂又沒有沉積在肝臟，啟發(fā)對其治療脂肪肝的作用開展進(jìn)一步研究。泰脂安膠囊是純天然中藥制劑，主要成分為女貞子葉中提取的有效活性成分熊果酸。女貞子葉在《神農(nóng)本草經(jīng)》被列為上品，《本草綱目》記載“女貞葉似冬青樹。能強(qiáng)陰，健腰膝，變白發(fā)，明目”等?，F(xiàn)代藥理認(rèn)為女貞子有抗氧化延緩衰老，護(hù)肝，抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低血糖作用∞Ｊ。女貞葉提取物泰脂安膠囊是一種既不同于他汀類、非貝特類降血脂新藥，又不同于傳統(tǒng)中醫(yī)藥組方應(yīng)用的調(diào)脂藥物，其臨床應(yīng)用效果肯定，對人體無害，可安全用于高脂血癥的治療一一Ｊ，但能否用于治療脂肪肝報(bào)道很少。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，對于高脂血癥所致的脂肪肝，泰脂安膠囊高、中劑量組能顯著降低大鼠肝組織的ＴＣ，ＴＧ的含量，減輕大鼠肝臟的脂變程度，治療４內(nèi)脂滴略有減少，與模型組比較有差異，泰脂安低劑量組病理學(xué)變化與模型組相似。正常組大鼠肝組織形態(tài)學(xué)正常（見圖１）。Ｄ：羹詈囂翟芝Ｅ鬟鬈怠愁篙翌Ｆ黑綢４討論旱∑。箜翌查曼曼璧雩氅竺竺：竺’周已有療效，６周比４周療效更顯著，和模型組比較７同業(yè)確左升＼１、“”，，硬明水胭又朕蓑／、１ｌ司．泰脂安中劑量組；．泰脂安低劑量組；．正常組皿著主善墓葬ｉ≥：ｉｏ－。）。：姜面蓁磊萎矗萎孬；，：ＵＩ三；Ｉ盂癥性脂肪肝的治療作用與時(shí)間和劑量相關(guān)。并且肝脂變時(shí)的ＳＯＤ活力顯著下降，而經(jīng)泰脂安膠囊高、中劑量組治療后其活力升高，提示肝脂變時(shí)抗氧化能力降低，治療后隨著脂質(zhì)含量的下降，肝臟的抗氧化能力也逐漸恢復(fù)正常，肝組織病理學(xué)接近正常，說明泰脂安膠囊能有效阻止肝組織ＳＯＤ的耗竭，從而減輕肝脂肪變性。同時(shí)，還降低血清ＡＬＴ，ＡＳＴ的水平，起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用。因此可以認(rèn)為泰脂安膠囊能安全有效的用于高脂血癥性脂肪肝的治療。高脂血癥性脂肪肝近年來發(fā)生率有日漸升高之勢，雖然大多被認(rèn)為預(yù)后良好，但若任其發(fā)展，可形成脂肪性肝炎和肝纖維化，甚至肝硬化。因此，其防治具有非常重要的臨床意義。目前臨床上缺乏理想的有效治療藥物，而可有效防治高脂血癥的常用降血脂藥物對脂肪肝的治療卻未必有益。血脂的代謝主要在肝臟完成，因此降脂藥的肝腎毒性問題一直是降脂治療的關(guān)鍵，大多數(shù)西藥降血脂藥物可加重萬方數(shù)據(jù)第３２卷第７期中國中藥雜志Ｖ０１．３２，Ｉｓｓｕｅ７２００７年４月ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａＡｐｒｉｌ，２００７［參考文獻(xiàn)］［３］屈松柏，王漢祥，鄧菱梅，等．泰脂安治療高脂血癥的臨床療效［１］沈薇．非酒精性脂肪性肝病的藥物治療［Ｊ］．中華肝病雜志，觀察［Ｊ］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，２００３，１（１）：２１．２００３。１１（２）：１１４．［４］崔金詩．泰脂安膠囊治療高脂血癥５０例臨床觀察［Ｊ］．湖北中［２］黃婉，楊耀芳．女貞子及其有效成分的藥理及Ｉ晦床研究進(jìn)展醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，１９９９，１（１）：１２．［Ｊ］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，２００３，１２（７）：７７２．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｒｅａｔｉｎｇｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ謝ｔｈＴａｉｚｈｉ’ａｎｃａｐｓｕｌｅＳＵＮＭｅｉｌ，ＳＨＡＮＪｉａｎ．ｚｈｅｎｌ，ＺＨＡＮＧＧｕｏ．ｐｉｎ９１，ＹＩＮＧＨｕａ－ｚｈｏｎ９２（１．ＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００９，Ｃｈｉｎａ；２．ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００５３，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＴａｉｚｈｉ鈿ｃａｐｓｕｌｅｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｄｉｐｉｄｅｍｉｅｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＴｈｅｍｏｄｅｌｒａｔｓｗｅｒｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｆｅｅｄｉｎｇｈｉｓｈｃＭｏｆｉｃｄｉｅｔｆｏｒ８ｗｅｅｋｓ，ｔｈｅｎｆｉｆｔｙｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｉｖｅｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄｅａｃｈｇｒｏｕｐｈａｄｔｅｎｒａｔｓ，ｔｈｅＴａｉｚｈｉｈｎｇｒｏｕｐｓ（ｈｉｇｈｄｏｓｅ１０００ｍｇ?ｋｇ一，ｍｉｄｄｌｅｄｏｓｅ５００ｍｇ?ｋｇ～，ｌｏｗｄｏｓｅ２５０ｍｇ?ｋｇ“），ｔｈｅＹｉｓｈａｎｆｕｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ．Ｌｉｖｅｒｉｎｄｅｘ（１ｉｖｅｒｗｅｉｇｈｔ／ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ），ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｂｌｏｏｄｌｉｐｉｄ，ｌｉｖｅｒｌｉｐｉｄ，ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆＭＤＡａｎｄＳＯＤｉｎｌｉｖｅｒｗｅｒｅａｓｓａｙｅｄａｆｔｅｒｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄｏｂｓｅｒｖｅＰａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｈａｎｇｅｓｉｎｒａｔｓ’ｌｉｖｅｒ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｌｉｖｅｒｉｎｄｅｘ，ｂｌｏｏｄｌｉｐｉｄ，ｌｉｖｅｒｌｉｐｉｄ，ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．００１）ｉｎｍｏｄｅｌｒａｔｓ，ａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆＳＯＤｉｎｌｉｖｅｒｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．０５），Ｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｌｏｇｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｍｉｌｄｔｏｍｏｄｅｒａｔｅｆａｔｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ：ＡｆｔｅｒｂｅｉｎｇｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈａｎｄｍｉｄｄｌｅｄｏｓｅｏｆＴａｉｚｈｉ’ａｎｃａｐｓｕｌｅｆｏｒｓｉｘｗｅｅｋｓ，ｂｌｏｏｄｌｉｐｉｄ，ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．００１），ａｎｄｌｉｖｅｒｌｉｐｉｄｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｅａｎｄｙ（Ｐ＜０．００１，Ｐ＜ｏ．０５），ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆＳＯＤｉｎｌｉｖｅｒｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．０５），ｍｅａｎｗｈｉｌｅｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｌｏｇｙＷａｓｃｌｏｓｅｄｔｏｎｏｒｍａｌ．Ｃｏｎｄｕｓｉｏｎ：Ｔａｉｚｈｉａｎｃａｐｓｕｌｅｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｔｈｅｔｒｅ