抗感染藥物應(yīng)用與細菌耐藥解放軍總醫(yī)院王睿1抗感染藥物應(yīng)用與細菌耐藥解放軍總醫(yī)院王睿1細菌對維持人的生命也是必需的人體正常寄生細菌的總數(shù)100萬億，遠遠超過細胞總數(shù)，其重量可達1.72kg腸道大腸桿菌：合成維生素K腸道厭氧菌：雙岐桿菌能合成維生素B1、B2、B6、B12和葉酸等，降低腸腔pH值，抑制致癌物或輔致癌物的形成，轉(zhuǎn)化某些致癌物質(zhì)成非致癌物質(zhì)，激活巨噬細胞等增強免疫功能體表、上呼吸道正常寄生菌有阻礙致病菌生長的作用2細菌對維持人的生命也是必需的人細菌產(chǎn)生耐藥的本領(lǐng)是驚人的天然耐藥：嗜麥芽窄食單胞菌——碳青霉烯耐藥獲得耐藥：基因突變：如gryA突變導(dǎo)致喹諾酮類耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)：可以從同種、異種細菌獲得耐藥質(zhì)粒，甚至從環(huán)境中獲得游離耐藥質(zhì)粒3細菌產(chǎn)生耐藥的本領(lǐng)是驚人的天然耐藥：嗜麥芽窄食單胞菌——碳青抗感染藥物應(yīng)用導(dǎo)致細菌耐藥4抗感染藥物應(yīng)用導(dǎo)致細菌耐藥4肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯藥物的耐藥機制核糖體靶位點改變erm基因介導(dǎo)交叉耐藥：林可霉素類、鏈陽菌素B耐藥表型cMLS：內(nèi)在型高水平耐藥（紅霉素MIC≥64g/ml)iMLS：誘導(dǎo)型耐藥主動外排系統(tǒng)mef基因介導(dǎo)紅霉素低水平耐藥（MIC≤32g/ml

）對林可霉素類、鏈陽菌素B敏感5肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯藥物的耐藥機制核糖體靶位點改變5我院大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化(％)耐藥率6我院大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化(％)耐藥率6國內(nèi)外大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化國家或地區(qū)年代與頻率北京1993:3.3%1996:58%1998:62.8%

上海1996:56%1998:56.1%

武漢1996:43%1999:53.0%

廣州1999:79.8%美國、英國、加拿大1996:0%-1.0%

北歐、中歐、南歐1998:0.2%-0.14%7國內(nèi)外大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化國抗生素附加損害8抗生素附加損害8目前中國大陸耐藥嚴(yán)重的細菌：產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的檢出率高達56.8%

產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的檢出率高達42.3%

多重耐藥銅綠假單胞菌的檢出率為9.6%

多重耐藥鮑曼不動桿菌的檢出率為48%甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率63.9%抗感染經(jīng)驗治療的利與弊抗感染經(jīng)驗治療同時也帶來細菌耐藥的問題——弊9目前中國大陸耐藥嚴(yán)重的細菌：抗感染經(jīng)驗治療的利與弊抗感染經(jīng)驗篩選出耐藥菌株促進多重耐藥細菌定植促進多重耐藥細菌造成的感染細菌耐藥問題就是抗生素治療最重要的附加損害

(collateraldamage)附加損害是指由抗生素治療引起的生態(tài)學(xué)損害和不良反應(yīng)，包括：10篩選出耐藥菌株細菌耐藥問題就是抗生素治療最重要的附加損害

皮肌炎是一種引起皮膚、肌肉、心、肺、腎等多臟器嚴(yán)重損害的，全身性疾病，而且不少患者同時伴有惡性腫瘤。它的1癥狀表現(xiàn)如下：1、早期皮肌炎患者，還往往伴有全身不適癥狀，如-全身肌肉酸痛，軟弱無力，上樓梯時感覺兩腿費力；舉手梳理頭發(fā)時，舉高手臂很吃力；抬頭轉(zhuǎn)頭緩慢而費力。皮肌炎圖片——皮肌炎的癥狀表現(xiàn)皮肌炎是一種引起皮膚、肌肉、心、肺、腎等多臟器嚴(yán)重改變臨床用藥策略延緩細菌耐藥產(chǎn)生12改變臨床用藥策略12抗生素干預(yù)策略抗生素替換（Substitution）抗生素輪換或循環(huán)（RotationorCycling）多樣化用藥（DiversityorMixing）

13抗生素干預(yù)策略抗生素替換（Substitution）13抗生素替換應(yīng)注意的問題抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在的G-桿菌的某種嚴(yán)重耐藥問題,并可能提高初始經(jīng)驗性治療的成功率準(zhǔn)確掌握對原來用藥的耐藥機制是替換取得成功的關(guān)鍵用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機制的影響產(chǎn)ESBL菌的流行:酶抑制劑復(fù)合物替換第3代頭孢菌素產(chǎn)AmpC酶細菌的流行:第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素抗生素替換過程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)——即新耐藥細菌的出現(xiàn)取代原耐藥細菌的消失14抗生素替換應(yīng)注意的問題抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在MIXING:對于ROTATION的修正理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力越來越多的學(xué)者傾向于用多樣化用藥來代替某幾種抗生素的循環(huán)（Rotation）臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？？15MIXING:對于ROTATION的修正理論上，多樣化用藥可MPC理論與延緩細菌耐藥16MPC理論與延緩細菌耐藥16MPC理論中的幾個關(guān)鍵概念MPC:指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度，當(dāng)藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，因此MPC代表一個嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。MSW:MIC與MPC之間的濃度差范圍，只有抗菌藥物濃度在病原菌的MSW內(nèi)時，耐藥突變株才會被選擇性富集擴增，從而導(dǎo)致耐藥。選擇指數(shù)：是指MPC與MIC之比，可用于比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株的能力，指數(shù)越小，意味著抑制耐藥突變菌株選擇的能力越強。17MPC理論中的幾個關(guān)鍵概念MPC:17MSW理論應(yīng)用的局限部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢必增加藥物毒性耐藥基因水平轉(zhuǎn)移所致耐藥，因敏感菌和耐藥菌不同源，MPC檢測方法需改進產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細菌，需通過加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑來測定β-內(nèi)酰胺類藥物MPC18MSW理論應(yīng)用的局限部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢必增加

細菌耐藥的特殊形式——產(chǎn)生生物被膜與應(yīng)對策略19細菌耐藥的特殊形式——19細菌生物被膜通過多種機制使感染慢性化和難治化減少抗菌藥物滲入吸附鈍化酶，促進抗菌藥物水解失活生物被膜下的細菌代謝低下，對抗菌藥物的敏感性降低使被膜下細菌產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象20細菌生物被膜通過多種機制使感染慢性化和難治化減少抗菌藥物滲入

結(jié)語與展望21結(jié)語與展望21細菌與人類同樣是自然界正常存在的生物，與其他高級生物相比，其適應(yīng)環(huán)境變化的能力更強，人類不可能也沒有必要將細菌趕盡殺絕。相反人類自己只有老老實實地與自然界其他生物（動、植物）和諧相處才能得以生衍繁息。從理論上講，細菌產(chǎn)生耐藥是必然的，永恒的；而人類應(yīng)用抗感染藥物是相對的、暫時的。在無抗感染藥物存在時代人類患感染并不是全部走向死亡，而在抗感染藥物繁多、殺菌能力不斷增強的今天，多藥耐藥細菌引起的感染仍是臨床未解決的問題。22細菌與人類同樣是自然界正常存在的生物，與其他高級生物相比，其抗感染藥物應(yīng)用與細菌耐藥解放軍總醫(yī)院王睿23抗感染藥物應(yīng)用與細菌耐藥解放軍總醫(yī)院王睿1細菌對維持人的生命也是必需的人體正常寄生細菌的總數(shù)100萬億，遠遠超過細胞總數(shù)，其重量可達1.72kg腸道大腸桿菌：合成維生素K腸道厭氧菌：雙岐桿菌能合成維生素B1、B2、B6、B12和葉酸等，降低腸腔pH值，抑制致癌物或輔致癌物的形成，轉(zhuǎn)化某些致癌物質(zhì)成非致癌物質(zhì)，激活巨噬細胞等增強免疫功能體表、上呼吸道正常寄生菌有阻礙致病菌生長的作用24細菌對維持人的生命也是必需的人細菌產(chǎn)生耐藥的本領(lǐng)是驚人的天然耐藥：嗜麥芽窄食單胞菌——碳青霉烯耐藥獲得耐藥：基因突變：如gryA突變導(dǎo)致喹諾酮類耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)：可以從同種、異種細菌獲得耐藥質(zhì)粒，甚至從環(huán)境中獲得游離耐藥質(zhì)粒25細菌產(chǎn)生耐藥的本領(lǐng)是驚人的天然耐藥：嗜麥芽窄食單胞菌——碳青抗感染藥物應(yīng)用導(dǎo)致細菌耐藥26抗感染藥物應(yīng)用導(dǎo)致細菌耐藥4肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯藥物的耐藥機制核糖體靶位點改變erm基因介導(dǎo)交叉耐藥：林可霉素類、鏈陽菌素B耐藥表型cMLS：內(nèi)在型高水平耐藥（紅霉素MIC≥64g/ml)iMLS：誘導(dǎo)型耐藥主動外排系統(tǒng)mef基因介導(dǎo)紅霉素低水平耐藥（MIC≤32g/ml

）對林可霉素類、鏈陽菌素B敏感27肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯藥物的耐藥機制核糖體靶位點改變5我院大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化(％)耐藥率28我院大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化(％)耐藥率6國內(nèi)外大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化國家或地區(qū)年代與頻率北京1993:3.3%1996:58%1998:62.8%

上海1996:56%1998:56.1%

武漢1996:43%1999:53.0%

廣州1999:79.8%美國、英國、加拿大1996:0%-1.0%

北歐、中歐、南歐1998:0.2%-0.14%29國內(nèi)外大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化國抗生素附加損害30抗生素附加損害8目前中國大陸耐藥嚴(yán)重的細菌：產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的檢出率高達56.8%

產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的檢出率高達42.3%

多重耐藥銅綠假單胞菌的檢出率為9.6%

多重耐藥鮑曼不動桿菌的檢出率為48%甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率63.9%抗感染經(jīng)驗治療的利與弊抗感染經(jīng)驗治療同時也帶來細菌耐藥的問題——弊31目前中國大陸耐藥嚴(yán)重的細菌：抗感染經(jīng)驗治療的利與弊抗感染經(jīng)驗篩選出耐藥菌株促進多重耐藥細菌定植促進多重耐藥細菌造成的感染細菌耐藥問題就是抗生素治療最重要的附加損害

(collateraldamage)附加損害是指由抗生素治療引起的生態(tài)學(xué)損害和不良反應(yīng)，包括：32篩選出耐藥菌株細菌耐藥問題就是抗生素治療最重要的附加損害

皮肌炎是一種引起皮膚、肌肉、心、肺、腎等多臟器嚴(yán)重損害的，全身性疾病，而且不少患者同時伴有惡性腫瘤。它的1癥狀表現(xiàn)如下：1、早期皮肌炎患者，還往往伴有全身不適癥狀，如-全身肌肉酸痛，軟弱無力，上樓梯時感覺兩腿費力；舉手梳理頭發(fā)時，舉高手臂很吃力；抬頭轉(zhuǎn)頭緩慢而費力。皮肌炎圖片——皮肌炎的癥狀表現(xiàn)皮肌炎是一種引起皮膚、肌肉、心、肺、腎等多臟器嚴(yán)重改變臨床用藥策略延緩細菌耐藥產(chǎn)生34改變臨床用藥策略12抗生素干預(yù)策略抗生素替換（Substitution）抗生素輪換或循環(huán)（RotationorCycling）多樣化用藥（DiversityorMixing）

35抗生素干預(yù)策略抗生素替換（Substitution）13抗生素替換應(yīng)注意的問題抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在的G-桿菌的某種嚴(yán)重耐藥問題,并可能提高初始經(jīng)驗性治療的成功率準(zhǔn)確掌握對原來用藥的耐藥機制是替換取得成功的關(guān)鍵用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機制的影響產(chǎn)ESBL菌的流行:酶抑制劑復(fù)合物替換第3代頭孢菌素產(chǎn)AmpC酶細菌的流行:第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素抗生素替換過程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)——即新耐藥細菌的出現(xiàn)取代原耐藥細菌的消失36抗生素替換應(yīng)注意的問題抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在MIXING:對于ROTATION的修正理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力越來越多的學(xué)者傾向于用多樣化用藥來代替某幾種抗生素的循環(huán)（Rotation）臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？？37MIXING:對于ROTATION的修正理論上，多樣化用藥可MPC理論與延緩細菌耐藥38MPC理論與延緩細菌耐藥16MPC理論中的幾個關(guān)鍵概念MPC:指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度，當(dāng)藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，因此MPC代表一個嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。MSW:MIC與MPC之間的濃度差范圍，只有抗菌藥物濃度在病原菌的MSW內(nèi)時，耐藥突變株才會被選擇性富集擴增，從而導(dǎo)致耐藥。選擇指數(shù)：是指MP